肿瘤相关基因.docx

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肿瘤相关基因

肿

瘤

基

因

治

疗

班级：

检验1010班

学号：

033111010049

姓名：

杨小杰

肿瘤相关基因

医学技术系医学检验1010班学号：

033111010049姓名：

杨小杰

摘要：

肿瘤相关基因包括癌基因和抑癌基因，癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因，具有潜在诱导细胞恶性转化的特征。

抑癌基因又称肿瘤抑制基因，是存在于正常细胞内的一类课抑制细胞过度生长与增生的基因。

正常细胞受到物理、化学或生物因素等致癌因子作用后，经多次打击和多阶段变化，通常经过启动阶段、促癌阶段和转化阶段而转化为肿瘤细胞。

关键词：

肿瘤癌基因抑癌基因肿瘤产生

Tumor-relatedgenes

Summary：

tumor-associatedgenesincludeoncogenesandtumorsuppressorgenes,oncogenesincludeviraloncogenesandcancergenes,hasthecharacteristicsofthepotential-inducedmalignanttransformationofcells.Alsocalledtumorsuppressorgeneoftumorsuppressorgenes,arepresentinnormalcellswithinaclassofgeneinhibitionofexcessivecellgrowthandproliferation.Normalcellsexposedtophysical,chemicalorbiologicalfactorsafterthecancer-causingfactor,afterrepeatedcombatandmanyphasechanges,usuallyafterthestart-upphase,promotingcancerandtransformationphasesintotumorcells.Keywords:

tumorsuppressorgenescancergenes

前言：

肿瘤的发生与基因密切相关，基因突变或基因表达失常是肿瘤发生的关键。

从分子上来考察一个肿瘤细胞的产生、发展和形成，则是细胞大分子结构和功能改变及细胞小分子代谢失常的结果。

RNA、蛋白质分子的变异源于DNA或基因的改变。

细胞小分子代谢失常来自代谢酶的改变。

细胞生长、发育、分裂、分化、衰老、凋亡的改变来自于生长因子、生长抑制因子、激素、受体、细胞骨架蛋白及各种细胞多肽或蛋白质的变异。

但追溯其源，其本质和核心乃是DNA分子上的基因结构、功能改变和表达异常所致。

肿瘤分子生物学，正是从研究细胞内生物大分子的结构与功能改变和细胞内各种小分子代谢失常入手来探讨癌变产生的分子机制的。

癌基因、抑癌基因、代谢基因、修复基因、等的改变与肿瘤发生的关系得到了广泛的研究。

生长因子、生长抑制因子、激素、信号传递蛋白质、受体、各种生物活性多肽和蛋白质、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等基因产物，在肿瘤发生中的作用也同样得到了众多的研究。

这些研究，从不同侧面正在逐步构画出基因、DNA、RNA、蛋白质的结构和功能改变是如何不断地将一个正常细胞转变为癌细胞的基本轮廓。

肿瘤发生时细胞生长和分化紊乱所致的细胞无节制增生。

一般认为，正常细胞的增生受到机体严格控制和制约，细胞内的原癌基因和抑癌基因一正负信号调节细胞的增生分化。

当肿瘤细胞中原癌基因和抑癌基因发生异常，失去细胞生长的反馈抑制和细胞分裂的接触抑制，便表现出比正常细胞更低的营养需求，此时具有了恶性增生的特性。

肿瘤细胞能分泌生长因子和一些生长调控信号，促进自身的恶性增生。

肿瘤细胞内肿瘤转移基因的激活和转移抑制基因的失活，可进一步诱发肿瘤细胞的转移表型，导致肿瘤的侵袭和转移。

肿瘤的发生与基因密切相关，基因突变或基因表达失常是肿瘤发生的关键。

从分子上来考察一个肿瘤细胞的产生、发展和形成，则是细胞大分子结构和功能改变及细胞小分子代谢失常的结果。

RNA、蛋白质分子的变异源于DNA或基因的改变。

细胞小分子代谢失常来自代谢酶的改变。

细胞生长、发育、分裂、分化、衰老、凋亡的改变来自于生长因子、生长抑制因子、激素、受体、细胞骨架蛋白及各种细胞多肽或蛋白质的变异。

但追溯其源，其本质和核心乃是DNA分子上的基因结构、功能改变和表达异常所致。

肿瘤分子生物学，正是从研究细胞内生物大分子的结构与功能改变和细胞内各种小分子代谢失常入手来探讨癌变产生的分子机制的。

癌基因、抑癌基因、代谢基因、修复基因、等的改变与肿瘤发生的关系得到了广泛的研究。

这些研究，从不同侧面正在逐步构画出基因、DNA、RNA、蛋白质的结构和功能改变是如何不断地将一个正常细胞转变为癌细胞的基本轮廓。

一·肿瘤产生的分子基础

（一）DNA的结构、性质

DNA是双螺旋结构的分子。

当细胞分裂时，双螺旋问的氢键打开成为2股单链，每股单链以自身为模板，通过碱基配对原则复制出完全互补的另一条链，形成2个完全相同的DNA分子。

继而2个相同的DNA分子随着细胞分裂平均分配于2个子细胞中，实现其遗传性状的稳定性。

然而，DNA分子维系的遗传稳定性是相对的，其改变则是不可避免的。

DNA分子结构的改变主要来自3方面的冲击：

①DNA分子的自发断裂和碱基的丢失；②DNA自我复制造成的错误；③各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤作用。

致癌剂对DNA分子的损伤作用是DNA分子结构改变中最重要的原因。

其结果是造成DNA分子结构、性质和生物学功能的改变。

碱基对的改变，是DNA分子结构改变中最基本的方式。

其主要形式有替代、缺失、插入、颠换等几种情况（图5-1）。

DNA分子上碱基对的排列顺序负载着特定物种的遗传密码信息。

只要有一对碱基改变，DNA分子上的三联体密码的框码就会移动和错排。

碱基对改变后的DNA分子已经不再是原来物种的遗传物质，而是变异的遗传物质.

DNA加成物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一。

a.DNA加成物的形成是DNA分子结构改变重要方式（图5-2）。

b.X射线引起DNA结构改变。

c.烷化剂，多环芳香烃等致癌物改变DNA的结构。

d.紫外线引起DNA结构改变。

e.病毒引起DNA结构改变：

病毒整合到细胞DNA。

DNA结构改变易分解为单链，使DNA的复制和转录活性增加：

DNA的复制准确性的降低是DNA性质改变的另一个重要特征。

DNA复制的准确性，是保持遗传稳定性的关键所在。

在致癌物的作用下，DNA链上的碱基往往会发生改变。

未经致癌物作用的DNA与致癌物作用的DNA分子的碱基组成亦不相同。

通过核酸单链构象分析（SSCP），可以方便地测出DNA上碱基的改变。

DNA上碱基改变导致DNA结构改变，就会使DNA的性质和复制准确性改变，最终可导致细胞的突变。

（二）RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变

mRNA分子以DNA分子的一条链为模板，在RNA聚合酶的作用下转录出的单链核糖核酸分子。

它负载着一条多肽链上氨基酸排列顺序的密码。

从分子结构改变的DNA上转录出的mRNA与从正常DNA分子上转录的mRNA是不相同的。

DNA的结构、性质和功能的改变，是RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变的根源。

而蛋白质的结构、性质和功能的改变则直接影响细胞的增殖、生长控制、分裂速度、功能分化。

一个细胞的增殖失去分化，癌变就会发生。

二·癌基因

（一）概述

癌基因（oncogene，onc）中onco源于希腊字onkos，意思是肿瘤。

顾名思义，癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，在正常情况下与细胞增殖相关的正常基因，能刺激细胞生长，以满足细胞更新的要求，在进化上高度保守，其表达产物对细胞的生理功能极其重要。

目前已识别的原癌基因有100多个。

当癌基因的结构或调控区发生变异，基因表达产物会增多或活性增强，才会使细胞在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地生长或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。

（二）种类

癌基因可以分成两大类：

一类是病毒癌基因，简写成v-onc；另一类是细胞癌基因，简写成c-onc，二者都能发生突变或被异常激活，从而使细胞发生恶性转化。

1、病毒癌基因

病毒癌基因（virusoncogene）是一类存在于病毒中的能使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，它不编码病毒结构成分，对病毒复制无作用，简写成v-onc。

具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：

一种是DNA肿瘤病毒，另一种是RNA病毒即逆转录病毒。

上世纪初，Rockefeller研究所的Rous医生将鸡肉瘤组织匀浆的无细胞滤液皮下注射于正常鸡，发现可以引起肿瘤，可惜当时对病毒还缺乏认识，直到五十年代才发现原来致瘤的因素是病毒，并以Rous医生的名字命名为罗氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RSV），1975年，Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src。

致癌病毒目前约有30多种，在多种动物如蛙、鸡、仓鼠、小鼠、兔、马以及灵长类等中都已发现，常见的如下：

多形瘤病毒：

能使实验室小鼠细胞恶化。

SV40病毒：

能使仓鼠结缔组织生癌和乳腺癌。

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒：

是肝癌的病因学因子。

Ⅱ型疱疹病毒和人类乳头瘤病毒：

是宫颈癌的潜在致癌因子。

病毒作用机理如图13-1所示

其作用机理如下：

RNA

逆转录

cDNA

插入

宿主细胞基因组

利用宿主酶和调控蛋白

病毒癌基因表达

2、细胞癌基因

细胞癌基因（celloncogene，c-onc）存在于正常的细胞基因组中，与病毒癌基因有同源序列，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的基因。

当其受到某些条件激活时，结构和表达发生异常，能使细胞发生恶性转化。

1976年Stehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在着与RSV病毒癌基因src的同源序列，此后陆续发现了在正常真核细胞基因组，包括人的正常细胞中也有类似情况，即在正常的真核细胞基因组中存在的有与病毒癌基因同源序列的基因，其功能是控制细胞生长。

这些同源序列，称之为细胞癌基因（c-oncogene，c-onc）。

其特点如下：

（一）细胞癌基因在进化过程中是高度保守的，人类中的很多c-onc普遍存在于节肢动物（如果蝇），甚至见于酵母。

（二）细胞癌基因是生命活动的基础，与细胞增殖分化密切相关，其表达与个体发育有关，受到严格程序调控，但并不具有致癌性。

（三）细胞癌基因也称为原癌基因（proto-oncgene），原癌基因是不发挥致癌作用的细胞癌基因，正常情况是与细胞增殖有关的基因；病毒癌基因来源于细胞癌基因，目前所知的v-onc，在哺乳动物都可以找到与之同源的c-onc，具有相似的核苷酸序列，编码结构和功能相似的产物，反之则不然，c-onc没有相应的v-onc。

现在一般认为v-onc起源于c-onc，是病毒基因组与细胞基因组发生重组而形成的。

（三）癌基因产物的作用机制

鉴于癌基因种类繁多，其编码的癌基因产物更是功能众多，作用机制复杂，但癌基因属于调控基因，癌基因产物必然与细胞内的信号传递、蛋白质活化、酶的激活、转录的启动和调节、细胞分裂与分化过程等各个环节相关。

目前已经发现了四大类癌基因产物，大都属于此列。

（四）癌基因与肿瘤

存在于正常细胞中的癌基因为原癌基因。

原癌基因是细胞基因组的正常成分。

只有当某些因素作用后，原癌基因的结构改变和激活才会导致调控失常。

激活后的癌基因才具有致癌活性。

因此，原癌基因的激活是导致肿瘤产生的关键因素。

原癌基因的激活有多种途径，主要激活方式有点突变、基因重排、基因扩增等类型。

1．点突变

在基因的编码顺序上某一核苷酸发生的突变叫点突变，点突变是癌基因激活的重要方式。

从膀胱癌细胞株T24中克隆出的转化基因为c-H-ras癌基因；与正常的C-H-ras原癌基因编码顺序的差异，仅是第35个核苷酸由G变成了T。

因此，C-H-ras编码的p21蛋白第12位氨基酸由甘氨酸变成了缬氨酸，细胞因此获得了转化能力。

这种改变与多种癌的因果关系已经查出。

如乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、急性髓性白血病、神经母细胞瘤等癌瘤细胞中均发现了ras原癌基因的点突变。

2．基因重排

原癌基因中某一部分从一个位置移到另一位置可改变原癌基因的结构，使原癌基因激活，这种改变称为基因重排。

对trk癌基因与大肠癌、乳癌、乳头状甲状腺癌的发生关系研究证明即是基因重排的结果。

在大肠癌、甲状腺肿瘤中，可以发现trk激酶区的结构未变，而trk蛋白的膜外部分或是易位改变或是发生了替换。

基因重排使trk原癌基因变成具有转化活性的癌基因。

90％的人慢性粒细胞白血病中也发现C—abl原癌基因的易位。

3．基因扩增

某些原癌基因复制时可以由一个拷贝而转变为多个拷贝。

原癌基因拷贝数的增加会导致基因产物的增加，从而引起细胞正常功能的紊乱。

在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、网织细胞瘤中均可见到N-myc基因的扩增。

原癌基因的激活，导致细胞的生长调控异常和癌变。

在一个癌瘤细胞中，一般不止存在一种原癌基因的激活。

多个原癌基因在肿瘤发生的多个阶段上，相继或同时被激活。

目前认为，在癌变过程中至少有2类原癌基因被激活才能完成癌变过程。

一类是使细胞产生不死性的癌基因，这类癌基因通常分布于细胞核中，如myc癌基因等；另一类是细胞迅速增殖，细胞表面形态和功能改变的癌基因，这类癌基因通常分布于细胞质中，如ras癌基因，在致癌过程中myc和ras癌基因互补才能使细胞恶变。

总之，原癌基因的激活引起癌基因的高表达影响细胞的增殖分化。

正常细胞将在增殖速度和功能分化方面发生改变。

因此，一个正常细胞就会变成一个转化细胞和癌细胞。

4．缺失

基因的缺失也是基因失活或激活的一个重要方式。

缺失可发生于一二个碱基，也可以发生基因的一部分缺失。

缺失可能是肿瘤产生的原因，也可能是细胞恶性转化后的结果。

从染色体5q、13q、17q、18q等位点所克隆出的抑癌基因，均有抑制细胞转化和肿瘤发展的功能。

但它们的缺失，往往会导致肿瘤的形成。

染色体的缺失，也可能是细胞转化过程中遗传不稳定性的结果。

DNA在外界因素作用下可以发生突变。

如果DNA修复功能不佳，细胞就会通过已经突变的基因遗传给子代，获得突变基因的子代细胞最终形成肿瘤。

这种基因缺失也可视为肿瘤产生的结果，缺失在抑癌基因失活中表现的尤为重要。

表5-4

三·抑癌基因

（一）概述

抑癌基因或称抗癌基因（anti-oncogene）与肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）属同义词，是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因，正常情况被激活时具有抑制细胞增殖作用，对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用的一类基因。

这些基因如果由于突变等各种原因会导致基因失活，或者当其产物失活时，抑制作用消失，可导致肿瘤的发生和癌变。

它的发现较癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因数目较少，这并不意味着客观存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技术上的原因，要想分离、鉴定、确认一个抑癌基因比较困难。

目前已发现的抑癌基因有10多种。

例如，p53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因

（二）种类

从基因克隆、抑癌基因突变、抑癌基因产物的性质和功能，到它们与肿瘤发生的关系等方面的研究，都取得了较大进展。

新的抑癌基因不断地发现，使抑癌基因研究成了现代肿瘤学研究的主旋律。

什么是抑癌基因？

从概念上讲，凡能产生直接或间接抑制细胞增殖、癌变的肿瘤抑制基因即为抑癌基因。

按抑癌基因的功能进行分类，据此把抑癌基因分为两大类：

①抑癌基因产物与癌基因产物直接作用；②抑癌基因对癌基因的表达起负调节作用，包括转录和转录后（表5-4）

抑癌基因对细胞生长的负调节

抑癌基因产物与癌基因不可逆地终止增殖

产物直接作用

核内（例如p53、Rb、erbA）细胞生长静止

细胞浆（例如NF-1、K-rer-1）终止分化

抑癌基因对癌基因的表达起负衰老

调节，包括转录或转录后坏死

可逆地终止生长

外来的（可溶性生长抑制剂）

内在的（阻断信息传递或细胞周期）

（三）抑癌基因产物的作用机制

1.Rb基因产物

Rb基因编码的105ku的pRb蛋白为核内磷酸化蛋白。

在细胞周期的不同时相中pRb的状态不同。

在G1期pRb处于低磷酸化状态；当细胞开始向S期转化时，pRb的磷酸化急剧增加并持续到G2期和M期，之后又回到G1期低磷酸化状态。

pRb可以和细胞转录因子E2F结合，这种结合可以参与细胞从G1期向s期过渡的调节。

大T抗原和E1A、E7蛋白可以与E2F竞争性地对pRb结合，从而阻断细胞从G1期向S期的过渡，因此认为，pRb对Go和G1期细胞起负调节作用。

2．p53基因产物

p53基因编码的p53蛋白是一个53ku的核内转录因子蛋白。

过去将p53列为癌基因是由于它可以与ras基因共同转化大鼠原代细胞，后来才发现过去用来做实验的p53基因是突变型的p53基因。

而野生型的p53基因具有抑制细胞增殖和转化的作用。

p53的作用特点是它以四聚体形式与DNA结合来调节基因表达，四聚体中任何一个单体突变就不能使四聚体与DNA结合。

最近的研究表明，p53对细胞周期也发生影响。

在2个p53等位基因均受损的细胞接受离子辐射或某些药物时，p53基因会发生突变。

这些p53基因突变的细胞会进入S期。

而含野生型p53基因的细胞在接受上述刺激后，p53表达升高，细胞周期停止在G1期，从而使细胞有足够的时间进行受损DNA的修复。

如果受损的DNA能够被修复，细胞就进入S期。

如果受损DNA不能被修复，细胞就会进入程序化死亡。

由此可见，野生型p53发挥着细胞周期调节的功能。

有报告说，野生型p53是通过GADD基因对细胞周期调节的。

野生型p53基因可通过与DNA上的早启动因子结合，从而启动下游CAT报告基因的表达。

突变型的p53不能启动报告基因的表达。

在p53基因信号传递下游还存在mdm-2基因，这个基因编码一个p90蛋白，p90蛋白与野生型p53蛋白结合，可解除p53介导的G1期细胞停滞。

3.WT-1基因产物

WT-1基因编码着一个由345个氨基酸组成的DNA结合蛋白。

WT-1蛋白与EGR-1的DNA结合蛋白相似，它具有同样的DNA结合序列。

EGR-1接受血清因子刺激可迅速表达，并激活细胞增殖。

若WT-1蛋白与特定的DNA序列结合后，就阻止了EGR-1对DNA的结合，从而抑制了EGR-1对转录的激活作用，WT-1蛋白即是以此对细胞生长进行抑制的。

4.DCC基因产物

DCC基因，编码着一个分子质量为190ku的跨膜磷酸化蛋白。

DCC蛋白是一个细胞豫中的信号传递受体。

已经发现多发性息肉结肠癌中存在着DCC基因的缺失，这种缺失可能使细胞获得生长优势。

DCC蛋白与一种细胞粘附分子的结构非常相似，细胞间正常粘附作用的丢失可导致肿瘤细胞的扩散和转移。

DCC蛋白可能在恢复细胞的黏附作用上破挥作用。

5.MCC基因产物

MCC基因编码一个含有829个氨基酸的蛋白质，部分序列与G蛋白结合的一种受体相似。

在散发型直肠癌中可以检出MCC基因的错义突变。

MCC蛋白可能代替G蛋白受体与G蛋白结合来改变或阻止信号的传递。

6.erbA基因产物

从一种禽类成红细胞增多症病毒株AEV-ES4/R中，发现了2种病毒基因：

一种叫V-erbB；另一种为V-erbA。

V-erbB和V-erbA有相反的功能。

V-erbB可以促进细胞转化，而V-erbA可以阻止细胞进入终末分化而停留在高度增殖的未成熟状态。

有人把V-erbB归为癌基因类，把V-erbA归为抑癌基因类。

1986年证实C-erbA是一种高亲合性甲状腺受体基因。

erbA蛋白可与DNA结合，羧基端可与激素结合。

甲状腺素正是通过与C-erbA蛋白结合对转录造成影响进而对体内的糖代谢、脂代谢以及中枢神经系统发育产生作用，但确切的作用机制尚不清楚。

（四）抑癌基因与肿瘤

细胞癌变是一个复杂的过程。

单从癌基因和抑癌基因的大量研究结果看，这个过程应包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。

在结肠癌中，可以发现癌基因K-ras的点突变、18号染色体长臂上抑癌基因DCC的丢失、17号染色体短臂上p53基因的突变或丢失。

在乳癌中也可以见到C-erbB-2和C-myc癌基因的扩增和高表达，同时也可看到p53基因突变和丢失以及Rb基因的丢失。

在肺癌中可以发现C-myc、N-myc的扩增和过量表达，同时也有p53基因、Rb基因的改变。

在胶质细胞瘤中也可见到erbB-1、C-myc、neu/erbB-2、N-myc、ros、sis等癌基因的激活，也可以看到p53基因的突变。

在胃癌中，同样可以看到H-ras点突变、C-myc扩增和hst重排，同时也存在p53基因的点突变。

这些研究结果都证明了癌基因激活和抑癌基因失活是肿瘤发生的重要原因。

四·肿瘤的发生是多病因、多基因和多阶段

肿瘤分子生物学研究的大量事实表明，肿瘤是基因疾病。

肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因共同作用的结果，在前几节中，已介绍了DNA损伤与与修复、生长因子、癌基因、抑癌基因参与肿瘤发生过程不同侧面的状况，但是肿瘤发生的全过程是一个多基因参与的复杂的演变过程。

在某一肿瘤发生的某一阶段，某个基因可能发挥重要作用，但就肿瘤发生的全过程而言，很少由一种基因的作用就能引起肿瘤。

由于肿瘤的发生是众多基因参与的结果，所以有人提出了“肿瘤相关基因”的观念。

与一个正常细胞转变为肿瘤细胞过程相关的基因（简称参与肿瘤细胞产生的肿瘤相关基因），主要有代谢基因、修复基因、癌基因、抑癌基因等。

而从一个肿瘤细胞发展成肿瘤过程的相关基因（简称参与肿瘤发展的肿瘤相关基因），主要有肿瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因等，它们在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用。

然而肿瘤发生和发展这两个过程并不是完全独立存在的，而仅仅是作者叙述的方便。