药品GMP认证原料药检查评定标准.docx

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药品GMP认证原料药检查评定标准

药品GMP认证（原料药）检查评定标准

一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。

二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定

（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

一、机构与人员

*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1．有企业的组织机构图。

1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。

1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。

1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。

2．岗位职责。

2．1制定了各级领导的岗位职责。

2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。

2．3制定了各岗位的岗位职责。

2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。

0302企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。

1．有生产质量管理人员及技术人员一览表。

2．配备了与本企业《药品生产许可证》规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。

3．配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。

4．检查其毕业证书。

*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。

1．主管生产和质量的企业负责人具有大专以上学历，有毕业证书原件。

2．主管生产和质量管理的企业负责人经医药专业及相关专业学科教育。

相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与医药相关的学科专业。

有毕业证书原件。

3．主管生产和质量管理的企业负责人有从事药品生产和质量管理的经验（三年以上实践经验），对本规范的实施和产品质量负责。

。

4．检查产品放行是否有质量保证部负责人签名。

*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。

1．生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。

2．生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。

3．主管生产和质量管理的部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。

*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。

1．有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。

2．组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。

3．实际情况与组织机构图相符。

0601企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。

1．检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。

2．有培训计划和记录。

3．培训的内容，是否包括了GMP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及与其相关的技术知识、安全知识等内容。

4．有各级员工的个人培训档案，有经专业技术培训考核合格上岗的记录。

*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

检查企业负责人和各级管理人员的档案和培训记录，是否定期接受药品管理法律法规培训。

0603从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

1．检查企业文件，是否规定有从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗的相关管理制度。

2．培训的内容，是否包括了GMP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及与其相关的技术知识、安全知识等内容。

0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

1．检查企业文件，是否规定有从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训后上岗的相关管理制度。

2．检查培训的内容是否有原料药生产的特定操作，并有记录。

*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

1．质量检验人员上岗前有相应专业培训，相应培训包括药剂、分析化学、中药炮制学、微生物学等学科的理论教育及实际检验操作。

2．有质量检验人员个人培训档案。

3．经本企业生产品种有关的中药材、产品的质量标准及检验操作规程培训，经考核合格上岗，并有记录。

0609进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。

1．企业是否规定进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）需经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训。

2．对进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）是否定期经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核，并有记录。

0701应按本规范要求对各级员工定期培训和考核。

1．培训管理部门承担了对企业的全体人员进行《药品生产质量管理规范》培训的职责。

1．1制订了企业的各类培训计划，内容详细、具体。

1．2按不同级别的培训对象分别制定培训计划。

1．3按不同部门分别制订培训计划。

2．培训教材，内容全面，培训方式体现了理论与实践相结合的方法。

3．培训管理按规定实施。

4．企业全体人员均建立了个人培训档案，个人培训记录完整、真实，未经该岗位培训的人员不得上岗。

5．建立了培训考核制度。

5．1每次培训后均进行了考核，有考核记录或考核试卷。

5．2考核不合格者进行了追踪培训及考核。

6．建立了培训效果的评价制度，以便日后巩固或改进。

二、厂房与设施

0801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。

1.厂房周边环境情况，生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。

2.化学合成、脏器组织处理及危险品库、试验动物房等的设置不得对原料药的生产造成污染。

3.锅炉房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明沟处理，闲置物资堆放等不得影响原料药生产。

4.兼有原料药及制剂生产企业，原料药生产不得对制剂生产造成污染或妨碍。

0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。

1.工艺布局：

化学合成及其他形式的前处理工序，与精、烘、包工序不得互相妨碍。

2.厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。

3.药品法定标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下的局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。

4.无菌原料药内包装材料（直接接触药品）的最终处理环境应为10，000级；对于非最终灭菌的无菌原料药，内包装材料最终处理后的暴露环境应为100级或无菌10，000级背景下的局部100级。

0902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

1.查生产工艺流程图及厂房平面布局图，厂房间距是否合理。

2.同一厂房内设备间距是否合理，不影响生产操作。

3.相邻厂房功能设置及所处上、下风的位置及进、排风口的设置是否合理。

1001厂房应有防止昆虫和其他动物进入的有效设施。

1.原料药的生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2.有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1．检查洁净室（区）施工验收文件，有关材料材质符合规定。

2．检查现场：

洁净室（区）内的表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

1.墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。

2.检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，应最大限度地减少差错和交叉污染。

厂房和设施应有足够空间，以便生产操作、设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。

1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

质量控制部门（QC）实验室通常应与生产区分开独立设置。

中间产品控制的实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制检测不得互相影响。

1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

1.现场中注意检查以下区域是否适当：

1.1来料的验收、待验、放行或拒收的场所；

1.2中间体和原料药放行或拒收的待验区域；

1.3中间体和原料药的取样；

1.4不合格物料处理退货、返工或销毁处理的暂存区域；

1.5已放行物料的贮存；

1.6生产操作；

1.7包装及贴标签操作；

1.8实验室及留样室。

2.检查企业采取防止差错和污染的措施如：

仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等均应在物料及生产管理文件中明确规定。

1208易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。

1.有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风及降温措施。

2.是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。

1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。

查洁净室（区）内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。

1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。

主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。

厂房应有应急照明设施。

1．应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

2．注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。

3．查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。

4．查应急照明设施。

5．检查洁净区竣工验收文件，主要工作室的昭度为300勒克司，对照度有特殊要求的生产工序，有增加局部照明或防爆设施。

*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。

1.查厂房空气净化级区分布图，看布局是否合理。

2.厂房空气净化的送、回风管及风口位置示意图。

3.根据所生产药品的要求检查初、中、高效过滤的设置。

4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。

1.检查定期监测的管理和操作文件，对洁净室的空气规定监测周期。

2．根据验证结果按规定期限进行监测，并记录。

3．检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。

4．监测数据不符合规定要求时（发生偏差时）的处理及记录。

5．对定期监测结果进行分析、评估的资料。

1504洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

1.根据净化空调系统送、回、排风图进行现场检查。

如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如工艺除尘系统。

2.检查生产操作间气流方向。

3.多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

1．检查空气净化系统图，非无菌药品产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不利用回风。

2．检查压差指示装置，产尘量大的操作室保持相对负压。

3．捕尘设施有有效的防止空气倒灌的装置。

1506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

1．根据空气净化系统的压差记录，规定初、中效过滤器清洗和高效过滤器更换周期。

2．有制定空气净化系统清洁、消毒灭菌、维修、保养文件。

3．有空气净化系统清洁、维修、保养记录。

*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。

1.无菌操作区不得设开启式窗户。

2.现场检查，注意密封性。

3.参见1101、1102条说明。

1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差。

查相应的管理文件。

1.压差表的安装要根据实际需要，指示气流方向可有不同形式（如门顶风叶），没有必要在每个房间及工艺走廊间都安装压差表。

2.压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。

3.压差计或压差传感器装置的位置，检查标准：

3.1洁净室（区）于室外大气的静压差＞10Pa。

3.2空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa。

1603空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压

现场检查：

空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。

无特殊要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度应控制在45－65％。

1.洁净室（区）温、湿度控制的管理文件。

2.除有特殊要求外，温度一般应控制在18～26℃，相对湿度在45～65％，应检查实际生产的温、湿度数据。

现场检查温、湿度读数及记录。

3.从记录中看出现偏差时的处理措施。

*1801洁净室（区）水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。

1.查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。

2.地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。

3.地漏采用不锈钢材质等。

4.无菌操作的100级洁净室（区）内不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

1901不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。

1．不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间和物料出入有合理的净化设施和程序。

2．现场是否按规定执行。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理。

1.厂房工艺布局图、人物流走向考证，平面布局和人物流走向是否合理。

2.进入不同空气清洁度等级的洁净室（区）内的人员和物料，布局应保证其合理性。

3.进入不同空气洁净级别的洁净室（区）内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

厂房有防尘、捕尘设施。

2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

1.应当有这些公用设施的系统图并有相应的管理和操作文件。

2.与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体经净化处理。

3.凡影响产品质量的所有公用设施（如纯蒸汽、压缩空气、氮气等）都应通过验证，并按日常监控计划监控。

4.检查记录，并对在超出限度时采取的措施进行评估。

2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。

仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。

1.仓储区平面布局图。

2.温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。

3.照明、通风设施，温、湿度控制管理文件。

4.“五防”设施及管理文件。

5.特殊储存条件及管理文件。

6.物料、成品储存管理文件。

7.现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存要求。

8.温、湿度定期监测及调控的记录。

9.检查取样室/设施、位置、条件。

2602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。

如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。

取样室的设置是否满足工艺要求，是否有可能造成污染和交叉污染。

*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。

1.查空气洁净度级别监测数据，看是否与生产要求一致。

2.有无捕尘设施，其实际效果（参见1503条）。

3.捕尘设施有无防止空气倒流设施。

2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。

实验室、中药标本室、留样观察室与生产区是否分开设置。

2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素等应分室进行。

1.无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景下的局部100级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查，污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室。

2.半无菌要求的抗生素生物检定（效价测定），应为独立的试验室，

2901对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

1.对环境有特殊要求的仪器、仪表放在专门的仪器室内。

2．有防止静电、防震、防潮、避光等设施。

3．按仪器、仪表技术数据的要求安放，符合技术数据要求的设施。

三、设备

3101设备的设计、选型、安装应符合生产要求，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能防止差错和减少污染。

1.检查是否有竣工图，包括工艺设备和公用系统。

2.原料药生产用设备应设计合理并有足够的大小，安装位置应方便使用、清洁、消毒和日常保养。

3.原料药生产宜采用密闭设备；密闭设备及其管道可以安置于室外。

4.检查企业使用敞口设备或开启设备时，是否有适当的防护措施。

5.有些中间体或产品分离时易受微生物污染，或因温度、空气和光等因素发生降解，应检查是否有必要的预防措施。

。

6现场检查并查阅设备验证文件，注意以下几点：

6.1所选设备的材质、设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品。

6.2清洗、消毒/灭菌的方法和周期，不能移动的设备应有在线清洗的设施。

6.3安装应便于设备生产操作、清洗、消毒/灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。

6.4工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。

3201与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

1．检查设备说明书中材质说明，是否适用于所生产的原料药。

检查设备文件。

1．1与药品直接接触的设备的表面材质与药品不起化学变化或吸附药品。

1．2设备内表面材质易清洗或消毒、耐腐蚀。

2．检查现场

2．1设备无不易清洗的死角。

2．2与药品直接接触的设备、容器、工具表面光洁、平整、不易产生脱落物。

3202洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性物质脱落。

洁净室（区）内设备保温层表面平整、光洁、无颗粒性物质脱落。

*3204过滤器材是否吸附药液组分和释放异物，是否采用已禁止使用的石棉过滤器材。

1.禁止使用含有石棉的过滤器材。

2.查滤材材质的证明材料，过滤装置是否吸附要去组分、释放异物。

3.查相应的管理文件和过滤系统的验证资料。

3205生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

1．有相应的管理文件。

2．检查现场：

生产过程中未使用易碎、易脱屑、易长霉的器具，使用筛网时有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

3206原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。

1．检查设备文件和工艺文件。

2．现场检查。

3208设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

设备的传动、运转所需任何润滑剂、冷却剂等，都不得与中间体及原料药接触，检查溶解罐、粉碎机等设备，是否有防止污染的措施，必要时使用食用级的油类。

3301与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

1．有相应规定文件。

2．检查现场，与设备连接的主要固定管道上有标明内容物的名称和流向。

*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染。

1.检查纯化水系统运行监控的SOP，看是否有工艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。

规程应标出各处理功能的配置，阐明运行控制参数范围、清洁消毒方法，及系统运行超出设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。

2.注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。

3.纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法。

4.储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。

5.按图进行现场检查。

6.检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避免死角、盲管，应规定储罐和管道的清洗、灭菌周期。

1.储罐和输送管道所用材质，应无毒，耐腐蚀，内壁光滑，不得对工艺用水造成污染。

查安装确认（IQ）资料中的材质证明材料。

2.贮罐应有人工清洗口。

3.使用回路不应出现死角、盲管等难于清洁的部位。

注射用水总出水口不宜设除菌过滤器，如因产品工艺确实需要设置时，应靠近使用点并定期更换，更换频率根据验证结果确定。

4.检查注射用水储罐出、回水口的温度计、压力表、电导控制仪表等是否在规定的有效期内。

5.注射用水系统宜设在线清洗、灭菌系统。

6.检查系统取样点的标识与SOP中工艺流程图是否一致，查清洗、灭菌记录，查水质检查年度汇总报告。

7.查系统工作日志，看出现偏差时采取什么纠偏措施。

3404水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

1．设计符合产品及工艺要求，系统运行可靠，操作维护简单，有防止污染的措施。

2．有维修计划，计划包括水系统的操作规程、关键的质量项目和运行参数（包括关键仪表校验）的监控计划、定期消毒/灭菌计划、设备部件预防性维护的内容、机械系统和运行条件变更的管理办法。

维修计划包括维修内容、周期、记录及归档办法。

3．维修记录符合维修计划的要求。

4．工艺用水的检验报告符合规定。

3501用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用