50个肿瘤核心基因.docx
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50个肿瘤核心基因
50个肿瘤核心基因
∙
ABL1
∙
全名：
Abelsonmurineleukemiaviraloncogenehomolog1。
ABL1基因位于第9号染色体上
临床作用：
当BRA基因与ABL1基因型成BRA-ABL1融合基因的时候，新的BRA-ABL1融合蛋白就会使细胞的增生脱离细胞因子的控制，细胞癌化
BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性白血病的一个重要病因
治疗药物：
依马替尼（Imatinibmesylate）是针对BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物
AKT1
全名：
RAC-alphaserine/threonine-proteinkinase。
位于第14号染色体上。
AKT1是细胞分裂、生长的正调控元件。
AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞生长在横纹肌实体瘤中有发现AKT1过表达
抑制剂：
Selleck公司出品的“MK-22062HCl”是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂。
ALK
全名：
Anaplasticlymphomakinase，位于2号染色体上
功能：
ALK在神经发育过程中起重要作用，是正调控元件
与肿瘤的关系：
EML4-ALK融合基因占非小细胞肺癌中的3~5%，EML4有一个强启动子，与ALK融合之后，EML4-ALK基因的表达水平大幅升高，ALK酶活性也大幅升高。
抑制剂，克唑替尼（crizotinib）是针对ALK的抑制剂，对ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效
APC
全名：
Adenomatouspolyposiscoli，位于5号染色体长臂
APC基因是一个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的β-catenin发挥作用
APC的失活突变（缺失、截断、无义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有APC突变的人，在40岁左右发生结直肠癌的可能性大幅升高
ATM
全名：
Ataxiatelangiectasiamutated，位于11号染色体
ATM基因是一个肿瘤抑制基因，主要在DNA双链受到损伤的时候，阻止细胞进入分裂周期而起作用
ATM失活与多种白血病、淋巴瘤相关
BRAF
BRAF基因编码B-raf蛋白，是一个激酶，位于7号染色体上
BRAF蛋白激活后导致MEK/ERK的激活，使细胞不进入凋亡程序
BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化。
但是如果BRAF发生V600E突变，那么无需T598和S601两个位点的磷酸化，BRAF就已获得持续的活性，并刺激细胞进入分裂周期
抑制剂，维罗非尼（Vemurafenib）、和索拉菲尼（Sorafenib）是获FDA批准的BRAFV600E突变肿瘤的靶向药物
CDH1
全名：
Cadherin-1，位于16号染色体
CDH1是一种依赖于钙离子的细胞粘合蛋白，是一种抑癌基因。
CDH1与癌细胞的浸润、癌细胞转移相关
当CDH1基因发生突变失活时，细胞更容易突破基底膜、侵入到周围的组织中去
CDKN2A
全名：
cyclin-dependentkinaseinhibitor2A，又名P16基因，位于9号染色体
CDKN2A是一种抑癌基因，其蛋白可以抑制或延缓细胞从G1期转到S期
CDKN2A的突变与缺失与多种癌症的发生相关
CSF1R
全名：
Colonystimulatingfactor1receptor，位于5号染色体
CSF1R编码一个跨膜蛋白，这个蛋白是colonystimulatingfactor1（CSF1）的受体。
CSF1能够促进巨噬细胞的分裂、增殖
CSF1R和慢性骨髓单核细胞性白血病、以及M4急性成髓细胞白血病相关。
CSF1R和CSF1都和乳腺癌相关
EGFR
全名：
epidermalgrowthfactorreceptor，又名HER1。
位于7号染色体上。
功能：
是重要的细胞生长的细胞膜表面受体。
EGFR是表皮细胞生长的重要调控蛋白，EGFR下游的信号转导通路主要有两条：
一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。
多种癌症都与EGFR的过量表达有关系。
与肿瘤的关系：
EGFR的mRNA表达水平高低，对EGFR靶向治疗效果，会有显著差异。
mRNA表达水平高的非小细胞肺癌患者，往往经针对EGFR的靶向治疗后有良好效果。
而mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患都，经EGFR的靶向治疗，往往没有太好的效果。
与治疗药物的关系：
针对EGFR的小分子药物有吉非替尼（gefitinib、iressa）、厄洛替尼（erlotinib、tarceva）和拉帕非尼（lapatinib、tykerb）等。
针对EGFR的单抗药物有西妥昔单抗（cetuximab、erbitux）、帕尼单抗（panitumumab、vectibix）、尼妥珠单抗（nimotuzumab、泰欣生）。
经临床实践证明，上述药物都对多种肿瘤有明显的抑制作用。
基因检测：
各种基因突变，有些会导致耐药、另一些会导致药物敏度。
厦门艾德、上海透景等公司都开发了一系列的突变检测试剂盒，来检测EGFR的各种可能的突变（目前是检测29种突变）。
ERBB2（也称HER2）
全名：
Receptortyrosine-proteinkinaseerbB-2,又称HER2，humanepidermalgrowthfactorreceptor2。
位于第17号染色体的长臂。
功能：
ERBB2参与MAPK、PI3K/Akt、PKC、STAT等一系列的信号通路。
与肿瘤的关系：
乳腺癌中30%有ERBB2的突变。
与治疗药物的关系：
赫赛汀（Herceptin，曲妥珠单抗）是对针对ERBB2的靶向药物，另外帕妥珠单抗（Pertuzumab）也是针对ERBB2的药物。
基因检测：
赫赛汀十分昂贵，而且有心脏毒性，所以用赫赛汀之前应做ERBB2的基因检测，ERBB2基因表达升高的、拷贝数增加的病人，赫赛汀的治疗效果会更好。
erbB4
∙
全名：
Receptortyrosine-proteinkinaseerbB-4，又名：
HER4。
位于2号染色体上
功能：
和其它的erbB基因一样，erbB4也是一个膜受体蛋白，也同样是酪氨酸激酶
与肿瘤的关系：
erbB4与多种肿瘤相关尤其与乳腺癌相关
EZH2
全名：
Histone-lysineN-methyltransferase，位于7号染色体上
功能：
把3个甲基化基团加到组蛋白3（Histone3）的第27号赖氨酸基团上，这会导致染色体的收紧。
与肿瘤的相关性：
EZH2的过量表达会导致多种原发的癌症，原因是它过量表达后，会抑制多种抑癌基因的表达。
FBXW7
全名：
F-box/WDrepeat-containingprotein7。
位于4号染色体。
功能：
FBXW7直接与细胞周期蛋白E（cyclinE）作用，并很可以导向细胞周期蛋白E参与泛素介导的降解作用。
与肿瘤的关系：
在卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌发现有FBXW7的突变。
FGFR1
▪
全名：
Fibroblastgrowthfactorreceptor1。
是成纤维细胞生长因子家族的一员。
功能：
这是一个膜受体蛋白，也是一个酪氨酸激酶。
与肿瘤的相关性：
与肺鳞癌相关。
FGFR2
全名：
Fibroblastgrowthfactorreceptor2。
是成纤维细胞生长因子家族的一员。
功能：
它是一个酪氨酸激酶。
与肿瘤的相关性：
一个第2内含子的点突变与一种高乳腺癌风险相关。
FGFR3
全名：
Fibroblastgrowthfactorreceptor3。
与肿瘤的相关性：
缺少FGFR3与膀胱癌相关
FLT3
全名：
Fms-liketyrosinekinase3，又名:
Clusterofdifferentiationantigen135（CD135）.
功能：
它是一个三类受体酪氨酸激酶
与肿瘤的相关性：
FLT3的串联持拷贝数增加是急性髓性白血病中最常见的突变，而且有这种突变也意味着预后不好
相关药物：
有发现索拉非尼对FLT3阳性的急性髓性白血病有良好的疗效
GNA11
∙
全名：
Guaninenucleotide-bindingproteinsubunitalpha-11。
又名：
Gqα亚基。
位于第9号染色体上。
功能：
GNA11是一种G蛋白其功能是激活磷酯酶C（phospholipaseC），进尔参与一系列的信号通路。
GNAS
全名:
G-proteinalphasubunit。
位于20号染色体上。
与肿瘤的相关性：
与脑垂体瘤相关
GNAQ
全名：
Guaninenucleotide-bindingproteinG（q）subunitalpha。
位于第9号染色体上。
HNF1A
全名：
hepatocytenuclearfactor1homeoboxA。
位于第12号染色体。
功能：
这是一个转录因子，与几种肝脏特异的基因表达调控有关。
HRAS
▪
全名：
GTPaseHRas,又名：
transformingproteinp21。
位于第11号染色体。
功能：
这是一个小的G蛋白，也是smallGTPases的一员。
一旦结合到GTP上，HRaf就会激活c-Raf之类的Rafkinase，并进一步激活MAPK/ERK通路。
与肿瘤的相关性：
HRAS与膀胱癌有密切的关系HRAS若发生G12V、G12S突变，则其活性就永久激活HRAS的突变与甲状腺癌、肾癌也有关系
IDH1
全名：
Isocitratedehydrogenase1（NADP+，异柠檬酸脱氢酶）。
该基因位于2号染色体上。
功能：
异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸转变成戊邻酮二酸与肿瘤的相关性：
IDH1的突变会导致干骺端软骨瘤病，并且IDH1与胶质母细胞瘤相关.
JAK2
∙
全名：
Januskinase2。
该基因位于9号染色体。
功能：
这是一种不依赖于受体的酪氨酸激酶。
与肿瘤的关系：
在白血病人中发现在TEL-JAK2融合基因。
JAK3
▪
全名：
Januskinase3。
该基因位于第19号染色体
功能：
JAK3是一个酪氨酸激酶，主要在造血细胞中表达，如NK细胞、T细胞和B细胞，这一点与同基因家族的JAK1、JAK2在各种细胞中的广泛表达不一样。
JAK3主要在免疫细胞中表达，主要是在被白介素激活后发挥其酪氨酸激酶的功能而起作用。
与肿瘤的关系：
JAK1、JAK2、JAK3的活化突变，都已被确认是血液性的癌症的病因。
药物：
有一种编号为CP-690550（Tofacitinib，星熠艾克）的JAK3抑制剂，已经在临床验证中显示出很明确的疗效。
IDH1
全名：
Isocitratedehydrogenase1（NADP+），异柠檬酸脱氢酶1。
位于第2号染色体上。
功能：
IDH1催化异柠檬酸的氧化脱羧2-酮戊二酸。
与肿瘤的关系：
胶质母细胞瘤与IDH1有关系。
IDH1突变往往是在低级别胶质瘤发展的第一步，IDH1基因突变在这些脑肿瘤形成的关键事件。
IDH1突变与生存期延长相关。
胶质母细胞瘤与野生型IDH1基因有只有1年的中位总生存期，而IDH1突变的胶质母细胞瘤患者有2年以上的中位总生存期。
JAK2
全名：
Januskinase2。
位于第9号染色体。
功能：
JAK2是一个非受体酪氨酸激酶，是催乳素受体的下游，被催乳素受体激活。
与肿瘤的关系：
在白血病人中有发现JAK2和TEL的融合基因，也发现有JAK2和PCM的融合基因
JAK3
全名：
Tyrosine-proteinkinase。
位于第19号染色体上。
功能：
JAK3主要表达于免疫细胞，并且响应白细胞介素受体的磷酸化信息号再向下传递激活信号。
与肿瘤的关系：
JAK3突变会导致免疫能力低下，而免疫力低下是肿瘤不被免疫排除的重要原因。
IDH2
∙
全名：
Isocitratedehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶2。
位于第15号染色体。
功能：
是三羧酸循环中的一个重要的酶，把异柠檬酸脱氢，变成α-酮戊二酸。
与肿瘤的关系：
IDH酶通常将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸盐（αKG）。
然而，与癌症（cancer）相关的IDH突变产生了一种酶，能够将αKG转化为2-羟戊二酸（2HG）。
2HG能够竞争性地抑制αKG的靶点，后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性。
因此，2HG产物导致了基因表达中的变化，这些变化之前被报告能够导致受损的分化。
IDH2突变导致了分化抑制，并在不同的肿瘤背景下改变了DNA甲基化和过度增殖。
药物：
当用一种小分子化合物AGI-6780治疗IDH2突变的小鼠白血病AML细胞时，AML细胞停止了增生和分化。
KDR
全名：
Kinaseinsertdomainreceptor，也叫VEGFR-2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，血管内皮生长因子2），。
位于4号染色体
功能：
KDR则主要介导内皮细胞的增殖,导致血管通透性的增高,并阻止内皮细胞凋亡,维持内皮细胞的存活,与胚胎期内皮细胞的分化有关
与癌症的关系：
肿瘤的生长和扩散依赖于血管生成。
肿瘤血管生成对于肿瘤的发生、发展、转移及预后具有重要作用,肿瘤血管生成是一系列复杂的调控过程,其中VEGF及其受体发挥着重要作用
抑制剂：
Regorafenib是KDR的特异性抑制剂，并已得到FDA的批准，用于结肠癌
Foretinib是KDR的抑制剂，同时也是c-Met的抑制剂
lenvatinib,motesanib，Pazopanib等也是KDR的抑制剂
KIT（CD117）
全名：
Mast/stemcellgrowthfactorreceptor，又名：
CD117。
功能：
CD117是在造血干细胞表面表达的一种细胞因子受体。
这个受与与干细胞因子结合后形成一个二聚体，这个二聚体激活其内在的酪氨酸激酶的活性，然后在细胞内激活下游的信号途径
与肿瘤的关系：
精细胞肿瘤中经常会有CD117的第17个外显子的突变，而且这种肿瘤中还常常有CD117的过表达。
CD117与白血病、黑色素瘤、胃肠道间质肿瘤相关
药物：
Gleevec（格列卫，Imatinib），如果病人有CD117在17号外显子的突变，Gleevec就会有效。
dasatinib和nilotinib也有应用
KRAS
全名：
V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog。
位于12号染色体
功能：
KRAS是一个分子开关，一旦它打开，它就会活化多种分裂、增殖因子，例如：
c-Raf和PI3-kinase。
KRAS会和GTP结合，把GTP的最末一个磷酸基切掉，让它变成GDP。
在把GTP变成GDP后，KRAS就关闭了。
正常情况下，KRAS活化后，会马上失活。
但是KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持活化状态，导致细胞持续增生
与肿瘤的关系：
与结直肠癌的关系密切。
20%的非小细胞肺癌中有KRAS突变
与药物的关系：
KRAS是EGFR信号通路的下游结点。
如果KRAS发生持续活化突变，则针对EGFR的抑制剂药物，如：
易瑞沙（Iressa,gefitinb）和特罗凯（erlotinib,Tarceva），往往无效。
所以，用针对EGFR的靶向药物治疗前，建议检测KRAS的突变状态
MET（HGFR）
全名：
MNNGHOSTransforminggene，又名HGFR、c-MET。
位于7号染色体
功能：
Hepatocytegrowthfactor（HGF）是MET的配体，它是可激活MET。
被激活的MET启动一系列的生物反应，并会引起入侵性生长。
MET参与的信号通路：
RAS
PI3K
STAT
beta-catenin
Notch
异常的MET活性会导致血管的生长，并以此支持肿瘤的营养。
与肿瘤的关系：
激活关键的生长通路
促进血管生长
促进细胞的分散，这也导致肿瘤的转移
MET基因倍培是透明细胞瘤的一个潜在生物标记物
与药物的关系：
有MET基因倍增的结直肠癌肿瘤，对抑EGFR的治疗有抗性
一系列的MET抑制剂被研发出来：
K252a
SU11274
PHA-665752
ARQ197
Foretinib
SGX523
MP470
HGF的抑制剂
HGF是已知唯一的MET配体，所以能够阻断HGF作用的物质，也可能会是有效的抑制MET活性的物质
MET的假底物
CGEN241是MET酶的借底物，对动物模型中，对阻止肿瘤的生长和转移有很有效
主动免疫治疗
白介素2（IL-2）被FDA批准用于肾细胞癌、和转移的黑色素瘤，这两种瘤都常常有MET活性失控的情况。
MLH1
▪
全名：
MutLhomolog1。
位于3号染色体上。
功能：
MLH1是人类基因中与大肠杆菌MutL同源的一个基因，MutL在大肠杆菌中负责对DNA错配的修复。
与肿瘤的关系：
MLH1基因的突变与遗传性非息肉结直肠癌有密切关系。
MPL（CD110）
▪
全名：
Myeloproliferativeleukemiavirusoncogene，又名ThrombopoietinReceptor（促血小板生成素受体）、CD110。
位于1号染色体上。
功能：
MPL是一个细胞因子受体，与配体结合后，能把下游的信号蛋白（STAT、MAPK等）的酪氨酸残基磷酸化。
与肿瘤的关系：
MPL与骨髓增生白血病有关系。
NOTCH1
全名：
Notchhomolog1。
位于3号染色体。
功能：
Notch1基因在发育过程中控制细胞的分化命运。
与肿瘤的相关性：
Notch1与白血病相关。
NPM1
全名：
Nucleophosmin，又名：
nucleolarphosphoproteinB23、numatrin。
位于5号染色体上。
功能：
NPM1与核仁核糖体蛋白相关，能与单链或双链的核酸相结合。
与肿瘤的相关性：
在多种肿瘤中都发现NPM1的上调、突变、或者染色体易位。
当NPM1高表达时，会抑制P53/ARF通路
NRAS
∙
全名：
NeuroblastomaRASviraloncogenehomolog。
位于1号染色体。
功能：
与KRAS基因相近，对细胞的生长起调控作用。
也是GTP酶，可以将GTP分解成GDP。
与肿瘤的相关笥：
与多种肿瘤相关。
PDGFRA
▪
全名：
Alpha-typeplatelet-derivedgrowthfactorreceptor,是PDGFR的a亚基。
位于4号染色体。
功能：
是血小板衍生生长因子家族的受体，也是一个细胞表面的酪氨酸激酶。
激活MAPK通路
激活PI3K通路
与肿瘤的关系：
与胃肠道间质瘤有关系
相关药物：
Crenolanib（CP-868596）是一种有效的，选择性的PDGFRα/β抑制剂，Kd为2.1nM/3.2nM，也有效抑制FLT3，对D842V突变型而不是V561D突变型敏感，作用于PDGFR比作用于c-Kit，VEGFR-2，TIE-2，FGFR-2，EGFR，erbB2，和Src选择性高100倍以上。
PIK3CA
全名：
phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,catalyticsubunitalpha,是PIK3的α亚基。
又名：
P110α。
位于第3号染色体上。
功能：
PIK3激活PI3K/AKT/mTOR通路中的蛋白激酶B的活性。
PIK3是一个重要的信号通路的关键酶。
与肿瘤的关系：
在许多肿瘤中，都存在PIK3的突变。
这些突变大多数是导致激酶的活性更高。
抑制剂：
Wortmannin是一种PI3K抑制剂
PTEN
全名：
Phosphataseandtensinhomolog。
位于10号染色体。
功能：
是一个磷酸酯酶，专门使PIP3脱掉磷酸基团。
这个活性的作用是阻断AKT信号通路。
是一个抑癌基因。
可以抑制细胞的分裂生长，并可以导致细胞的凋亡。
与肿瘤的关系：
在人类肿瘤中，PTEN是最常见的被丢失的基因。
在前列腺肿瘤中，70%都有丢失至少一个拷贝。
在胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、和前列腺癌中经常发现PTEN的失活突变。
PTEN的突变也会导致各种癌变倾向。
PTPN11
全名：
Tyrosine-proteinphosphatasenon-receptortype11，又名Shp2。
位于12号染色体。
功能：
PTPN11是一个酪氨酸磷酸酯酶。
它可以把结合在酪氨酸残基上的磷酸基团水解下来。
与肿瘤的关系：
带有PTPN11突变的患者，很容易得少年单核细胞白血病。
在神经母细胞瘤，黑色素瘤，急性髓细胞性白血病，乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌中有发现PTPN11的活化突变。
有报道：
PTPN11既有促癌的作用，也有抑癌的作用
RB1
全名：
retinoblastomaprotein。
位于第13号染色体
功能：
这是一种抑癌基因，可以抑制E2F因子的作用，而E2F-DF是一种把细胞推进到S期的重要因子。
这也是一个染色体重新组织的因子，它可以召集甲基化酶和乙酰化酶。
与肿瘤的关系：
如果两个RB1等位基因都突变了，这人就会视网膜母细胞瘤，并因此瞎掉。
RET
全名：
RETproto-oncogene。
位于10号染色体上。
功能：
RET是一个受体酪氨酸激酶，参与神经的形成。
缺少这个基因的人会得先天性巨结肠症（因为肠子没有神经控制，就不会蠕动，大便把肠子撑得很大）。
与肿瘤的关系:
RET功能增强性的突变，会导致：
甲状腺髓样癌，多发性内分泌瘤形成（2A型，和2B型），嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生
相关药物：
凡德他尼（vandetanib）是EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶的抑制剂。
卡博替尼（Cabozantinib）是VEGFR2,Met,FLT3,Tie2,KitandRet的强效抑制剂。
SMAD4
全名：
Mothersagainstdecapentaplegichomolog4。
位于第18号染色体上。
功能：
SMAD4和SMAD1、SMAD2等因子相结合，型成复合物，结合到DNA上以转录因子的形式起作用。
与肿瘤的关系：
在结直肠癌和胰腺癌中经常发现有SMAD4的突变。
它也在常染色体显性遗传病幼年性息肉综合症中被发现有突变，这些息肉很可以发展成结肠癌。
SMARCB1
全名：
SWI/SNF-relatedmatrix-associatedactin-dependentregulatorofchromatinsubfamilyBmember1。
位于第22号染色体。
功能：
这个基因所编码的蛋白，是解开染色体压缩结构的复合蛋白的一个组成部分。
它能使转录复合体能够更高效地结合到目标基因区域上。
将编码核蛋白质也可结合并增强HIV-1整合酶对DNA的结合活性。
与肿瘤的关系：
这是一个肿瘤抑制基因，与恶性横
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