09第七章 药品冷冻干燥的GMP工艺验证.docx
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09第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证
第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证
第一节GMP对药品工艺验证的要求
GMP对药品工艺验证的原则要求是：
1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。
2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。
当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。
3、应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。
验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核批准。
4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。
验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
5、药品生产过程的验证内容必须包括：
a）空气净化系统
b）工艺用水及其变更
c）设备清洗
d）主要原辅材料变更
e）灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。
（适用于无菌药品生产过程的验证）
第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案
以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的GMP工艺验证。
一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案
1、方案起草审批
设备名称
设备编号
验证方案编号
起草
姓名
日期
起草人
审核
姓名
日期
质管部长
批准
姓名
日期
验证委员会主任
2、验证人员名单
部门
姓名
生产管理部
质量管理部
设备动力部
验证小组组长
3、概述
3.1冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。
3.2验证目的：
通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。
3.3本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。
4、生产工艺流程图（见附页）
5、相关文件
文件名称
生效时间
外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉工艺规程
外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉质量标准
外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉检验操作规程
外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉中间产品检验操作规程
纯化水检验操作规程
注射用水检验操作规程
无菌检查法标准操作规程
表面微生物监测标准操作规程
手部微生物监测标准操作规程
冻干粉针生产过程质量监控标准操作规程
注射用无菌粉末装量差异检查法标准操作规程
注射用无菌粉末澄明度检查法标准操作规程
标签质量标准
使用说明书质量标准
纸盒质量标准
纸箱质量标准
物品进出生产区标准操作规程
原辅料领用标准操作规程
物料称量标准操作规程
盒签打印标准操作规程
稀释除菌岗位标准操作规程
洗瓶岗位标准操作规程
灌装岗位标准操作规程
冻干岗位标准操作规程
轧盖岗位标准操作规程
包装岗位标准操作规程
洗刷岗位标准操作规程
蒸汽灭菌标准操作规程
干热灭菌标准操作规程
一次性手套使用标准操作规程
微过滤器标准操作规程
微过滤器清洗标准操作规程
超声波洗瓶机标准操作规程
超声波洗瓶机维修保养标准操作规程
超声波洗瓶机清洁标准操作规程
半加塞灌装机标准操作规程
半加塞灌装机维修保养标准操作规程
半加塞灌装机清洁标准操作规程
轧盖机使用、清洁、维护保养标准操作规程
喷雾剂灌装旋盖机标准操作规程
喷雾剂灌装旋盖机维修保养标准操作规程
喷雾剂灌装旋盖机清洁标准操作规程
净化热风循环烘箱标准操作规程
净化热风循环烘箱维修保养标准操作规程
净化热风循环烘箱清洁标准操作规程
纯蒸汽灭菌柜标准操作规程
纯蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程
纯蒸汽灭菌柜维修保养标准操作规程
冷冻干燥机标准操作规程
冷冻干燥机维修保养标准操作规程
冷冻干燥机清洗标准操作规程
贴标机维修保养标准操作规程
贴标机标准操作规程
折纸机使用、清洁、维护保养标准操作规程
喷码机标准操作规程
6、外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证
6.1目的：
验证冻干粉制剂生产线的生产要素满足外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件，从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控标准。
6.2原辅材料确认：
所有的原辅材料必须符合内控质量标准。
项目
合格标准
实际情况
bFGF原液
符合内控质量标准
人血白蛋白
符合内控质量标准
甘露醇
符合内控质量标准
注射用水
符合内控质量标准
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.3生产人员
项目
合格标准
实际情况
所有生产人员
已接受无菌生产标准操作规程培训
稀释过滤人员
手卫生检测合格
灌装人员
手卫生检测合格
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.4主要生产设备
设备名称
合格标准
实际情况
超声波清洗机
设备验证方案已执行并得到认可
灌装加塞机
设备验证方案已执行并得到认可
微滤器
滤芯清洁，起泡点试验合格，已灭菌
冷冻真空干燥系统
设备验证方案已执行并得到认可
6.5空气净化系统
项目
合格标准
实际情况
制剂净化空调系统验证
已执行并得到认可
灌装室层流罩
符合100级要求
精滤层流罩
符合100级要求
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.6注射用水质量
取样点
合格标准
实际情况
洗瓶间
符合注射用水质量标准
稀释过滤室
符合注射用水质量标准
洗涤间
符合注射用水质量标准
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.7清场检查
项目
合格标准
实际情况
稀释过滤室
房间清洁，无任何前一批生产的污物
洗烘间
房间清洁，无任何前一批生产的污物
超声波清洗机
设备清洁，无任何前一批生产的污物
净化热风循环烘箱
腔室、搁板光洁，无尘粒
纯蒸汽灭菌柜
腔室、搁板光洁，无尘粒
灌装室
房间清洁，无任何前一批生产的污物
灌装加塞机
设备清洁，无任何前一批生产的污物
轧盖间
房间清洁，无任何前一批生产的污物
轧盖机
设备清洁，无任何前一批生产的污物
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.7灭菌工艺
项目
合格标准
实际情况
卫生级蒸汽灭菌柜验证方案
已执行并得到认可
灭菌程序
121℃，30分钟
净化热风循环烘箱验证方案
已执行并得到认可
灭菌程序
250℃，1小时
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
6.8生产工艺文件
项目
合格标准
实际情况
现行处方及工艺规程
已批准并正确签发
生产指令
清楚、明确、充分
标准操作规程
正确简洁易行，不易引起误操作
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
7、工艺过程验证
7.6目的：
证明并保证由此工艺过程生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准，尤其是符合无菌性、装量控制标准。
7.7稀释过滤
7.7.1物料传递净化
【工艺过程】物料在物料解包净化室按《物料进入生产区标准操作规程》解包、净化后放入传递柜。
【验证方法】验证人员按《人员进入洁净区操作规程》进入万级走廊，目检净化后物料内包装表面清洁程度并记录，按《表面微生物检验操作规程》在物料内包装表面按每100cm2一个取样点取样依法培养，检查培养结果，记录下表。
控制项目
标准
实际情况
目测净化后物料内包装表面
清洁、无尘粒、无污迹
物料内包装表面微生物
取样点平均菌落数<2个
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.7.2备料
【工艺过程】按《稀释过滤岗位操作规程》准备好配料用具，做好原液解冻工作，根据工艺规程计算并称量好各种物料。
【验证方法】配料人员备料完毕，验证人员按下表控制要求逐项检查并记录。
控制项目
标准
实际情况
原液解冻
30±1℃水浴
物料称量
准确，操作者、复核者均签名
备料完毕物料存放
符合定置要求
备料完毕物料台帐
账目清楚、经手人签名
物料洒落情况
不得有洒落现象
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.7.3稀释
【工艺过程】配料人员按《稀释过滤岗位标准操作规程》及工艺规程进行制品稀释。
【验证方法】验证人员按下表验证项目分别进行验证，记录验证结果，并取样检测。
验证项目
标准
验证结果
时间控制
从原液解冻至签名稀释完的时间<4hr
稀释液外观
无色澄明液体
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.7.4药液精滤
【操作过程】操作人员按《稀释过滤岗位操作规程》及《微滤器标准操作规程操作规程》进行药液精滤。
【验证方法】验证人员按下表控制项目检查精滤过程并抽检滤液质量。
控制项目
标准
实际情况
使用前滤器起泡点压力
不小于0.40MPa
滤器使用前
121℃，30分钟蒸汽灭菌
滤液质量
活性
标示量的150－200%
澄明度
符合工艺要求
含菌量
<0个/ml
使用后滤器起泡点压力
不小于0.4MPa
稀释过滤操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.8西林瓶洗烘
【工艺过程】洗瓶人员按《洗瓶洗塞岗位操作规程》和《超声波洗瓶机标准操作规程》、《净化热风循环烘箱标准操作规程》完成西林瓶的洗烘。
控制项目
标准
实际情况
洗瓶机的操作参数
符合工艺要求
清洗后瓶子澄明度
符合工艺要求
瓶子的灭菌温度
250℃
灭菌时间
1小时
洗瓶烘瓶操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
【验证方法】验证人员检查各步操作参数，从每盘取样3瓶，检查瓶子澄明度，记录检查结果。
7.9胶塞清洗
【工艺过程】洗瓶人员按《洗瓶洗塞岗位操作规程》《蒸汽灭菌柜标准操作规程》对胶塞进行清洗灭菌。
【验证方法】验证人员检查各步操作参数，取最后一次注射用水检查其澄明度，记录检查结果。
灭菌完毕后，取100个胶塞做无菌检查。
控制项目
标准
实际情况
纯化水清洗次数
3次
注射用水清洗次数
3次
胶塞最后洗水澄明度
符合工艺要求
灭菌程序
121℃，30分钟
胶塞无菌检查
无菌
胶塞清洗与灭菌操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.10灌装
【工艺过程】按《灌装岗位操作规程》和《半加塞灌装机标准操作规程》进行药液灌装。
【验证方法】验证人员按下表控制项目检查灌装过程并抽检灌封质量。
控制项目
标准
实际情况
装量
1.0±0.02ml
半加塞高度
胶塞两侧孔露在瓶口上沿
澄明度
符合工艺要求
灌装操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
7.11冻干工艺验证
项目
合格标准
实际情况
冻结速度
从常温至－40±2℃用时1.5小时
升华干燥阶段品温控制
开始升华时机
－40±2℃保温1小时
-40－-25℃
每半小时升2℃
-25－-15℃
每半小时升1.5℃
-15℃－0℃
每半小时升2.5℃
升华时间
10小时完成升华
二次干燥品温控制
0℃－36℃
7小时内由0℃升至36℃
36℃±1℃
保温3小时
冷凝器温度控制
开始降温时间
前箱温度达－40±2℃
升华阶段
<-45℃
二次干燥阶段
<-45℃
保温阶段
<-45℃
真空度的控制
开始抽真空时间
冷凝器温度达-45℃
前箱抽真空速度
从常压至10Pa用1小时
升华阶段
前箱<10Pa
二次干燥阶段
品温<5℃时，前箱<10Pa，品温＞5℃时，前箱20±2Pa
保温阶段
前箱<10Pa
压塞
前箱≤30Pa
干燥终点的确定
压力上升＜5Pa/min
压塞压力
4MPa
冻干操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
7.12轧盖
【工艺过程】按《轧盖岗位操作规程》和《轧盖机标准操作规程》进行轧盖。
【验证方法】验证人员按下表控制项目检查轧盖过程并抽检轧盖质量。
控制项目
标准
实际情况
全开铝塑组合盖的处理
121℃，30分钟蒸汽灭菌
轧盖质量
紧固，平整
轧盖操作是否执行本岗位标准操作规程
偏差：
结论：
日期：
岗位负责人：
检查人：
复核人：
8、包装过程验证
8.6目的：
证明冻干粉针生产线包装系统生产要素及工艺过程符合外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下包装的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准。
8.7清场检查
项目
合格标准
实际情况
灯检室
房间清洁，无任何前一批生产的污物
灯检台
设备清洁，无任何前一批生产的污物
贴签室
房间清洁，无任何前一批生产的污物
贴标机
设备清洁，无任何前一批生产的污物
喷码机
设备清洁，无任何污物
包装室
房间清洁，无任何前一批生产的污物
包装台
设备清洁，无任何前一批生产的污物
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
8.8贴签与喷码
每隔15分钟抽检一次产品贴标质量及包装盒喷码质量
项目
合格标准
实际情况
贴标质量
标签批号清晰正确，贴签位置正确
喷码质量
字体清晰正确，喷码位置合适
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
8.9包装
每隔半小时抽检一次灯检中间产品的澄明度。
每隔半小时抽检一次包装中间产品。
项目
合格标准
实际情况
澄明度检查
符合工艺要求
标签印字质量
清晰、正确
包装内容物检查
符合工艺要求
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
8.10物料平衡
审核产成品物料平衡
审核包装材料的物料平衡
项目
允许偏差
实际情况
灌装数
3%
冻干数
0%
轧盖数
1%
外检数
1%
贴标数
1%
标签
1%
包装数
1%
小盒
1%
说明书
1%
中盒
0%
装箱单
1%
大箱
0%
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
9、产品质量验证
9.6目的：
验证现行工艺生产出来的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准。
9.7质量保证
复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。
审核所有的分析检验过程是否按标准操作规程进行。
审核全部生产工艺过程中QA检验结果是否在规定标准范围内。
项目
合格标准
实际情况
QA文件
全部完整正确
检验方法
所有的检验方法均按标准操作规程进行
检验结果
所有的检验结果均符合标准要求
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
9.8产品的最终检验
取样进行成品检验，审核检验报告
项目
合格标准
实际情况
检验结果
检验结果均符合内控标准要求
偏差：
结论：
日期：
检查人：
复核人：
二、验证报告
2001年11月22日，生产工艺验证小组根据已批准的“V-2-201-01”验证方案，进行了外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉制剂生产全过程的工艺验证工作，现将验证工作报告如下：
1验证方案实施说明
1.1验证方案在实施过程中未做修改。
1.2验证方案各项性能指标在验证过程中未做变动，误差在允许范围内。
2验证结果
2.1生产工艺的资料和文件符合GMP的管理要求。
2.2生产过程中的各种标准操作规程正确易行，不会引起错误操作。
2.3冻干粉针剂生产线的生产要素（人员、环境、设备、文件等）满足生产工艺的无菌灌装要求。
2.4三批产品生产的冻干工艺和冻干设备运行稳定，冻干制品的外观色泽，水分含量，澄明度等均符合内控质量标准。
2.5三批产品生产过程的物料平衡符合生产工艺规程要求。
2.6三批成品（第三批为贴签中间产品质量）的检验结果均符合公司的内控质量标准。
3验证结论
验证结果表明冻干粉针剂生产线的生产要素符合无菌灌装的要求，冻干工艺稳定可行，三批成品的检验结果均符合公司的内控质量标准，可以投入使用。
4该生产工艺的验证周期为一年，下次再验证最晚时间为2002年11月21日呈验证委员会审核。
审核人
职务
审核时间
批准人
职务
批准时间
生产工艺验证小组组长：
2001年11月25日
三、验证证书
验证委员会已审阅验证方案、试验结果、评价意见及验证报告，验证结果符合检验要求及GMP要求，准予验证合格，同意交付生产管理部投入使用。
的验证周期为年，再验证最晚时间为年月日。
特此证明。
***************制药有限公司
批准人：
年月日
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