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丹参酮药理作用及临床应用研究进展

丹参酮药理作用及临床应用研究进展△

丹参酮药理作用及临床应用研究进展△中草药2019年第4期第31卷综述与专论作者：

梁勇羊裔明袁淑兰单位：

华西医科大学附属第一医院血液内科成都610041关键词：

丹参酮；药理作用；临床应用摘要从中药丹参中提取的有效成分丹参酮不仅具有天然抗氧化、心血管药理作用及抗菌消炎作用，而且还具有明显的抗肿瘤作用。

丹参酮在临床非肿瘤领域已得到广泛应用。

从1934年至1976年间，国内外对丹参进行了大量研究工作，先后从中分离得到15种成分，测定了结构式，并依次命名为丹参酮（tanshinone,Tan）Ⅰ、ⅡA、ⅡB，隐丹参酮，异丹参酮Ⅰ、ⅡA，异隐丹参酮，羟基丹参酮ⅡA，丹参酸甲酯，miltirone,salviol,二氢丹参酮Ⅰ，丹参新醌甲、乙和丙［1］。

研究表明，丹参酮类均含有邻醌或对醌结构。

由于醌类成分易被还原为二酚类衍生物，后者再被氧化又易转变为醌，在转变过程中起电子传递作用；同时，它们在生物体内的代谢产物容易参与机体的多种生物化学反应，并作为生物反应的辅酶对某些生化反应起促进或干扰作用，因此表现出多种药理作用，如抗癌、抗菌、抗病毒等［2］，笔者拟对这方面的研究现状作一综述。

1Tan的药理活性1.1天然抗氧化作用：

TanⅡA是一种新的有效的细胞内脂质过氧化产物与DNA相互作用的抑制剂。

它对DNA的保护作用很可能是通过消除脂类自由基而阻断脂质过氧化的链式反应，抑制DNA加成物的生成，从而减少了后者的细胞毒性［3］。

Tan能消除心肌线粒体膜脂质过氧化过程中产生的脂类自由基，使线粒体呼吸功能不受影响［4］。

1.2心血管药理作用1.2.1抗动脉粥样硬化作用：

采用原位杂交技术探讨了TanⅡA磺酸钠（简称DS-201）对血管平滑肌细胞增殖相关基因c-myc表达的影响，发现巨噬细胞源性生长因子可明显促进平滑肌细胞c-myc高表达，导致平滑肌细胞增殖，而DS-201能阻止这种作用，使c-myc表达水平下降，抑制平滑肌细胞增殖。

提示DS-201可能通过阻止血管平滑肌细胞增殖而起到抗动脉粥样硬化作用［5］。

1.2.2缩小心肌梗死面积：

利用结扎狗冠状动脉前降支的心肌梗死模型，静注DS-201，结果心肌梗死范围缩小，疗效非常显著。

冠状动脉内给药后同样显著缩小狗心肌梗死面积，其疗效与潘生丁相当［6］。

1.2.3降低心肌耗氧量：

降低心肌耗氧量有利于缺血性冠心病的治疗。

阻断狗冠状动脉血流后，对照组静注生理盐水其左室舒张压上升，而静滴DS-201的试验组则明显降低［6］。

说明DS-201可能通过降低左心室壁张力和心脏体积而降低心肌耗氧量。

1.2.4在心肌缺血-再灌注损伤中的作用：

徐长庆等［7］采用膜片钳全细胞式记录方法，观察了TanⅡA对豚鼠单个心室肌细胞跨膜电位及L-型钙电流的影响。

结果证明，TanⅡA具有类异搏停样L-型钙通道阻断剂作用，可用于心肌缺血-再灌注损伤和心律失常的防治。

陶军等［8］利用家兔心肌缺血-再灌注模型，观察了缺血-再灌注后心肌2，4-亚甲二氧苯丙胺（MDA）生成、超氧化物歧化酶（SOD）活性、血清肌酸激酶（CK）活性变化及DS-201对上述指标的影响。

结果表明，缺血-再灌注心肌MDA含量显著升高，SOD活性明显下降，同时血清CK活性显著升高，缺血和再灌注前给予DS-201（5mg/kg）能显著降低心肌中MDA的生成和减少心肌CK的释放。

用化学发光法显示DS-201对超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢有消除作用。

由此推测消除氧自由基是Tan防治心肌再灌注损伤的机制之一。

买长江［9］用离体大鼠工作心模型，研究了Tan对心肌保护效果，并与异搏停对比。

证实Tan心肌保护效果优于异搏停，作用机制与减少氧自由基有关。

1.2.5间接心血管作用：

实验表明［6］，DS-201对小鼠和大鼠体外血栓形成，血小板聚集功能均有抑制作用。

1.3抗菌消炎作用：

房其年等［1］对丹参10种成分进行体外抑菌试验。

其中，隐丹参酮、丹参酮ⅡB、丹参酸甲酯、羟基丹参酮ⅡA和二氢丹参酮Ⅰ对金黄色葡萄球菌（金葡菌）及其耐药菌株有较强抑菌作用。

丹参酮Ⅰ、ⅡA，隐丹参酮，羟基丹参酮ⅡA对人型结核杆菌（H37RV）菌株有较强抑菌作用。

高玉桂等［10］以总丹参酮进行体外及动物体内实验均证明，Tan对以金葡菌为主的急性感染，特别是对耐药金葡菌株有显著疗效，并对两种毛发癣菌有抗菌作用。

1.4抗肿瘤作用：

Tan通过对各种肿瘤细胞的杀伤、诱导分化及诱导凋亡等机制而发挥抗肿瘤作用。

1.4.1对肿瘤细胞的杀伤作用：

研究证实［2］，Tan是丹参中的主要抗肿瘤活性成分。

早已报道丹参可以延长Ehrich腹水癌小鼠的存活时间［11］，对喜树碱、环磷酰胺的抗肿瘤活性有增效作用［12～14］。

后又报道对小鼠Ehrich腹水癌也有杀伤作用［15］。

用125-IUdR掺入法证明丹参可以抑制肉瘤细胞DNA合成，表明丹参对肉瘤180细胞有细胞毒作用［16］。

1991年，WuWu-lung等［17］对丹参的15种成分的抗癌活性进行了研究。

他们采用MTT法测定药物对癌细胞杀伤作用，比较了Tan类对人鼻咽癌细胞株（KB）、人宫颈癌细胞株（HeLa）、人结肠癌细胞株（Colo-205）和人喉癌细胞株（Hep-2）的细胞毒作用。

发现其中某些成分（如TanⅢ、Ⅺ、ⅩⅡ、Ⅹ、Ⅸ及Ⅵ等）在1g/mL浓度下对癌细胞均有不同程度的杀伤作用。

丹参酮类有着广泛的菲醌结构是其细胞毒作用的基础，其中菲环结构与DNA分子相结合，而呋喃环、醌类结构可产生自由基引起DNA损伤，抑制肿瘤细胞DNA合成。

1.4.2对肿瘤细胞的诱导分化作用：

诱导分化治疗恶性肿瘤是癌肿治疗研究的新途径，它与传统化学治疗的根本区别在于它不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化成为正常细胞或接近正常细胞，对正常细胞无杀伤作用，且少有骨髓抑制等副作用。

故与其它抗癌药物相比有较大优越性，由此而引起学术界广泛注意［18］。

1986年，全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的成功，大大推动了诱导分化治疗恶性肿瘤的临床和实验室研究的进展［19］。

但维甲酸相关综合征及快速发生的耐药性限制了该药的临床应用。

因此，迫切需要寻找新的高效、低毒的诱导分化剂来改善APL的治疗［20］。

袁淑兰等在体外细胞培养的基础上，通过细胞形态学、细胞增殖动力学、裸鼠成瘤性的研究，观察了TanⅡA对人宫颈癌细胞株（ME180）的体外诱导分化作用，并以ATRA作对照。

结果表明，经无毒剂量的TanⅡA（0.5g/mL）和ATRA（0.5g/mL）处理后，细胞形态趋向良性分化，生长减慢，集落形成率和3H-TdR掺入率明显降低，在裸鼠上的成瘤时间延长，成瘤能力明显降低；经统计学处理，TanⅡA和ATRA对ME180细胞均具有较好的诱导分化作用，两者差异无显著意义（P＞0.05）［21］。

用无毒剂量的TanⅡA（0.5g/mL）处理ME180细胞株后进行细胞RNA斑点杂交发现，其中c-myc、H-ras癌基因表达明显降低，推测TanⅡA对ME180细胞的诱导分化作用机制可能是对细胞增殖有关的癌基因表达的抑制。

与此同时，在人白血病细胞株（HL-60）、人肝癌细胞株（SMMC-7721）、小鼠肝癌H22瘤株以及小鼠类淋巴细胞白血病P388瘤株上都证明TanⅡA具有良好的诱导分化作用［22～24］。

为了解Tan的抗癌作用并探索其机制，1996年，王修杰等［25］分别用TanⅡA处理SMMC-7721和HL-60进行体外实验及TanⅡA对小鼠肝癌H22瘤株体内抑癌实验。

采用溴脱氧尿嘧啶（Brdu）进行掺入标记，抗增殖细胞核抗原（PCNA）免疫组化染色法检测TanⅡA对癌细胞增殖动力学的影响。

结果显示，TanⅡA处理SMMC-7721和HL-60细胞株后，Brdu标记率分别为19.5%和19.01%，均显著低于对照组（28.0%，25.57%，P＜0.01）；PCNA阳性分别为57.0%，30.32%，均显著低于对照组（74.3%，47.05%，P＜0.01）。

TanⅡA对小鼠肝癌H22的抑瘤率3次实验结果分别为50.0%，38.5%和40.6%，与对照组相比差异有显著意义（P＜0.01）；Brdu标记细胞为51.87.9，PCNA阳性细胞为451.126.1，均低于对照组（84.424.3694.8117.1），差异有显著意义（P＜0.01）。

体内外研究表明［26］，TanⅡA具有抗癌与诱导肿瘤细胞分化作用。

其作用机制可能是通过抑制ras癌基因和PCNA表达，影响DNA多聚酶活性，抑制DNA合成，从而抑制细胞增殖，诱导细胞分化。

1.4.3诱导肿瘤细胞凋亡：

凋亡（apoptosis）是在基因调控下的主动自杀，又称细胞程序化死亡（programmedcelldeath）。

正常细胞的增殖、分化和凋亡存在一种平衡，而肿瘤细胞则无限增殖，分化受阻，凋亡被抑制。

目前研究发现，许多抗癌药是通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化和（或）凋亡而发挥抗癌效应。

黄韧敏研究发现［27］，无毒剂量的TanⅡA（0.5g/mL）作用于HL-6细胞，能诱导肿瘤细胞分化成熟，并伴有细胞凋亡发生。

流式细胞术分析发现S期细胞明显减少，细胞被阻止于G0/G1期，细胞增殖指数降低，部分细胞发生凋亡，出现亚二倍体凋亡峰，细胞癌基因表达c-fos增高，c-myc及bcl-2降低。

因此Tan抗肿瘤作用可能是诱导肿瘤细胞分化，同时诱导凋亡或诱导肿瘤细胞分化成熟，最终走向凋亡。

2临床应用Tan临床上主要用于治疗冠心病、痤疮、痛经、失眠症及抗菌消炎，如扁桃体炎、耳疖、化脓性骨髓炎、烧伤中的金葡菌感染，效果显著［28～31］。

抗肿瘤作用临床尚未见报道，有待进一步研究以探索Tan治疗恶性肿瘤的临床应用前景。

综上所述，丹参的提取物Tan不仅具有天然抗氧化作用、抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量等心血管药理作用及抗菌消炎作用，而且更重要的是具有明显的抗肿瘤作用。

其抗肿瘤作用机制可能与诱导肿瘤细胞分化、凋亡有关。

目前，Tan在临床非肿瘤领域已得到广泛应用，相信随着对Tan抗肿瘤作用基础与临床研究的深入，很有希望作为一种新的抗肿瘤药运用于临床，为恶性肿瘤的治疗作出贡献。

卫生部科学研究基金（96-1-240）资助文献收集费用梁勇1989年毕业于同济医科大学阳医学院医学专业，获医学学士学位，1995年晋升为讲师兼主治医师，1996年考入华西医科大学，攻读内科血液学硕士学位参考文献1，房其年，等.化学学报，1976，34（3）：

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