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缺血性脑血管病药物治疗
缺血性脑血管病药物治疗
崔学艳
第一部分缺血性脑血管病概述
缺血性脑血管病（Ischemiccerebrovasculardisease,ICVD），是指在供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍的基础上发生脑部血液供应障碍，导致相应供血区脑组织由于缺血、缺氧而出现脑组织坏死或软化，并引起短暂或持久的局部或弥漫脑损害，造成一系列神经功能缺损症候群。
缺血性脑血管病占脑血管病的80%，是导致人类死亡的三大主要疾病之一，仅次于心脏病及癌症，具有高发病率，高致残率，高死亡率的特点。
ICVD包括短暂性脑缺血发作（Transientischemicattack,TIA）、缺血性卒中（Ischemicstroke）。
主要危险因素有：
高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄、种族、遗传等。
一、短暂性脑缺血发作（TIA）
短暂性脑缺血发作（Transientischemicattack,TIA）是由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时，最长不超过24小时，且无责任病灶的证据。
神经影像学检查有神经功能缺损对应的明确病灶者不宜称为TIA。
（一）病理类型与发病机制
TIA的发病与动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。
其发病机制主要有颈内动脉系统或椎-基地动脉系统狭窄、微栓塞等。
（二）临床表现
1.一般特点：
TIA好发于中老年人，患者多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。
起病突然，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状，持续时间最长不超过24小时，不遗留后遗症。
TIA常反复发作，每次发作表现相似。
2.临床表现取决于受累血管的分布，症状多样。
①颈内动脉TIA：
多表现为大脑半球或单眼症状。
大脑半球症状多为一侧面部或肢体的无力或麻木、失语、认知的改变；视觉症状表现为一过性黑曚、视野中有黑点等。
②椎-基底动脉TIA：
多表现为眩晕、跌倒和共济失调、构音障碍等。
3.辅助检查：
CT或MRI检查大多正常。
TCD检查可探及颅内动脉狭窄，并可进行血流状况评估。
CTA、MRA及DSA检查有时可见血管狭窄、动脉粥样硬化改变。
（三）治疗药物
1.抗血小板药物：
非心源性栓塞性TIA推荐抗血小板治疗，发病24h内，可启动阿司匹林（aspirin）和氯吡格雷（clopidogrel）双联抗血小板治疗，持续用药60天。
其后，单独应用阿司匹林抗血小板治疗，阿司匹林过敏患者，可服用氯吡格雷用于二级预防。
2.抗凝药物：
心源性栓塞性TIA可采用抗凝治疗。
主要包括肝素（Heparin）、低分子肝素（Low-Molecular-WeightHeparin）和华法林（Warfarin）。
一般短期使用肝素或低分子肝素后改为华法林口服抗凝治疗，华法林治疗目标为国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）达到2～3，用量根据结果调整。
3.扩容药物：
存在低灌注情况（如血压低、入量不足、呕吐、出汗多等）的患者，可以给予扩容治疗。
常用药物有晶体液（如生理盐水和等张的复方氯化钠注射液）和胶体液（如白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐和血浆等）。
由于5%葡萄糖溶液很快分布到细胞内间隙，因此不推荐用于扩容治疗。
4.其他：
对有高纤维蛋白原血症的TIA患者，可选用降纤酶或巴曲酶治疗。
活血化瘀中药制剂对TIA患者也可能有一定的治疗作用。
二、缺血性卒中（Ischemicstroke）
缺血性卒中（Ischemicstroke）又称脑梗死（cerebralinfarction），是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类综合症。
脑梗死是卒中最常见的类型，约占70%～80%。
（一）病理类型与发病机制
依据局部脑组织发生缺血坏死的机制可将脑梗死分为三种主要病理生理学类型：
脑血栓形成（cerebralthrombosis）、脑栓塞（cerebralembolism）和血流动力学机制所致的脑梗死。
脑血栓形成和脑栓塞均是由于脑供血动脉急性闭塞或严重狭窄所致，约占全部急性脑梗死的80%～90%。
1.脑血栓形成
脑动脉急性闭塞是因为局部血管本身存在病变而继发血栓形成所致，动脉粥样硬化是根本病因，其他少见原因有动脉炎、血液系统疾病、烟雾病等。
2.脑栓塞
急性闭塞的脑动脉本身有或没有明显病变，是由于栓子阻塞动脉所致。
心源性栓塞占60%～75%，栓子在心内膜和瓣膜产生，脱落入脑后致病，主要见于心房颤动、心脏瓣膜病等。
非心源性如动脉粥样硬化斑块脱落、脂肪、空气、癌细胞栓塞等。
（二）临床表现
1.起病情况：
脑血栓形成常在安静或睡眠中发病，部分病例有TIA前驱症状如无力、肢体麻木等，局灶性体征多在发病后10余小时或1～2日达到高峰。
脑栓塞多在活动中急骤发病，无前驱症状，局灶性神经体征在数秒至数分钟达到高峰，多表现为完全性卒中。
2.临床表现：
取决于梗死灶的大小和部位。
表现为局灶性神经功能缺损的症状和体征，如偏身感觉障碍、偏瘫、失语、共济失调等，部分可有头痛、呕吐、昏迷等表现。
3.检查：
影像学检查可以直观显示脑梗死的范围、部位、血管分布、有无出血、病灶的新旧等。
发病后应尽快性CT检查，对排除脑出血至关重要。
多数病例发病24h后逐渐显示低密度梗死灶。
MRI梗死灶T1呈低信号、T2呈高信号。
MRI弥散加权成像（DWI）可早期显示缺血病变（发病2h内）。
血管造影DSA、CTA和MRA可以发现血管狭窄、闭塞及其他血管病变。
（三）治疗药物
1.溶栓药物：
①对缺血性脑卒中发病4.5h的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗。
②发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶（Urokinase），应根据适应症严格选择患者。
2.抗血小板药物：
①不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300mg/d。
急性期后可改为预防量（50～150mg/d）。
②溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。
③对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。
3.抗凝药物：
①对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗；②关于少数特殊患者（如合并高凝状态有形成深静脉血栓或肺栓塞的高危患者）的抗凝治疗，可以预防性抗凝治疗，应在发病24h后使用抗凝剂。
抗凝药物主要有肝素、低分子肝素和华法林。
4.脱水药物：
脑水肿常于发病后3～5天达高峰，可以给予甘露醇（Mannitol）、甘油果糖（GlycerolFructose）或呋塞米（Furosemide）脱水降颅压。
5.降纤药物：
对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗。
常用药物有巴曲酶、降纤酶、蚓激酶等。
6.神经保护剂：
针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物可以保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。
常用的有依达拉奉、胞磷胆碱钠、丁基苯肽、钙离子通道阻滞剂等。
第二部分缺血性脑血管病治疗药物
缺血性脑血管病是因为供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍导致的，因此改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，控制脑水肿为主要治疗策略。
药物对脑循环的影响，是通过作用于脑血管平滑肌的神经支配、受体、离子通道等途径，影响脑的血液供应。
颅内血管接受交感神经和副交感神经的支配，凡影响这些神经末梢的药物，均可影响脑血流；影响平滑肌收缩的药物，也能影响脑血流。
临床用于改善脑循环的药物，大致可归纳为溶栓、降纤、抗凝、扩容、抗血小板聚集药，脑血管扩张药及活血化瘀药等。
由于溶栓、降纤和扩容药物一般在急性期使用，前已述及。
一、抗血小板药
动脉血栓形成的起始步骤是在损伤内皮局部形成血小板栓子。
因此，在冠状动脉和大脑动脉中，抑制血小板功能则是预防和治疗血栓形成所致卒中的有效措施。
抗血小板药物主要分为环氧酶抑制剂、ADP受体阻断剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等。
表1抗血小板药物分类
类别
药物
环氧酶抑制剂
阿司匹林
ADP受体拮抗剂
噻吩吡啶类
氯吡格雷
非噻吩吡啶类
普拉格雷、替格瑞洛
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
替罗非班
磷酸二酯酶抑制剂
西洛他唑、双嘧达莫
1.阿司匹林
阿司匹林抑制通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。
血小板内不能合成新的环氧酶，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是永久性的。
也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（7～10天）都是不可逆的。
在内皮细胞中，阿司匹林也抑制环氧酶，但是内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，所以阿司匹林对内皮细胞的作用不是永久性的。
因此，小剂量的阿司匹林对内皮细胞中前列环素合成的影响相对较小。
阿司匹林作为抗血小板药用来预防动脉血栓所致的卒中、短暂性脑缺血发作等，由于阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（50～150mg/d）和/或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。
大剂量的阿司匹林可以增强对前列环素合成的抑制作用，但是不能增强对血小板的抑制作用，对缺血性脑血管病不利。
目前最常使用的肠溶片，使得包裹在肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解，而只在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。
这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。
如果进食后（餐后）服用，一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解；另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。
因此，阿司匹林肠溶片在餐前服用，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。
阿司匹林肠溶片可以固定地在一天中的任何时段（早上、中午或晚上）服用，但要切记应该每天在同一时间规律服用，并且是饭前服用或者睡前服用。
2.ADP受体拮抗剂
ADP受体拮抗剂能够共价修饰血小板P2Y（ADP）受体（也称为P2Y12）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。
P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。
目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。
氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是一个前体药物，必需经过肝脏CYP450酶氧化代谢后成为活性形式，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。
因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。
氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：
消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。
目前，已经明确CYP2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。
普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。
研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。
同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。
与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。
与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。
因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2次。
替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。
与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。
替格瑞洛的疗效已经PLATO（PlateletinhibitionandPatientOutcomes）研究证实，被国外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。
表23种P2Y12受体拮抗剂特点比较
药物
剂量
最大抑制血小板聚集
达峰时间
达到最大抑制血小板聚集的时间
半衰期
血小板功能恢复时间
术前停药时间
氯吡格雷
负荷剂量300～600mg，维持量75mg/d
30%～50%
0.5～1h（M）
4～8h
6h（P）0.5h（M）
5～7d
5d
普拉格雷
负荷剂量60mg，维持量10mg/d
75%～80%
0.5h（M）
2～4h
7h（2～15h,M）,也有报告显示为3.7h
5～7d
7d
替格瑞洛
负荷剂量180mg，维持量90mg，bid
80%～90%
1.5h（P）
2.5h（M）
1～4h
7h（P）
8～12h（M）
3～5d
5d
氯吡格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物，但其疗效受到基因多态性的限制，存在起效缓慢、可能与PPI产生药物间相互作用等缺陷，限制了其在临床中的应用。
与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高，但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用。
3.GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受体是发生血小板聚集的最后共同通路，它结合纤维蛋白素原分子形成桥梁，进而介导血小板之间的聚集。
替罗非班能可逆性的阻断纤维蛋白素原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合。
目前只有静脉制剂，停止输注后，抗血小板作用能持续4～8h。
血浆半衰期大约是2h。
大多数替罗非班以原形从尿中清除。
目前临床上主要用于冠脉综合征的患者。
5.磷酸二酯酶抑制剂
在血小板内，cAMP浓度增加可以降低血小板的聚集能力，磷酸二酯酶抑制剂通过抑制cAMP降解来降低血小板的聚集能力。
双嘧达莫（潘生丁）是血小板磷酸二酯酶抑制剂，能降低血小板的聚集能力，自身还有较弱的抗血小板作用，所以常与华法林或阿司匹林联合给药。
双嘧达莫还有扩张血管的特性，如果冠心病患者服用，由于能强烈地扩张冠状小动脉，会引起冠脉窃血现象，可能会诱发心绞痛。
双嘧达莫口服吸收不完全，餐前口服。
终末半衰期为10～12h，在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄。
西洛他唑为磷酸二酯酶3型抑制剂，有抗血小板凝集活性和舒血管活性。
主要用于治疗外周血管病，也可作为缺血性心脏病和其他动脉粥样硬化疾病的辅助药物。
西洛他唑需要餐前30min或餐后2h服用，口服后即被吸收。
经肝脏CYP3A4和CYP2C19代谢为活性和非活性代谢产物，这些产物主要经尿排泄，活性代谢物半衰期为11～13h。
疗效可于2～4周内显现，但可能长达12周后才显效。
二、抗凝药
与抗血小板药物相同，抗凝药物也用于预防和治疗血栓性疾病。
抗凝药物主要分为四类：
华法林、肝素和低分子肝素、选择性Ⅹa抑制剂及凝血酶直接抑制剂。
这四类抗凝剂将按照选择性大小，从选择性较小的药物（华法林）至选择性较高的药物加以讨论。
1.华法林
华法林阻断产生还原性维生素K的环氧化物还原酶，因为维生素K在肝脏中缺失，无法合成活性凝血因子，所以口服抗凝剂开始发挥作用的时间与循环系统中凝血因子的的半衰期相平行。
华法林发挥其药理作用的单次剂量没有明确提示，大约是18～24h，与其他抗凝剂的不同之处在于其药理活性的延迟。
（1）用药注意事项：
华法林尽量在每天同一时间服用，饭前饭后均可。
服药期间，需要定期监测INR值，第1个月每周一次，平稳后改为每隔周一次，如果INR值稳定在2～3监测次数可减少至每月1次。
最好写抗凝日记，记录抽血时间、INR值及服用剂量。
注意有无牙龈、鼻出血、大小便颜色变红或变黑、咯血、皮肤瘀斑等出血情况。
由于规格和制剂工艺不同，不能随便停用抗凝药物或更换厂家，如更换厂家请到医院告知医师或药师。
关于漏服，应尽快在同一日内补用，请勿一次使用双倍剂量。
第二日继续正常服用，不能因为忘记服药而在第2天加倍用药。
（2）生活指导：
1）使用华法林期间，应避免突然改变饮食习惯，避免异常增加或减少食用富含维生素K的食物（动物肝脏、绿叶蔬菜、豆奶、大豆油、鱼肝油、绿茶），保持稳定的维生素K饮食摄入量。
2）避免吃大蒜、银杏、木瓜、芒果、枸杞等食物。
3）限制饮用酒精性饮料。
慢性酒精摄入与肝脏酶系统的诱导生成有关，华法林经这些酶代谢。
因此有时饮酒患者的华法林需要更大剂量。
相反，一次性摄入大量酒精会抑制华法林的代谢，使得INR值升高，出血并发症的危险性增加。
通常，中等量的饮酒不会影响华法林的代谢或治疗效果。
4）禁止抽烟：
抽烟可以诱导CYP1A2，在某些患者可以增加华法林代谢。
5）口服华法林不影响正常生活习惯，可以适当运动，如散步、游泳等。
用软毛的牙刷刷牙，可避免牙龈出血。
6）华法林对月经量的影响，月经量会过多或者经期延长，若经常有大量或延长的情况，应进行妇科评价卵巢出现的危险性并门诊复诊是否需要调整华法林剂量。
7）药物相互作用：
服用华法林期间，如服用其他药物请患者仔细阅读说明书，不清楚时可咨询医师或药师，如罗红霉素、克拉霉素及莫西沙星可增强华法林作用。
尽量避免使用解热镇痛药，如对乙酰氨基酚能增强华法林作用。
2.肝素、低分子肝素
（1）肝素选择：
肝素是一种快速作用的抗凝药物。
肝素与抗凝血酶（AT）结合后不可逆的灭活凝血酶（Ⅱa）、Ⅹa等。
存在于肝素中的分子大约有1/3与AT结合，使得肝素具有抗凝作用，余下的2/3与血浆蛋白和内皮细胞结合；肝素还可以拮抗血小板的功能，增加血管渗透性，这些特点共同构成了肝素引起出血的作用。
低分子肝素在分子量、抗凝及药物代谢动力学特点、副作用以及是否需要监测与肝素有很大的区别。
表3肝素和低分子肝素比较
肝素
低分子肝素
分子量
12000
4000～6000
平均糖单位数
40～50（黏多糖）
13～22（黏多糖短链）
血浆半衰期
30～150min
剂量依赖性
110～180min
非剂量依赖性
抗-Ⅹa：
抗-Ⅱa
1：
1
2：
1至4：
1
灭活血小板表面的因子Ⅹa
弱
强
蛋白结合
富组氨酸糖蛋白、纤维连接蛋白、玻联蛋白、PF4
玻联蛋白
与内皮细胞结合
是
否（弱）
低剂量下的生物利用度
差
好
与内皮细胞结合
是
否（弱）
抑制血小板功能
+++
+
肝素诱发的血小板减少症
+++
+
出血合并症
较多
少
骨质疏松
+++
+
由上表可以看出低分子肝素与肝素相比有以下优势：
①皮下注射生物利用度高，量效关系明确，抗凝效应易于预测；②血浆半衰期较长，具有快速而持续的抗血栓形成作用；引起血小板减少症较肝素少；③低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需实验室监测APTT，效果肯定，安全性有保证；④用于深部静脉血栓或手术后血栓形成等。
低分子量肝素一般优于普通肝素,严重肾功能不全患者宜用普通肝素。
（2）不同低分子肝素的选择
表4不同低分子肝素比较
名称
达肝素钠
依诺肝素钠
低分子肝素钙
类型
低分子肝素钠
低分子肝素钠
低分子肝素钙
平均分子量
5000
3500～5500
3600～5500
达峰时间
3h
3～4h
3h
T1/2
2～4h
4～7h
3.5h
生物利用度
90%
100%
100%
代谢/消除
通过肾脏排泄
经肝脏代谢，通过肾脏及胆汁途径清除
通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除
抗Xa/IIa
2：
1
3.6
3.2
用法用量
100IU/kg,q12h
100IU/kg,q12h
85IU/kg,q12h
抗Xa/IIa比值高，抗栓效果好，而出血风险小。
依诺肝素钠>低分子肝素钙>达肝素钠抗栓效果，而出血风险正好相反。
3.Ⅹa抑制剂—利伐沙班
利伐沙班是唑烷酮衍生物，作用于Xa因子活性位点的选择性FXa抑制剂，口服给药后吸收很快，生物利用度达60%～80%，药动学呈剂量依赖性，给药后2～4h后达峰浓度。
血浆蛋白结合率约为90%。
利伐沙班可与食物同服。
与空腹服用相比，患者餐后服用Cmax更高，达峰时间（tmax）更长，且餐后服用浓度-时间曲线下面积（AUC）更大。
主要在肝脏通过细胞色素P450（CYP）同工酶3A4代谢。
大约30%的利伐沙班在尿中以原型排出，30%以代谢物形式从尿中排出，其他经粪便排泄。
根据剂量和给药次数的不同，消除半衰期在4～9h之间。
临床上目前主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，治疗成人深静脉血栓形成，非瓣膜性房颤，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
若发生漏服，应立即服用，并于次日继续每日常规剂量服用，不应为弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
4.凝血酶直接抑制剂
凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。
达比加群酯为前药，口服给药后，可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。
达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。
达比加群口服给药绝对生物利用度较低（6%～7%），进食不会影响生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。
达比加群的代谢不依赖于肝脏细胞色素P450系统，而且不影响经肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物活性。
主要由尿液排泄（85%），其余经粪便排泄。
临床上主要用于成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
三、神经保护药
理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。
近20多年来国际上进行了多种神经保护剂的基础研究，但临床试验尚未取得满意结果。
脑缺血时，自由基产生显著增加，远远超出内源性抗氧化系统的清除能力，造成细胞损伤。
依达拉奉是亲脂性药物，血脑屏障通透率为60%，静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团。
临床上用于治疗急性缺血性脑卒中，静脉滴注给药，单次剂量为30mg，每日2次，每次输注30min；脑梗死24h内开始应用，疗程为14d。
需要注意的不良反应有肝功能异常（＞5%）、皮疹（0.1%～5%）等，肝功能损害、轻-中度肾功能损害慎用。
胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，为胆碱和胞嘧啶的衍生物，是磷脂酰胆碱生物合成的中间产物，参与卵磷脂的生物合成，能增加脑血流量和耗氧量，促进物质合成；增强脑干网状结构上行激活系统的机能，有促进苏醒的作用。
口服每日分次给药，每日总剂量为0.2～0.6g。
奥拉西坦为γ-氨基丁酸衍生物，为益智类药物，奥拉西坦促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高脑中ATP/ADP比值，使大脑中蛋白质和核酸合成增加。
可通过血脑屏障，主要分布在脑中线结构，其次为海马、皮层和纹状体。
用于器质性脑病综合征和老年痴呆，每次用量为4g，溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100～250ml，每日一次，疗程为2～3周。
偶见致精神兴奋、睡眠紊乱。
脑蛋白水解物是猪脑组织经酶裂解、分离、提取的肽能神经营养药物，主要成分为游离氨基酸的混合物（80%）和分子量在10000
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