养心氏片治疗冠心病临床应用中国专家共识完整版.docx
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养心氏片治疗冠心病临床应用中国专家共识完整版
养心氏片治疗冠心病临床应用中
1•养心氏片的组方基础
1.1养心氏片的中医理论基础
"胸痹”是中医学病名，常与心痛并称，与现代医学"心绞痛〃症状类同。
养心氏片是基于"养心理论”治疗胸痹心痛的代表中成药制剂。
"养心理论”提出治疗胸痹心痛"以补为养"、"以通为养”、"以安为养”;其学术内涵为：
（1）"补气生血,益阴温阳，以补为养，治病求本”；
（2）”祛瘀化浊，行气止痛，以通为养，标本兼顾"；（3）"调补心脾，交通心肾，疏肝解郁,以安为养”。
1.2养心氏片的组方特点
养心氏片源于山东中医药大学著名老中医周次清的临床经验，由人参、黄罠、丹参、醋延胡索、山植、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊薑、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成。
方中黄罠、人参与党参为君药，补益心脾，气血双调,气助血行，发挥推动血运，行滞化瘀,通脉止痛的功效，体现养心氏片"以补为养〃的组方特色。
丹参、延胡索和山植三药活血祛瘀，化浊降脂，通脉止痛，且增强清心开郁之效;灵芝、葛根和当归三药健脾益气，生津养血，化瘀通脉,并具安神定悸之功，以上六药共为臣药，体现养心氏片"以通为养"的组方特色。
淫羊矍、地黄和黄连为佐药，滋阴养血，养心安神,且黄连药性寒凉，佐制方中诸药温燥伤阴之弊，体现养心氏片〃以安为养〃的组方特色。
甘草益气复脉，缓急止痛，调和诸药，为方中使药。
养心氏片诸药合用，围绕心主血、心主脉、心藏神的生理功能,补益心气、心血、心阴、心阳，"以补为养"，治病求本；通过活血化瘀，化浊降脂，行气止痛以缓解胸痹心痛，"以通为养",急则治标，标本兼顾；通过调补心脾，交通心肾，疏肝解郁，身心同治，"以安为养”,形神并调。
1.3养心氏片的工艺质控
《中华人民共和国药典》（2015版）示养心氏片的制作工艺为：
人参、黄连、醋延胡索、山植与黄罠60g粉碎成细粉，其余党参等八味与剩余黄罠加水煎煮二次，第一次2小时,第二次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.06~1.12（92°C）,放冷,加一倍量乙醇使沉淀，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20~1.22（90弋）的清膏，与上述药粉混合，制成颗粒，干燥。
压制成1000片（小片），包糖衣或薄膜衣片，或压制成500片（大片）,包薄膜衣，即得。
养心氏片为薄膜衣片或糖衣片，规格①为薄膜衣片，0.3g/片；规格②为薄膜衣片，0.6g/片；规格③为糖衣片（片心重0.3g）o养心氏片除去包衣后显棕褐色，味苦，高效液相色谱法测定每片含黄罠以黄罠甲苜（C41H8014）计，规格①、③不少于50ug,规格②不少于100ugo
另有硏究采用高效液相色谱法测定养心氏片规格②中除黄罠甲苜外9种指标性成分，见表1,可作为养心氏片质量控制与鉴别的参考，养心氏片指纹图谱见图1。
表1,养心氏片9种指标性成分含量
成分
含量ug/片
葛根素
1628.42
大豆甘
347.51
丹参素
716.61
芦丁
384.33
逵级索乙素
1631.06
1854.10
芹菜素
254.60
人参皂若Rd
2973.48
阿魏薮
581・83
注：
所有指标采用高效液相色谱法测定,养心氏片规格为0.6g/片。
图1.养心氏片指纹图谱
2.养心氏片药理作用
2.1对血流动力学及血液学影响
基础实验显示,养心氏片通过扩张动脉，降低心率、收缩压、舒张压及平均动脉压，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量,从而改善在体Beagle犬的血流动力学。
血清学硏究显示，养心氏片可以解聚红细胞,改善红细胞柔顺性,降低全血黏度高切、低切，改善血液流变学。
2.2心肌保护作用
2.2.1急性心肌缺血中的心肌保护作用
大鼠冠脉左前降支结扎急性心肌缺血模型显示,养心氏片能够降低心肌缺血大鼠血清丙二醛（MDA）含量，升高超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低心率，降低心肌耗氧量，促进血管内皮生长因子（VEGF）表达及缺血区心肌血管生成,改善心肌缺血大鼠血清心肌酶学及心电图状况，减少心肌梗死范围。
2.2.2慢性心肌缺血中的心肌保护作用
大鼠气虚血瘀证慢性心肌缺血模型显示，养心氏片能够增加超氧化物歧化酶SOD活性，降低MDA含量，提高缺血心肌细胞抗氧化能力，减少氧自由基对心肌的氧化损伤，从而减少心肌损伤面积,减轻损伤程度。
2.2.3缺血再灌注心肌损伤中的心肌保护作用
缺血再灌注损伤小鼠模型显示，养心氏片能够减轻氧化应激损伤，减小心肌损伤程度及范围。
乳鼠缺氧/复氧损伤心肌细胞模型显示，养心氏片含药血清可抑制缺氧/复氧心肌细胞炎症因子TNF-aIL-邛分泌，减少LDH合成，保护心肌细胞。
小鼠缺血再灌注损伤模型代谢组学研究发现,养心氏片通过抑制氧化应激、调节能量代谢、月旨肪酸代谢和氨基酸代谢等多种代谢途径，实现心肌保护作用。
2.2.4慢性心力衰竭中的心肌保护作用
大鼠慢性缺血性心力衰竭模型显示，养心氏片通过抑制RAAS系统，降低血管紧张素转移酶（ACE）、醛固酮（ACD）水平，增强心功能，提高EF%值;并抑制氧化应激与炎症反应,减轻心肌水肿及炎性浸润。
阿霉素诱导慢性心力衰竭小鼠模型显示[13],养心氏片可以调控P-CX43的表达,从而减少心肌细胞凋亡，减轻心肌细胞纤维化及心室重构。
2.3调节代谢、抗动脉粥样硬化及改善抑郁作用
2.3.1对血脂、血糖的调节作用
基础硏究显示,养心氏片可以改善高脂血症黄全地鼠早期血脂紊乱，减轻肝脏脂肪病变，抑制高脂饮食体重快速增长；降低2型糖尿病合并高脂血症模型大鼠的血糖,改善糖耐量的异常，改善胰岛素抵抗,降低血清TC、TG、LDL-C和血清游离脂肪酸（NEFA）,升高血清HDL-C。
2.3.2抗动脉粥样硬化作用
硏究显示养心氏片调节脂代谢降低内皮素（ET反应蛋曰CRP\同型半胱氨醱Hey），提高一氧化氮NO），降低高敏C反应蛋曰hs-CRP）水平，升高血清脂联素（APN）水平，抑制血管炎症反应，抑制抗菌性多肽LL-37表达[19],抗动脉粥样硬化的形成和发展；缺氧诱导大鼠血管内皮细胞损伤模型显示,养心氏片含药血清可抑制缺氧内皮细胞生成MDA、TXA2、VEGF及ET,提高缺氧内皮细胞SOD的活力，促进PGI2、NO和eNOS的合成,发挥缺氧血管内皮细胞保护作用；一项以人单核细胞株THP-1细胞为基础的硏究显示，养心氏片干扰NOD1/Rip2信号通路抑制活化的巨噬细胞分泌MIF和MCP-1,抑制巨噬细胞炎性活化，调节炎症反应状态；改变巨噬细胞的表面抗原，促进巨噬细胞的极性转变，抑制巨噬细胞吞噬脂质，干扰泡沫细胞的形成,抗动脉粥样硬化。
2.4改善抑郁作用
慢性温和不可预知刺激大鼠抑郁模型及小鼠®缺血再灌注诱导的血管性抑郁模型显示，养心氏片通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能,増加血清和海马中5羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）水平，发挥抗抑郁的作用。
慢性心肌缺血气虚血瘀大鼠模型行为学研究表明，养心氏片能够改善生物学表征评分，改善精神萎顿、反应迟钝等精神状态。
血管性抑郁小鼠模型代谢组学硏究提示，养心氏片通过调节氨基酸、三竣酸循环和磷酸甘油酯代谢改善血管性抑郁；蛋白组学硏究提示,养心氏片通过影响神经冲动的传导、神经递质的传递、以及神经可塑性等过程发挥抗抑郁作用。
3.养心氏片的上市前临床研究行对照临床研究”,3家中心共纳入80例患者，结果显示养心氏片能够改善患者中医证候，缓解心绞痛，改善血液流变性,抑制炎症反应，无不良反应。
3项养心氏片治疗冠心病心绞痛的系统综述分别纳入13、14和13项RCT硏究，共计1281、1517和1024例患者，显示在常规西药治疗基础上联用养心氏片可以进一步改善心绞痛症状和心电图疗效，结果具有良好的一致性。
有RCT硏究显示，单硝酸异山梨酯、通心络胶囊、丹参川苴嗪注射液联用养心氏片治疗冠心病心绞痛疗效优于单独用药；对于老年冠心病患者，养心氏片与倍他乐克联用临床疗效优于单用后者；对于冠心病心绞痛老年和（或）糖尿病患者,养心氏片安全、有效。
4.1.1稳定型心绞痛（SA）2014年开展的真实世界硏究"养心氏片
治疗SA（气虚血瘀证）t匕较效果硏究"，纳入了来自4个地区13家医疗机构的1008例患者，结果显示,养心氏片对气虚血瘀证SA患者，可以改善心绞痛症状、西雅图心绞痛量表积分及中医证候积分。
一项纳入420例SA患者的RCT研究显示,养心氏片总有效率为97.57%,优于单纯西药治疗；另有多项较小样本量的RCT硏究显示，在常规西药治疗基础上加用养心氏片，可以进一步改善患者的心绞痛症状。
有硏究显示养心氏片可以有效改善女性SA患者的临床症状，并具有良好的耐受性。
4.1.2不稳定型心绞痛（UA）3项RCT硏究显示，常规西药治疗基
础上加用养心氏片治疗UA，临床疗效和心电图改善程度优于单纯西药治疗。
2项RCT硏究［52,53］分别纳入120例和140例UA患者，研究发现，在常规西药治疗基础上加用养心氏片联合纤溶酶具有更好的临床疗效,且无严重不良反应。
另一项样本量为60例的RCT硏究显示,常规西药基础上加用养心氏片联合曲美他嗪治疗UA的有效率为93.33%，优于单纯常规西药治疗。
4.1.3急性非ST段抬高型心肌梗死非ST段抬高型急性冠脉综合征包含不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死。
有研究显示，养心氏片能够改善急性非ST段抬高型心肌梗死患者血液流变学,降低血脂，提高心率变异性（HRV）。
4.1.4PCI术后心绞痛1项纳入100例PCI术后心绞痛患者的RCT研究显示,养心氏片能够改善PCI术后心绞痛气虚血瘀证患者的中医证候积分,减少心绞痛症状,并提高患者的睡眠质量。
4.2治疗慢性心力衰竭硏究
养心氏片对于冠心病、扩张性心肌病等引起的慢性心力衰竭气虚血瘀证患者有效。
2项养心氏片治疗心力衰竭疗效的Meta分析，分别纳入11和14个RCT硏究，共计1217例及1131例患者，结果显示，常规治疗基础上联用养心氏片可以改善心力衰竭症状，增加6min步行距离,提高患者运动耐量；并可降低患者血清NT-proBNP、hs-CRP。
另有研究显示,在常规治疗基础上联用养心氏片与曲美他嗪，能够提高慢性心力衰竭患者心功能、改善临床症状，降低1年期住院率及病死率。
4.3治疗心律失常硏究
4.3.1缓慢性心律失常吉林大学第二医院1项"养心氏片治疗缓慢性心律失常临床硏究"，纳入80例患者,结果显示,养心氏片能够提高24小时总心搏数及平均心率，改善患者临床症状，提高患者生存质量。
4.3.2室性期前收缩1项RCT硏究比较了养心氏片与美西衛台疗室性期前收缩的临床疗效与安全性，纳入72例患者,结果显示,养心氏片与美西律疗效无统计学差异，但安全性更高。
1项RCT研究观察了养心氏片联合美托洛尔片治疗室性期前收缩的临床疗效及安全性，纳入90例患者，结果显示，养心氏片联合美托洛尔片治疗室性期前收缩疗效优于两药单独使用,并具有良好的安全性；另有两项RCT硏究显示，养心氏片和胺碘酮联用治疗冠心病室性期前收缩疗效确切、安全，并可改善患者心肌缺血的临床症状。
4.3.3心房纤颤有研究观察了养心氏片联合胺碘酮治疗阵发性心房纤颤的疗效，纳入86例患者，结果显示，养心氏片与胺碘酮联用疗效优于单纯胺碘酮治疗。
1项研究观察了养心氏片治疗持续性心房纤颤的疗效与安全性，纳入64例患者，结果显示，养心氏片总有效率72.5%,安全性良好。
另1项RCT硏究观察了养心氏片联合131碘治疗甲状腺功能亢进症并发心房纤颤的疗效，纳入367例患者，结果显示,联合治疗能够更快减慢心率，改善症状，提高治愈率，疗效优于单用131碘，未见明显不良反应。
4.4治疗动脉粥样硬化硏究
1项RCT研究观察了养心氏片对颈动脉粥样硬化症的临床疗效，共纳入60例患者,硏究显示，在常规降脂治疗基础上加用养心氏片对于改善症状、颈动脉粥样硬化的程度及斑块厚度,较单纯降脂的疗效更佳”无不良反应；另1项研究纳入116例患者,观察了养心氏片对脑动脉硬化的疗效,结果显示,养心氏片能够改善脑动脉硬化患者临床症状。
4.5治疗冠心病伴抑郁、焦虑、失眠研究
1项样本量90例的RCT硏究［74］显示，对于SA伴抑郁症患者，加用养心氏片疗效优于常规西药治疗；另1项样本量86例的RCT硏究显示,对于SA伴焦虑症患者,加用养心氏片疗效优于常规西药治疗。
1项纳入82例患者的RCT研究显示,养心氏片可以改善冠状动脉介入术后患者焦虑程度,减少不明原因胸痛、胸闷症状的发作次数。
有研究显示，对于冠心病合并失眠的患者，养心氏片在改善心肌缺血症状同时，对失眠也有很好的改善效果。
4.6其他
有报告，养心氏片对高血压病、高脂血症、2型糖尿病伴或不伴冠心病均有一定的治疗作用；此外，对病毒性心肌炎、贫血性心脏病、肺源性心脏病等［86-95］非缺血性心脏病也具有一定的治疗作用；对缺血性脑血管病等非心源性疾病也有临床应用的报告。
5.养心氏片的药物经济学
由中国中药协会药物临床评价硏究专业委员会承担的"养心氏片治疗稳定性冠心病心绞痛药物经济学硏究”,采用3R-体化硏究方法、真实世界前瞻性队列硏究设计,9家中心，共纳入400例患者，结果显示，养心氏片在改善SA患者活动能力、减少心绞痛发作、增强治疗满意度、提高疾病认知程度、改善临床症状及生活质量方面具有优势，养心氏片治疗成本高于对照药，但临床获益更大，在成本效益比上具有优势，单位成本的健康产出更大。
6.养心氏片安全性研究
6.1急性毒理实验
养心氏片急性毒性试验,预实验小鼠10只，最大灌胃浓度（0.6g/mL）和最大灌胃容积（0.4mL/10g）灌胃给药，观察24h,未见死亡,无法测出半数致死量（LD50）;最大给药量试验,药物组和对照组小鼠各20只”养心氏片最大灌胃浓度（0.6g/mL）和最大灌胃容积（0.4mL/10g）给药相当于成人养心氏片临床日用量的266倍，空白组灌胃等量蒸Y留水，观察14天,未见无明显毒性反应，未检测出LD50值。
参照《中药、天然药物急性毒性硏究技术指导原则》，小鼠日最大耐受量相当于成人临床日用量的100倍较为安全，日最大给药量相当于成人临床日用量的266倍，未见明显急性毒性反应。
6.2长期毒理实验
养心氏片长期毒理实验,大白鼠80只，分为空白对照组、养心氏高剂量组、中剂量组和低剂量组，每组20只，雌、雄各10只。
高剂量组动物给予养心氏混悬液20ml/kg灌胃（相当于6g/kg,为临床日服用量68倍）；中剂量组给予养心氏混悬液10ml/kg灌胃（相当于3g/kg,为临床日服用量34倍）；低剂量组动物给予养心氏混悬液5ml/kg灌胃（相当于1.5g/kg，为临床日服用量17倍）；空白对照组给予蒸惴水20ml/kg灌胃，持续77天，各组动物的饮食、排泄、行为、毛色、体重增长等均无异常发现,药物组动物生长情况优于空白对照组,未见明显长期毒性反应。
6.3上市后安全性评价
中国中医科学院中医临床基础医学研究所武红莉等开展了"养心氏片上市后安全性集中监测硏究"，采用药物源性、多中心、前瞻性、非对照的医院集中监测试验设计,纳入9家临床研究中心3002例患者，5例患者发生不良事件,不良事件发生率为0.17%;1例口干患者减量后好转，另1例继续使用后未好转,1例胃部烧灼感患者原剂量继续使用后痊愈例阵发性头痛无阳性体征患者原剂量继续使用后痊愈,1例心慌患者停药后痊愈。
根据Naranjo评分，可能为不良反应的有：
口干2例、心慌1例,不良反应发生率为0.1%。
养心氏片的不良反应为偶见，临床应用安全性较高。
7.养心氏片的临床应用建议
7.1在冠心病心绞痛中的应用
养心氏片药品说明书中记载的功能主治为益气活血，化瘀止痛。
用于
气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸气短、胸闷、心前区刺痛，冠心病心绞痛见于上述证候者。
养心氏片适用于以下中医辨证属"气虚血瘀证"者：
（1）冠心病稳定型心绞痛；
（2）冠心病不稳定型心绞痛；
（3）非ST段抬高型心肌梗死；
（4）PCI术后心绞痛；
（5）冠心病心绞痛伴抑郁、焦虑、失眠。
7.2在冠心病并发症、伴随疾病及危险因素中的应用
依据现有的基础与临床硏究结果，养心氏片对以下冠心病危险因素、伴随疾病及并发症中医辨证属"气虚血瘀证"者有效：
（1）心功能Mil级的慢性缺血性心力衰竭；
（2）心律失常：
冠心病伴发缓慢性心律失常（窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞）、室性期前收缩、阵发性房颤、持续性房颤；
（3）冠心病伴局脂血症；
（4）冠心病伴高血压I-II级；
（5）冠心病伴2型糖尿病;
（6）动脉粥样硬化症。
7.3在其他疾病中的应用
文献尚有报告显示可以用于一些非冠心病、证属气虚血瘀，症见心悸、气短、胸闷、心前区刺痛等的患者；包括：
病毒性心肌炎、贫血性心脏病、肺源性心脏病等非缺血性心脏病,以及缺血性脑血管病等非心源性疾病。
此类非说明书适应症用药临床宜审慎。
8・养心氏片的用法用量与注意事项
8.1规格及用法用量
（1）薄膜衣片,0.3g/片，口服，一次4~6片，一日3次；
（2）薄膜衣片，0.6g/片，口服，一次2~3片，一日3次。
8.2使用疗程
现有的养心氏片临床应用研究，大多数以4周为1个疗程z以观察疗效。
冠心病为慢性长期伴随疾病,应根据患者的临床症状和中医证候辨证使用养心氏片，不拘于临床硏究的疗程，但是应根据临床情况定期进行评估和判断。
目前尚无养心氏片长期使用相关不良反应的报告。
8.3注意事项
8.3.1联合用药
依据现有文献报告，养心氏片的临床硏究绝大多数为西医规范化治疗的基础上叠加试验，部分联合其他中药，未见联合使用增加相关不良反应、毒副作用。
832不良反应
养心氏片药品说明书中所述的不良反应为：
极个别患者出现胃部不适。
对于服药后胃部不适的患者建议餐后服药或遵医嘱。
养心氏片II期临床试验无不良反应发生，III期临床试验纳入324例患者,6例患者发生可能与药物相关的口干不适，但不影响继续服药治疗及疗效。
上市后安全性集中监测，纳入3002例患者，与养心氏片相关的不良反应包括口干2例,心慌1例，一般经减量或停药后症状消失。
有［107］报道了1例女性冠心病患者,既往无肝病史，服用养心氏片（0.3g/片，糖衣片），4片/次，3次/天，未服用其他药物，用药10日后出现肝区不适，巩膜轻度黄染，停药后15日症状消失。
半年后同用法用量再次服用养心氏片「5日后出现纳差，肝区不适、黄疸、肝功能异常，经停药及保肝治疗2周后症状消失，肝功能恢复正常。
8.3.3禁忌
养心氏片具有活血化瘀作用，孕妇禁用。
有肝肾功能不全、出血倾向者慎用或遵医嘱，严重肝肾功能不全、出血倾向者禁用。
养心氏片对授乳及15岁以下儿童影响尚不清楚,故不推荐应用哺孚圍妇女或15岁以下儿童服用。
结语
养心氏片临床应用20余年,在防治冠心病心绞痛方面取得了良好的效果。
随着临床使用与研究的不断深入，养心氏片的应用领域也在不断拓展。
本次共识的制订汇集国内中医、中西医结合心血管病专家，遵循"中医和中西医结合临床指南制定〃要求，经讨论制定了现阶段《养心氏片治疗冠心病临床应用中国专家共识》,旨在为广大临床医生在诊疗工作中应用养心氏片提供参考，同时本共识将依据未来更多的循证医学证据不断加以修正。
临床使用养心氏片，应仔细阅读药品说明书并遵循国家药典。
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