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2.药理试验
安全药理学试验及药效学试验参考ICHS7A（参考5）。
根据ICH指导原则S7A和S7B（参考3和4）,安全药理学核心组合试验（包括对心血管、中枢神经、呼吸系统的影响评估）应在人体试验前完成。
若有理由，补充的和追加的安全药理学试验可在后期临床进程中进行。
考虑的因素包括，为
减少动物使用，在可行的情况下，体内评价可结合在
般毒性试验中进行。
此外，主要药效学试验（体内和/体外）应研究药物对其目标治疗作用靶点的作用方式和/或效果。
这样的试验通常由药物的开发过程来指导，而不是遵从GLP。
这些试验可为非临床以及临床试验剂量的选择提供依据。
3．毒代和药代动力学试验
在进行人体临床试验前，应对动物和人的体外代谢和血浆蛋白结合实验，以及多剂量毒性试验动物的全身暴露数据（ICHS3A,参考7）进行评价。
试验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的进一步数据和体外药物相互作用的生物化学数据应在进行更大样本的人体试验或更长期限的给药之前获得（一般于3期之前）。
这些资料可用于比较动物和人代谢的差异和确定附加的试验是否合适。
只有当代谢产物的暴露量在总的药物类似物暴露量的10%以上,且其在人体
中的暴露水平明显大于毒性试验中的最大暴露水平时,才有必要对此代谢产物进行表征。
这些试验数据可用于指导三期临床试验。
对于日投予量<10mg的药物，
可能有更多的药物类似物要表征。
有些没有毒性的代谢物可以不用进行表征（如大部分谷胱甘肽结合物）。
非临床代谢产物是否需要表征可根据具体情况而定（如一个独特的人体代谢物）。
4．急性毒性试验
从历史观点上说,急性毒性信息由采用临床给药途径和一种注射给药途径的两种哺乳动物单剂量毒性试验中获得。
但是,这样的信息可从合适的剂量递增试验,或
在常规毒性试验种属上进行、用以确定MTD的短期剂量范围试验获得（参考8和9）。
当该急性毒性信息可从任何试验中获得时，不要求进行单独的单剂量试验。
如果临床试验实施可由合适的GLP重复剂量毒性试验支持，提供急性毒性信息的试验可仅限于临床给药途径，该资料可从非GLP试验中获得。
在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单剂量试验可为人体单剂量试验研究提供初步支持。
在这些情况下，由于这些非临床试验进行是为了支持人体安全性，高剂量的选择可以与上述描述（1.5）不同，但应足以
支持临床拟用剂量和途径。
这些试验应符合GLP要求。
药物的急性毒性信息有助于预测人体过量给药下的结果/反应，应在3期试验前获得。
急性毒性初期评价对于在门诊病人临床试验中处于过量给药高风险状态中（如抑郁、疼痛、痴呆）的病人的治疗指征也很重要。
5．重复剂量毒性试验
重复剂量毒性试验的持续时间通常与拟定的临床试验的持续时间、临床适应症和用药人群有关。
原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验持续时间（见表1）。
重复剂量毒性试验的限制剂量/暴露应符合1.5中所述。
在某些情况下，当药物的治疗效果已经明显表现出来，可能仍需根据药物的具体情况而继续临床试验，此时临床用药持续时间可能超过支持性的动物重复给药毒性试验的持续时间。
5.1临床试验
采用两种动物（其中一种为非啮齿类）进行的最低试验
持续时间为2周的重复给药毒性试验（见表1）,通常可支持药物进行给药
为期不超过2周的临床试验。
更长给药持续时间的临床试验应由至少相同给药持续时间的重复给药毒性试验支持。
6个月的啮齿类动物试验和9个月的非啮齿类
动物试验通常可支持给药期限超过6个月的临床试验（除了表1脚注中情况外）
表1支持临床试验所需的重复剂量毒性试验时间
最长临床试验时间
重复剂量毒性试验的最短持续时间
啮齿类动物
非啮齿类动物
<2周
2周a
2周a
2周-6月
同临床试验
同临床试验
>6个月
6个月b、c
9个月b、c、d
a.在美国，延长的单剂量毒性试验可以代替2周重复剂量毒性试验来支持单剂量人体试验
（见表3的脚注c）。
少于14天的临床试验，可用与临床试验持续时间相同的毒性试验来支持。
b.有些情况下，3个月的啮齿类和非啮齿类动物试验数据，以及完整的与相关的临床试验
进程同时进行的、3个月之前的剂量已超过符合当监管程序的临床试验所用量的啮齿类和非啮齿类长期试验数据，也可支持持续时间大于3个月的临床试验。
对于适应症比较
严重，或有生命危险的，或其他需根据具体情况而定的药物，如果可获得长期啮齿类动
物试验资料，此种进程可基于活检和尸检资料（当在额外的3个月时间内可获得完整的
组织病理学资料的情况下）来确定。
c.当儿童作为临床试验的对象时，已有的动物试验（药理和毒理）不能充分说明药物对靶
器官的发育的影响。
此时，应在幼年动物上进行长期毒性试验。
（见第12部分）
d.在欧盟，6个月的非啮齿类动物试验被认为是可接受的。
然而，当进行了更长时间的试验时，进行另外的6个月的试验被认为是不合适的。
以下是当非啮齿类动物试验不超过6个月也被日本和美国认可的例子：
当免疫原性或耐受性问题使更长时间的试验难以进行时；
重复的短期的药物暴露（即使临床试验时间超过6个月），如偏头痛、勃起障碍、单纯
性疱疹的重复间歇给药；
长期给药以减少癌症复发几率的药物；
作用于预期生命已很短的患者的药物；
5.2上市许可
由于与临床试验相比，临床实践的人群样本量不定，且相对不可控，因此更长时间的非临床试验资料有其价值。
支持不同治疗时间所需的重复剂量毒性试验的时间见表2所示。
然而，对于拟临床应用时间介于2周至3个月之间，但是在应用范围和超过推荐的给药时间两方面有大量临床应用经验的少数情况（如焦虑、季节性过敏性鼻炎、疼痛），重复剂量毒性试验的时间与推荐用药超过3
个月的时间相当可能更为适宜。
表2支持药物上市的重复剂量毒性试验时间*
临床时间
啮齿类动物
非啮齿类动物
w2周
1个月
1个月
2周-1个月
3个月
3个月
1个月-3个月
6个月
6个月
>3个月
6个月c
9个月c、d
注：
参见表1的脚注b、c、d。
6.预测人体起始剂量
人体起始剂量的预测是保护参加首次人体试验的受试者的一个重要手段。
当确定人体起始剂量时，应考虑所有相关的非临床资料，包括药理剂量反应、药理/毒理学特性、药代动力学。
通常，在最合适的动物种属上进行的非临床安全性试验中确定的NOAEL可
给出最重要的信息。
该相关剂量还可根据各种因素进行调整，包括药效学、分子的特殊结构和临床试验设计。
可参见可获得的有关特殊方法的有用的各方指导原则。
人体探索性临床试验（见第7部分）可在比支持传统的临床试验更少或不同的非临床试验支持的下进行，因此，估计临床起始（和最大）剂量有所不同。
表3中描述了各种不同的探索性临床试验设计的起始剂量推荐标准。
7．探索性临床试验
在一些情况下，早期获得人体应用数据被认为有利于考察人体生理学/药理
学、候选药物特征和与疾病相关的治疗靶点的信息。
最新的早期探索性方法能达到该目标。
本指导原则中的探索性试验是指那些拟在I期试验前进行、包含有限
的人体暴露、非治疗和诊断目的，以及非意在检测最大耐受量的试验。
它们用于研究多种参数，如药代动力学、药效学和其他生物指标，包括PET受体结合和置换或其他诊断措施。
这些研究项目可用于选择临床试验人群和健康个体。
在这些情况下，所需非临床试验数据的量和种类取决于拟定的临床人体暴露量，而临床人体暴露量则根据最大临床使用剂量和用药时间来拟定。
例如，下面（和在表3中有更详细描述）描述了5种不同的探索性临床试验方法，以及这些特殊方法中要求的非临床试验进程。
然而，在本指导原则中未描述到的其他方法也可采用，包括生物制品。
建议这些方法应与相应的管理当局进行讨论并获得认同。
这些方法的使用旨在减少药物开发中所使用的动物总数。
表3中包括了对于每种方法合适的起始剂量和最大剂量。
在各种情况下，采用体内和/或体外模型描述药代动力学和药理学特征是重要的，并应用其来支持人体剂量选择。
7.1微剂量试验
下面描述了两种不同的微剂量试验方法（详见表3）。
第一种方法：
总剂量不超过100卩g，可单次给药或分多次给药。
在每个受试
者上最多可分5次给药。
PET试验有助于研究靶受体结合或组织分布。
第二个用途是有或无同位素标记物使用下评估药代动力学。
这些用途可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持。
第二种方法：
给药次数小于5次，最高单次给药剂量为100卩g/次（总剂量
500卩g）。
同上述第一种试验方法类似，但是采用更少的活性PET配体。
在某些情况下，对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理试验的药
物，可以采用i.v.途径进行临床微剂量试验。
在该种情况下，i.v.微剂量由已有的口服给药重复剂量毒性试验（见表1或表3，其已达到充分的暴露范围）来支持。
由于该给药剂量极低（即最高剂量100卩g），在这种情况下不要求考察i.v.给药的局部耐受性。
若i.v.给药使用了新的溶剂，则需评估此溶剂的局部耐受性。
7.2剂量低于治疗剂量或在拟定治疗剂量范围内的单剂量给药试验
第三种方法是，起始剂量低于治疗剂量，增加剂量至药理或预期的质量剂量范围内（见表3）。
最大容许剂量基于非临床数据并进一步受到人体单剂量试验中所获得的临床信息的限制。
采用非放射标记的药物、在或接近预期的药效学活性剂量时，该方法可确定药代动力学参数。
该方法并不能支持临床最大耐受剂量的确定（见表1脚注a）
7.3多剂量试验
第四、五种方法支持的多剂量临床试验见表3。
这两种方法可支持14天给药剂量在治疗剂量范围内的人体临床试验，但不能支持临床最大耐受剂量的确定。
第四种方法包括啮齿类和非啮齿类两种动物的2周重复给药毒性试验（其剂
量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍暴露量）。
第五种方法包括在一种啮齿类动物上进行的2周毒性试验，以及能证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的非啮类动物试验。
若非啮齿类动物在给予啮齿类动物的NOAEL剂量时出现了毒性反应，临床给药需推迟知道获得有指导作用的此物种非临床数据。
（通常是标准的毒性试验，见第5节）
表3支持探索性临床试验所需的非临床试验
临床
给药剂量
起始剂量和最大剂量
非临床
药理学
一般毒理学试验
遗传毒性/其他
方法1:
1）总剂量W100（g
给药时间间隔限制）；
2）总剂量wNOAEL的
1/100并w药理活性剂量
的1/100（i.v•用mg/kg计,
口服用mg/m2计）；
最咼剂量和起始剂量可相冋，但累积总剂量不得超过100ug
1）应进行体外靶点/受体性质研究；
2）应获得在药效学相关模型上进行的合适的主要药理学描述（作用方式和/或效果），以支持人体剂量选择；
一种动物（通常是啮齿类）
（见标注c,d）,采用毒代动力学的给药途径或i.v途径的延伸的单剂量毒性试验。
最大给药剂量为1000
倍的临床剂量（i.v.用mg/kg计，口服用mg/m2计）
一般不需进行遗传毒性试验，但是在临床试验申请时应包含进行的任何试验或SAR评价；对于高放射性药物（如PE显像剂），应提交合适的药代动力学和放射量评估资料；
方法2：
1）总累计剂量w500卩
在给药洗脱间隔最多给药
5次（实际上6或更多次，或预期的半衰期）；
2）每次剂量w100卩g；
3）每次剂量wOAEL的1/100并w药理活性剂量
的1/100；
g,
每日最咼剂量和起始剂量可相冋，但不超过100ug
1）应进行体外靶点/受体性质研究；
2）应获得在药效学相关模型上进行的合适的主要药理学描述（作用方式和/或效果），以支持人体剂量选择；
一种动物（通常是啮齿类）采用毒代动力学的给药途径或i.v.途径的7天重复给药毒性试验。
有血液学、临床生化学、尸检及组织病理学数据。
最大给药剂量为1000倍的临床剂量
（i.v.用mg/kg计，口服用mg/m2计）
一般不需进行遗传毒性试验，但是在临床试验申请时应包含进行的任何试验或SAR评价；对于高放射性药物（如PE显像剂），应提交合适的药代动力学和放射量评估资料；
第三种方法：
剂量低于治
疗剂量或在拟定治疗剂量
范围内的单剂量给药试验
1）起始剂量应基于在最敏感动物种属上观察到的毒性反应并综合考虑药理学活性剂量。
若能获得，可参考各方的关于起始剂量选择的指导原则；
1）应进行体外靶点/受体性质研究；
2）应获得在药效学相关模型上进行的合适的主要药理学
两种动物（啮齿类和非啮齿类）采用拟临床给药途径的延伸的单剂量毒性试验。
有毒代动力学、血液
Ames试验（若Ame试验不合适，可选择合适的替代试验，如抗菌药物）
临床
非临床
给药剂量
起始剂量和最大剂量
药理学
一般毒理学试验
遗传毒性/其他
描述（作用方式和/或效果），以支持人体剂量选择；
学、临床生化学、尸解及组织病理学
给药剂量
起始剂量和最大剂量
药理学
般毒理学试验
遗传毒性/其他
2）在动物上的所有相关毒性反应预期在人体上可监测及可逆转的情况下，最高剂量可以是在敏感种属的生
1/2N0AEL暴露量。
3）安全药理学核心组合试验
（见第2节）
数据。
在这种情况下最高剂量应是MTD、MFD或限制剂量（见1.5节）
方法4:
不超过14天的，给药剂量在治疗剂量范围内的试验，不能用于评估临床最大耐受量。
起始剂量：
1）在两种动物种属均有毒性的情况下，需遵从合适的各方指导原则；
2）两种动物种属均无毒性（即NOAEL是最高给药剂量且给药剂量无其他限制，如不是MFD），或仅在一种种属上发现毒性反应时，临床起始剂量应
是用于预测临床AUC值（基于种间
PK或模型或mg/m2转化）的NOALE暴露量时的AUC的1/50（NOAEL较低的物种）
最大剂量：
1）两种动物种属均无毒性，临床最大剂量不超过两种种属在最高剂量时的其中暴露更低者的1/10（AUC）。
2）仅在一种种属上发现毒性反应时，临床最大剂量应不超过出现毒性反应种属的NOAEL，或
1）应进行体外靶点/受体性质研究；
2）应获得在药效学相关模型上进行的合适的主要药理学描述（作用方式和/或效果），以支持人体剂量选择；
3）安全药理学核心组合试验（见第2节），剂量应与毒理学试验剂量一致；
啮齿类动物和非啮齿类动物的标准的2周重复给药毒性试验，其剂量选择基于最高剂量时的预期临床AUC的若干倍暴露量。
1）Ames试验（若Ame试验不合适，可选择合适的替代试验，如抗菌药物）;
2）一项在哺乳动物系统中的染色体损伤试验（体内或体外）。
临床
给药剂量
起始剂量和最大剂量
非临床
药理学
一般毒理学试验
遗传毒性/其他
未出现毒性反应种属取高剂」量时AUC
的1/2，选其中较低值
3）在两种动物种属均有毒性的情况
下，最大临床剂量应基于标准风险评估程序，在某些特殊情况下，可考察出临床MTD。
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