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临床药物治疗学药物治疗的基本过程

第三章药物治疗的基本过程

学习要求

1．掌握：

药物治疗的基本过程；治疗药物的选择；根据药动学参数设计给药方案的方法；给药方案的制订。

2．熟悉：

治疗药物监测；给药方案的调整；患者的依从性和用药指导。

3．了解：

处方的结构、类型、规则和注意事项。

．

第一节概述

药物治疗是临床医师与药师利用可支配的药物资源对机体的异常生理、病理或病理生理状态进行矫治的过程。

临床医师与药师在药物治疗过程中的一般思维过程为：

首先需要明确患者的问题，即对疾病的明确诊断，随后拟定治疗目标并选择适当的药物、剂型、剂量与疗程，然后开具处方并指导患者用药，开始药物治疗的过程。

在此过程中，监测临床与实验室各项指标，如符合预期结果则继续原治疗方案，如发现治疗效果不佳则要找到原因、修正原治疗方案或制订新的治疗方案，直至完全达到预期治疗目标，使患者获得痊愈或最大限度地改善病情。

本章将就药物治疗的基本过程进行阐述（图3-1）。

图3-1药物治疗的基本过程

第一步：

明确诊断

正确诊断是开始正确治疗的关键性步骤之一。

正确的诊断是在综合分析各种临床信息的基础上作出的，包括患者主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查和其他特殊检查。

正确的诊断意味着对疾病的致病因素、病理改变与病理生理学过程有较清楚的认识，在此基础上，才能使治疗措施准确地针对疾病发生发展的关键环节起效，促使病情向好的方向转归。

临床药师的主要职责是在医师作出正确诊断的前提下，协助医师制订完善的药物治疗方案，实施正确的药物治疗。

实际工作中，有时确立诊断的依据可能并不充分，而治疗又是必须进行的。

此时仍需拟定一个初步诊断，才能进入下一步治疗。

例如：

一位中年妇女有对称性的关节僵硬、疼痛和肿胀，晨起加重，无感染病史，可初步诊断为类风湿关节炎。

在无其他禁忌证的情况下可以开始阿司匹林治疗，如症状很快明显改善则有助于确定上述诊断，即临床上所谓的诊断性治疗。

需要指出的是，在诊断完全不明确的情况下即盲目地开始对症治疗，有时会造成严重后果。

例如：

对急性腹痛的患者如未诊断清楚就给以镇痛药治疗，虽然能暂时缓解疼痛，但有可能掩盖急腹症病情恶化的临床表现，导致弥漫性腹膜炎等严重后果。

第二步：

确定治疗目标

治疗目标是在对疾病和患者情况充分认识的基础上，确立的疾病治疗希望达到的最终结果。

目标的确立是一个决策过程，不仅要从治疗疾病本身出发，而且要从患者综合结果（outcome）去考虑。

治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。

例如：

将高血压患者的舒张压降至某一水平，控制糖尿病患者的血糖至正常范围，镇咳或抑制焦虑等均为明确的治疗目标。

但是，治疗目标往往需要既能改善患者目前的病理生理状态，又能改善患者的远期生活质量，这导致了药物治疗方案的复杂性，也影响着患者可能获得的最大疗效。

例如：

控制高血压是高血压治疗的首要目标，但是治疗高血压需要终生用药，治疗目标不仅是严格控制血压，更应是降低心脑血管并发症的风险；针对妊娠妇女的药物选择不仅要考虑妇女的疾病，还要考虑药物对胎儿的潜在危险；对类风湿关节炎患者，既要抑制炎症、缓解疼痛，又要尽可能延缓类风湿关节炎的病程进展；同样诊断为乳腺癌，早期的治疗目标是清除肿瘤细胞、延长生存期，而晚期则是改善症状、提高患者生命质量，因此，乳腺癌的早期与晚期治疗方案有很大的不同。

治疗目标的确定实际也设立了一种对治疗结果的期望，建立了医患双方对最终治疗结果的评估标准。

值得注意的是，如果患者对治疗结果的期待与医药工作者确定的治疗目标不同，当这种期待在治疗过程中未能实现时，就可能导致患者对医药工作者的不信

任，从而影响患者对治疗的依从性（conlpliance）。

例如，对急性腹痛的患者，其家属希望

立即止痛，而医师则希望诊断明确后再用药。

在这种情况下，患者或家属有可能绕过坚

持正确的治疗原则但却“不近人情"的医师而找到另一位能够为其立即开具“止痛药"处方的“好医师"。

而后者的行为却明显违背急腹症药物使用的基本原则，其后果有可能是致命的。

因此，要通过与患者的有效交流，使他们对自己疾病的治疗效果产生正确的预期。

第三步：

选择治疗方案

针对一个治疗目标往往有多个治疗方案，多种治疗药物。

需要综合考虑疾病、患者各方面的情况和药物的药理学特征，按照安全、有效、经济、方便的原则，确定治疗药物、剂型、剂量和疗程，选择最佳治疗方案。

例如，对上述类风湿关节炎患者，有必要了解患者过去是否对阿司匹林发生过不良反应，有无溃疡病史，药费是否是一个特别重要的考虑因素，家族中是否有其他遗传相关性疾病患者等。

基于这些信息，可从非甾体抗炎药中选择一个合适的药物。

如果患者不能耐受阿司匹林，没有溃疡病史，则可考虑选用布洛芬。

给药方案主要取决于药物在这个患者体内的药动学特征。

如果已知该患者与药物消除有关的主要器官有疾病，则需对一般性的给药方案进行适当调整。

布洛芬主要经肾脏消除，因此治疗前需评估患者的肾功能，若肾功能正常，则根据布洛芬的半衰期（约2小时）需每日给药3～4次。

推荐的剂量是一次200～400mg，每曰3次。

若有肾功能减退，则应适当减少用药剂量。

选用缓释制剂可减少给药次数，但治疗成本会有所增加。

第四步：

开始治疗

开具一张书写清楚、格式规范的处方，表面看来标志着医师一次接诊的结束。

但对于药物治疗，这恰恰是开始。

再好的药物治疗方案，如果患者不依从治疗或错误地用药，仍然不能获得预期的疗效。

随着患者保健意识的增强和医药知识水平的提高，他们可能越来越不愿意被当作药物治疗的被动接受者，而是希望拥有信息的对称性，有时甚至会提出很多自己的意见。

因此，临床医药工作者应向患者提供必要的信息，指导用药，使患者成为知情的治疗合作者。

例如：

需要向患者解释：

药物将会怎样影响其疾病过程或症状?

为什么在症状缓解后不要立即停服抗菌药物?

哪些不良}反应是常见的，其出现并不

影响继续用药（如头晕可能是某种药物的常见不良反应，一般不会造成严重后果，只要不开车就不影响继续使用）?

哪些反应即使轻微也必须引起高度重视（如服用有潜在骨髓抑制作用的药物后出现咽痛）?

对前述类风湿关节炎患者需告知：

疗程会是长期的，出现哪些情况才会改变治疗（例如：

发生胃肠道出血），并要清楚地说明需要立即就诊的主要毒性反应。

第五步：

监测、评估和干预

在确立治疗目标时，实际上就同时设定了反映疗效的观测指标与毒性的观察终点

（endpoint），需要在治疗过程中对这些指标和终点进行监测，以评估治疗效果，进行适度

干预，决定继续、调整或是终止治疗方案。

对一个具体患者，“首选"药物和“标准"方案

并不一定产生最佳治疗效果。

虽然基因型测定（genotyping）和治疗药物监测（TDM）等

措施有助于个体化用药，但目前优化药物治疗的最实用方法仍然是治疗一监测一治疗的

反复尝试。

，

对治疗的监测有两种方式：

①被动监测：

向患者解释出现治疗效果的表现，告知患

者如果无效或出现不良反应时应做什么。

在这种情况下，是由患者自己监测。

②主动监

测：

依据疾病类型、疗程、处方药量确定复诊时间，进行必要项目的检测，由医师自己评

估治疗效果。

通过TDM可以回答两个基本问题：

治疗是否达到预期效果；不良反应是否

影响药物治疗。

1．治疗有效如果患者按用药方案完成了治疗，疾病已治愈，则治疗可停止。

如疾

病未愈或为慢性，治疗有效且无不良反应，或者不良反应不影响治疗，可继续治疗。

如在

治疗过程中出现严重不良反应，应重新考虑所选择的治疗方案，检查对患者的指导是否

正确，有无药物相互作用等因素。

A型药物不良反应是剂量依赖性的，可以尝试在换用

另一个药物前降低剂量；B型药物不良反应往往需要更换药物。

2．治疗无效如治疗无效（不论有无不良反应），应重新考虑诊断是否正确、治疗目

标与处方药物是否恰当、剂量是否正确、疗程是否太短、给予患者的指导是否正确，患者

是否正确服药（依从性）和对治疗的监测是否正确。

若能找出治疗失败的原因，则可提出

第三章药物治疗的基本过程17

相应的解决办法如更换药物、调整给药方案、改善患者依从性等。

若仍不能确定治疗无

效的原因，应考虑停药，因为维持无效的治疗有害无益，而且浪费资源。

无论何种原因停止药物治疗，应切记不是所有的药物都能立刻停药。

为防止出现停

药反跳或撤药综合征，有些药物（如精神神经系统用药、糖皮质激素、p受体拮抗药等）需

要经过一个逐渐减量的过程才能停药。

第二节药物治疗方案的制订

治疗药物的选择

当治疗目标确定以后，可按照一定步骤来确定治疗药物，目前尚无公认的标准细则，

只有一般原则可供参考。

随着医药工业的发展，为临床提供的药物数量日益增多，不过在大量涌现的新药中，

绝大多数仍是现有药物的同类药，真正作用方式全新的和作用机制未知的药物极少。

因

此开始选择药物时，应着眼于各类药物而不是个别药物。

临床常用药物有数千种，但从

药理学上仅有约70类。

同一类的药物有相同的作用机制、类似的分子结构，它们的疗

效、不良反应、禁忌证和相互作用等也相似。

而且一类药物中多数活性物质的通用名有

共同的词干，如质子泵抑制剂中有奥美拉唑（om．epraz01．e）、兰索拉唑（1ansoprazole）、泮托

拉唑（。

pantoprazole）和雷贝拉唑（rabeprazole）；p受体拮抗药中有普萘洛尔（propranoll01）、

拉贝洛尔（1abetal01）、阿替洛尔（atenol01）和美托洛尔（metoprol01）等。

多数情况下，针对

同一个治疗目标仅2～4类药物有效，药物的选择可在这个范围内进行。

药物选择的原则

是安全、有效、经济，此外，也要考虑给药方便。

1．安全（safety）用药安全是药物治疗的前提。

经过临床前药理和毒理学评价以及

上市前临床试验，只有满足基本的安全性要求的药物才得以进入临床。

追求绝对安全是

不可能的，也不符合科学原理。

患者从药物治疗中获益的同时也必然会冒一定风险，临

床医药工作者需要在两者问权衡后作出选择。

理想的药物治疗应有最佳的效益／风险比

（benent／riskrati．o），不同的药物治疗，患者的获益不同，从而对安全性的要求（或者说对

风险的可接受程度）也不一样。

例如：

普通的抗感冒药一般只是有助于减轻不适感觉，或

许也能缩短本来就不长的自然病程，但如果有导致脱发或骨髓抑制的风险那是不能接受

的；而抗肿瘤药能延长患者的生存期，即使引起脱发甚至骨髓抑制也能被临床接受，即：

减轻不适（感冒）／脱发的效益／风险比远远小于延长生命（肿瘤）／脱发的效益／风险比，

因此后者的临床接受程度要明显高于前者。

面对一个具体患者，考虑药物的安全性主要着眼于禁忌证（contraindications）和药物

相互作用。

禁忌证是由药物的作用机制和患者的生理学、病理生理学特性所决定的。

如

前所述，同一类药物作用机制相同，所以通常也有相同的禁忌证。

一些特殊人群（如妊

娠、哺乳、儿童、老年、肝肾功能障碍、过敏体质等人群）因其特定的生理和病理生理学变

化而成为用药安全性问题的高风险人群，他们常常被要求禁用或慎用某些药物。

2．有效（efficacy）是选择药物的首要标准，无效药物不值得临床使用。

为了产生

疗效，药物必须达到最低有效血药浓度。

理想的药物应具有很好的药动学特性，允许采

用简便的给药方案达到所需的治疗浓度。

药物的起效有快慢的差异，维持时间长短的不

18临床药物治疗学

一一——————————————————————————●—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一一

同，也有强弱的区分，有时需要尽快起效，要选用起效快的药物，或采用首剂加倍的方法，

如尽快缓解心绞痛要用硝酸甘油舌下含化，要尽快缓解剧烈疼痛须注射用吗啡类镇痛

药，而不能服用阿司匹林类药物。

3．经济（economy）主要受治疗成本（costoftreatment）影响，根据安全性和有效性

作出的最理想选择也可能是最昂贵的，在财力有限时不可能使用。

所以治疗成本、患者

的经济状况、医疗保险情况等是选择药物时不得不面对的实际问题。

有时患者宁可采用

医疗保险可支付的药物而不要最好的药物；当给患者开出太多的药物时，他们可能只取

其中一部分。

在此情况下，医师应只开具真正需要的、适当的和患者能负担的药物，而不

要让患者白行从处方中挑选他认为“最重要’’的药物。

另一方面，考虑药物的治疗成本时应该注重的是治疗的总支出即治疗总成本，而不

是单一的药费。

因为有可能较高的药费支出（与低费用药物相比）可以缩短住院天数、避

免或减轻不良反应、早日恢复工作，使患者从住院费、不良反应治疗费和工资损失的减少

中获得充分补偿，治疗成本反而降低。

显然这种具有成本效果（cost-effectiveness）的药物

即使药费较高一些也是值得选用的。

4．方便（convenience）一个药物的剂型和给药方案应该尽量方便患者，否则会降低

患者对治疗的依从性。

例如采用缓释制剂减少了给药次数，不容易发生漏服现象，患者

依从性高。

但是保证治疗效果应该是首要的，例如，沙丁胺醇吸入剂用于控制急性支气

管哮喘发作是安全有效的常用药品，但对一个3岁的儿童患者来说，常难以掌握吸入的

正确方法，吸入剂量难以掌握，可能就不如采用沙丁胺醇静脉滴注的方法，通过调整滴注

速度，既可减少不良反应的发生，又能及时缓解哮喘状态，保证治疗效果。

当治疗目标或者治疗结果确定时，治疗获益相对确定，医师药师在药物选择过程中，

应考虑的主要是药品的安全性问题，尤其在选择新上市的药品时。

表3．1列出了评价新

药治疗风险的几种常见因素。

表3．1评价新药治疗风险的常见因素

第三章药物治疗的基本过程19

基于上述标准进行药物选择时，可能会发现还有多种药物在这些方面都很相似，这

时应优先选择具有最满意的药动学特性的药物，质量可靠企业的产品。

实例解析

实例：

心绞痛治疗药物的选择。

假设患者诊断为稳定型心绞痛，1个月前发病，病史

和各种检查无其他异常，确定的治疗目标是尽快终止发作。

解析：

根据稳定型心绞痛的发病机制，它是由于冠状动脉部分狭窄，因劳累等因素造

成心肌耗氧量增多时供氧不能相应增加而引起的疾病。

治疗主要是通过降低心肌耗氧量

来恢复心肌的供氧与耗氧平衡，可通过四种途径来实现：

降低心肌前负荷、降低心肌收缩

力、减慢心率和降低心肌后负荷，其中降低心肌前负荷是最重要最有效的途径。

借助药

理学知识可知，有三组药物有此作用：

硝酸酯类药物、p受体拮抗药和钙拮抗药。

其作用

环节和相对强度见表3．2。

表3-2三~,nff,u绞痛药物的作用比较

注：

+：

有效；++：

显效；一：

无效

从药效学角度分析，它们均是有效的治疗药物，硝酸酯类最具优势。

但临床用药并

不单纯取决于药效学。

对于本例，治疗目标是尽快终止心绞痛发作，因此具有快速起效

的药动学特性和剂型同样重要。

按照安全、有效、经济和方便的标准，对这三组药物的快

速起效剂型进行比较，结果如表3—3所示。

’

表3-3三组药物的快速起效剂型的比较

注：

+：

较好；++：

很好：

一：

不好；±：

依据具体药物

由于心绞痛可能随时在任何地点发生，而治疗上的延误又可能产生严重后果，因此

选择一种携带方便、患者能容易地自行使用的药物是极为重要的。

比较三组药物后，很

显然，硝酸酯类是一个比较恰当的选择。

因为有可接受的疗效、同样的安全性、价格不

贵、不必支付注射费等额外费用，特别是患者容易携带和使用，而且服用后即刻起效。

在

硝酸酯类这一组药物中，除去用于预防发作的品种，还有硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝

酸异山梨酯等数个药物，同样可根据上述标准在本类药物中进一步选择。

在这几个药物

之间，疗效、安全性、方便性已没有太大区别，最终选择可能取决于治疗成本（可用单价、

每天或总疗程费用表示）和不同品种在当地的供应情况。

例如本例可选择硝酸甘油舌下

含片一次O．3mg，急性发作时含服。

向患者提供的指导是：

疼痛一旦消失即可取出口中剩

余的药片；如果疼痛仍不缓解，可在5～1O分钟后用第2片药；如果用第2片药后仍持续

疼痛，应考虑是否是快速耐受性，或是心肌梗死的先兆，应让患者立即就诊。

由于这种治

20临床药物治疗学

疗并不能逆转已发生的病理变化，无法预测患者心绞痛的病程会有多长，疗程长短需视

具体情况而定。

经过多次这样的比较与选择过程，每个治疗者都可逐渐总结出自己习惯使用的一组

药物，针对特定的适应证和治疗目的而被优先选用。

这种“个人处方集"的形成将有助于

提高临床的诊疗效率。

据调查，临床上大多数医师常规处方中用到的药物通常仅有40～

60种。

当然，随着循证医学的发展，标准化的治疗指南日趋完善，这将大大提高治疗药

物选择的科学性。

二、根据药动学参数设计给药方案

病情与药物基本确定后，选择最佳剂量、最佳剂型、最佳给药方式、最佳给药时间与

间隔的组合，就是设计给药方案的过程。

很多时候，虽然所使用的药物种类是相同的，但

不同的给药方案之间的疗效差异或对患者生活质量影响的差异非常大。

因此，制订最佳

的给药方案是临床医师与药师的重要技能。

产生最小治疗效应的血药浓度称为治疗阈（therapeuticthreshold），而出现机体能

耐受的不良反应时的血药浓度称为治疗上限向药浓度

（therapeuticceiling）。

两者之间的范围称为药物

的治疗窗（therapeuticwindow）。

制订给药方案

的目标是将血药浓度水平维持在治疗窗内（图

3．2）。

达到这一目标需要考虑两个因素：

①治

疗窗的位置和宽度，这是由药效学因素决定的；

②血药浓度一时间曲线的形态特征，这取决于药

动学过程。

即使每日给药量相同，不同的给药方

案对血药浓度的影响也会很大（图3—3）。

浓度

上限

时间

图3-2血药浓度．时间曲线与治疗窗

图3-3不同的给药方案对血药浓度的影响

时间

目前常用的给药方案设计方法有以下几种：

（一）根据半衰期设计给药方案

‘1．半衰期小于30分钟的药物维持这些药物的治疗浓度有较大的困难，特别是治

疗指数低的药物更是如此。

如肝素的半衰期约为3O分钟，这样的药物一般要静脉滴注

第三章药物治疗的基本过程21

给药。

具有高治疗指数的药物也可以分次给药，但给药间隔越大，维持量也越大，才能使

药物在体内的浓度保持在高于治疗阈的水平。

青霉素是一个显著的例子，它的给药间隔

（4～6小时）比其半衰期（约3O分钟）长很多倍，常用剂量产生的血药浓度比对大多数微

生物有效的杀菌浓度要高得多。

2．半衰期在30分钟至8小时的药物对于这些药，主要考虑的是治疗指数和用药

的方便性。

治疗指数高的药物只需每1～3个半衰期给药1次，甚至频率还可以更低。

治

疗指数低的药物，必须几乎每个半衰期给药1次，若频率再高，也可滴注给药。

3．半衰期在8～24小时的药物最方便和最理想的给药方案是每个半衰期给药1

次。

如果需要立即达到稳态血药浓度，初始负荷量必须2倍于维持剂量。

4．半衰期大于24小时的药物对于半衰期大于1天的药物，每天给药1次很方便，

也可提高患者对医嘱的依从性。

如需要立即达到治疗浓度，可给予一个初始的负荷量。

（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案

此法是以平均稳态血药浓度（Css）作为设计给药方案的指标。

按公式乙ss：

≤刍=黑（3．1）

D=Css·CL·r／F’

对某一药物制剂，其消除速率常数（尼）、分布容积（功或清除率（CL）、生物利用度（F）

基本上恒定，只能通过调节给药剂量（D）或给药间隔（r），以达到所需平均稳态血药浓度。

实例解析

实例：

某药要求平均稳态血药浓度为40gg／ml，F=0．375，CL=87．5ml／11，设r=6h．，问

剂量为多少?

解析：

D=Css·CL·r／F=40x87．5~6／0．375=56mg

关于r的设计，除了考虑z。

，2外，还要考虑有效血药浓度范围，如果血药浓度范围很

窄，且半衰期很短，为了不使血药浓度波动太大，可增加给药次数，如每天4次，这种方法

通常是选定CSS和z而调整剂量。

（三）根据稳态血药浓度范围制订给药方案

如期望的稳态最大浓度（CSs）一和最小浓度（Q）曲已知，可按以下方法设计给药方案。

‰戤=In[（Css）max／（Css）min]／尼

=1．44·fl／2·ln[（Gs）max／（Cs）min]（3．2）

式中‰觚为最大给药间隔，其意义是在规定的血药浓度范围内，所允许的最长给药间

隔时间。

如果z>‰x，血药浓度就会超过规定的波动范围，故实际应用的r应≤％舻

在‰戤内的最大维持剂量Oma；K应为：

Dm觚=％·[（Css）max一（Css）min]

=1．44·zl／2·CL·[（Css）m觚一（Cs）min]（3．3）

Oma；K除以‰觚，得给药速率D／r：

詈=竽（3-4）

fr～…

因此，设计给药方案的步骤如下：

（1）选定（Gs）ma：

K和（Gs）梳，即血药浓度范围。

（2）确定必要的％或zl／2及CL。

临床药物治疗学

（3）利用式（3-2）、式（3．3）和式（3-4），求出给药速率D／r。

（4）根据实际情况，确定z值，然后求出D。

如需给予负荷剂量（10adingdose，DL），

则根据下面的公式求出DL。

n

DL：

（Css）一·圪=f≥（3-5）

实例解析

实例：

给体重（W）50kg的患者静注某药物（zl／2=6h，％=0．2L／kg），为达治疗浓度

20～601．tg／ml，问应如何给药?

解析：

I'm~tx=1．44·“·ln[（Css）max／（CSs）池]

=1．44x6xIn（60／20）

=9．49（h）

D一=％·[（Css）m戤一（CSs）min]·形‘

==0．2x（60-20）x50

=400（mg）

垒=竺=42．15（mg／h）

r一9．49

令f=8h

则D=42．15x8=337．2mg

（四）根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案

有些药物只要求（Gs）m双不要超过某一浓度；而有些药物因治疗指数较大，上限浓度

安全范围大，只要确定（Css）min不低于某一浓度即可。

设kaX=tl／2

则（Css）max=2·（Css）mir．

或（Css）min=1／2·（Css）m觚

分别代入式（3．3）得

Dm戤=圪·（Css）min

：

1．44·h·CL·（Css）min（3—6）

Dmax：

虼·1／2·（CSs）m瓤

：

1．44·zl／2·CL·1／2·（Gs）max（3—7）

用．Omax除以药物的z。

肿求出给药速率．D／r，再按前述方法确定给药间隔f和维持剂

量D。

（五）血管外途径给药方案的设计‘

血管外途径给药方案的设计，与静注给药相似，可以根据平均稳态浓度、稳态浓度范

围以及最大稳态浓度或最小稳态浓度来设计。

所采用的方法与计算公式亦与静脉注射给

药相类似，但要把药物的生物利用度（尸）和药物吸收达峰时间（kax）两个因素考虑进去。

即计算剂量（D或Dmax）的有关公式如式（3—3）、式（3—6）、式（3．7）都要除以尸，在确定给药

间隔（r）时要把0觚值考虑进去。

三、给药方案的制订

上文计算所得的给药方案多为药品说明书和药物手册上推荐的标准剂量方案