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化学药物一般药理学研究技术指导原则

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指导原则编号：

化学药物一般药理学研究

技术指导原则

二OO四年十一月

一、概述⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅2

二、基本原则⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅2

三、试验设计的基本要求⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅4

四、主要研究内容⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅6

五、数据处理与结果评价⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅8

六、参考文献⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅8

七、附录⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅9

八、着者⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅9

化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅10

一、概述

（一）定义

广义的一般药理学（GeneralPharmacology）是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（SafetyPharmacology）和次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）研究。

本文所指的一般药理学，仅限于安全药理学研究的内容。

安全药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。

追加的安全药理学研究（Follow-upSafetyPharmacologyStudies）：

根据药物的药理作用和化学类型，估计可能出现的不良反应。

如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究。

补充的安全药理学研究（SupplementalSafetyPharmacologyStudies）：

是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。

（二）研究目的

一般药理学研究的目的包括以下几个方面：

确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

（三）适用范围

本指导原则适用于指导化学药新药及已上市药品（如发生临床不良事件、或拟用于新的人群等）的一般药理学研究。

二、基本原则

（一）试验方法

应根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计。

选用国内外公认的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。

某些安全药理学研究可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、试验动物的种类等来选择实验方法。

试验可采用体内和/或体外的方法。

（二）研究的阶段性

一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。

在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合（corebattery）实验的研究。

追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前完成。

（三）执行GLP的要求

药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

一般药理学研究属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP。

对一些难于满足GLP要求的特殊情况，也要保证适当的实验管理和数据保存。

核心组合实验应执行GLP。

追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的最大限度遵守GLP。

（四）可免做一般药理学研究的药物

1、体内血药浓度低或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药等）。

2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新的作用机制的此类药物。

三、试验设计的基本要求

（一）生物材料

生物材料有以下几种：

整体动物，离体器官及组织，体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。

整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。

动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。

生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。

体内研究建议尽量采用清醒动物。

如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。

（二）受试物

外用药物和注射剂一般以制剂作为受试物。

受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的自检报告。

（三）样本量

试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。

小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。

动物一般要求雌雄各半。

（四）剂量

体内安全药理学试验要对所观察到的不良反应的剂量反应关系进行研究。

同时，如果可能也应对时效关系进行研究。

一般情况下，产生不良反应的剂量应与动物产生主要药效学的剂量或人拟用的有效剂量进行比较。

由于不同种属的动物对药效学反应的敏感性存在种属差异，因此安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。

如果安全药理学研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量应设定为相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量。

在实际工作中，在毒性剂量范围内产生的毒性作用可能会影响和混淆对安全药理学不良反应的观察，限制了剂量水平的升高。

在安全药理学的检测指标未产生不良反应时，在限制剂量的情况下，可以采用单一剂量。

体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。

无明显影响作用时，应对浓度选择的范围进行说明。

（五）对照

一般可选用溶媒和/或辅料做对照。

如为了说明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用阳性对照药。

（六）给药途径

整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致。

如果有多个临床拟用途径时，分别采用相应的给药途径。

对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择，并说明理由。

（七）给药次数

一般采用单次给药。

但是若主要药效学研究表明，该受试物在给药一段时间后才能起效，或者重复给药的非临床研究和/或临床研究结果出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数。

（八）观察时间

结合受试物的药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间。

四、主要研究内容

（一）核心组合实验：

安全药理学的核心组合实验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响。

中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统通常作为重要器官系统考虑，也就是核心组合实验要研究的内容。

根据科学合理的原则，在某些情况下，可增加或减少部分实验内容，但应说明理由。

1、中枢神经系统

定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温的变化等，以确定药物对中枢神经系统的影响。

2、心血管系统

测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等的变化。

如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：

抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物等，应进行深入的实验研究，观察药物对QT间期的影响。

3、呼吸系统

测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度等的变化。

（二）追加和/或补充的安全药理试验

当核心组合实验、临床试验、流行病学、体内外实验以及文献报道提示药物存在潜在的与人体安全性有关的不良反应时，应进行追加和/或补充的安全药理学研究。

追加的安全药理实验是除了核心组合实验外，反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的深入研究。

追加的安全药理实验根据已有的信息，选择具体情况具体分析的方法。

补充的安全药理实验，是在核心组合实验或重复剂量毒性实验中未对泌尿/肾脏系统、自主神经系统、胃肠系统功能进行相关研究，但出于对安全性的关注，需要进行的研究。

1、追加的安全药理学实验

中枢神经系统：

对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标的检测。

心血管系统：

对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。

呼吸系统：

对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。

2、补充的安全药理学实验

泌尿/肾脏系统：

观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。

自主神经系统：

观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测。

胃肠系统：

观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。

3、其它研究

在其它相关研究中，尚未研究药物对下列器官系统的影响但怀疑有影响的可能性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的评价。

五、数据处理与结果评价

根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定性和定量分析。

应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计提出建议。

六、参考文献

1、ICH.ICHGuidanceforIndustryICHS7A：

SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals.2001

2、ICH.ICHGuidanceforIndustryICHS7B：

SafetyPharmacologyStudiesforassessingthepotentialfordelayedventricularrepolarization（QTintervalprolongation）byHumanPharmaceuticals.2002

3、中华人民共和国卫生部药政局.新药一般药理学研究的指导原则，1993年。

4、新药一般药理学研究的指导原则，1999年9月讨论稿。

七、附录

推荐的QT间期试验方法：

可通过4个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复极化作用。

（一）用动物或人的离体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆的人离子通道的异种表达体系测定离子流。

（二）用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测具有动作电位周期特异性的电生理参数。

（三）测定清醒或麻醉动物的ECG参数。

（四）用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。

八、着者

《化学药物一般药理学研究技术指导原则》课题研究组

化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明

（一）起草背景

1993年7月卫生部药政局颁布的《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》中，已有新药一般药理研究的指导原则，它重视的是对主要药效作用以外广泛药理作用的研究，未提及对可能发现药物新的作用、不良反应的观察。

1999年9月修订的一般药理学研究的指导原则（讨论稿），参考了国外的一些文献，强调根据药物的药理作用，在较广泛的研究不同系统功能的基础上，根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究，但其对一般药理与确定或推测药物与人用安全性的关系方面未进行深入的探讨。

日本厚生劳动省于1991年颁布的一般药理学研究指南，2001年的ICH协调会制订了安全药理学的指导原则。

一般药理学研究的目的是：

通过一般药理学的研究，可确定药物非期望的药理作用，评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用，研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

本指导原则以1993年西药一般药理研究的指导原则、1999年新药一般药理研究的指导原则（讨论稿）为基础，参考ICH的指导原则，结合我国实际情况进行修订。

（二）指导思想和一般原则

目前国内一般药理学研究方面存在的主要问题是：

部分新药研发单位对一般药理学的研究重视不够，对其研究目的认识不清，仅为满足注册要求而进行实验。

科学合理的一般药理学研究可提高临床用药的安全性。

本指导原则在起草过程中主要参考了人用药品注册技术要求国际协调会的（InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,简称ICH）的指导原则，并结合我国实际国情进行修订，希望本指导原则在实际应用中能够切实可行。

本指导原则引入了ICH的追加和/或补充安全药理学研究、QT间期延长研究的内容，突出了一般药理学研究与安全性研究密切相关；提出可免做一般药理学研究的药物，有利于根据药物的具体情况，进行一般药理学研究；研究阶段性的提出，符合新药研究是逐步进行的规律。

（三）与其它指导原则的关联性及适用范围

本指导原则适用于指导化学药新药及已上市药品（如发生临床不良事件、或拟用于新的人群等）的一般药理学研究。

本指导原则是有关安全性研究的一部分内容。

（四）内容设置的说明

本指导原则在内容上主要分为概述、基本原则、试验设计的基本要求、主要研究内容、数据处理与结果评价、参考文献、附录等几个主要部分。

概述部分主要阐述有关的定义、研究目的等内容。

基本原则部分是介绍实验方法的选择、可免做一般药理学研究的药物、追加和/或补充的安全药理学研究，提出了研究的阶段性。

试验设计的基本要求包括对生物材料、受试物、样本量、剂量、对照、给药途径和次数、观察时间的要求。

主要研究内容包括对重要生命功能的影响，及其他观察指标的研究。

数据处理与结果评价部分要求根据试验数据和结果，为临床研究设计提出建议。

本指导原则在撰写过程中，引入了追加和/或补充的安全药理学研究的内容及其它研究内容，扩充了一般药理学研究的内容，并强调了一般药理学是安全性研究的部分内容。

（五）有关数据和资料来源的说明

本指导原则起草过程中最主要的信息来源为：

ICHGuidanceforIndustryICHS7A：

SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals.2001，ICHGuidanceforIndustryICHS7B：

SafetyPharmacologyStudiesforassessingthepotentialfordelayedventricularrepolarization（QTintervalprolongation）byHumanPharmaceuticals（2002），新药一般药理研究的指导原则（中华人民共和国卫生部药政局，1993年），及新药一般药理研究的指导原则（1999年9月讨论稿）。

（六）概念的引入及讨论

本指导原则引入了一些概念，重要的是引入了安全药理学研究的概念。

药理学研究包括主要药效学（PrimaryPharmacodynamic），次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）和安全药理学（SafetyPharmacology）。

另外根据实验要求可能需要对安全药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-upandSupplementalSafetyPharmacologyStudies）。

一般药理学（GeneralPharmacology）是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究。

次要药效学主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。

安全性药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，对生理机能潜在不期望出现的不良反应。

安全药理学研究概念最早出现于1997年ICH的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排（M3指导原则）和生物技术药物的临床前安全性评价（S6指导原则）中。

其要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究，用于支持药物的人体临床研究。

在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药理学研究的概念。

日本厚生劳动省于1991年颁布的一般药理学研究指南，阐明一般药理学的研究目的是发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用，而安全药理学的研究重点是发现新药的不良反应。

如ICHM3和S6中要求的一样，安全药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反应或病理作用，探讨发生不良反应的作用机制。

从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。

2001年的ICH会议制订了安全药理学的指导原则，即S7ASafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义。

在与专家的讨论中，课题组说明了在起草本指导原则时，曾力求将一般药理学研究与安全药理研究完全分开，安全药理学只是一般药理学的一部分内容，将本指导原则题目修改为“化学药物安全性药理学研究技术指导原则”，与ICH的指导原则名称一致。

但经过讨论认为，在中国，一般药理学的概念已广泛应用，指导原则的名称不改，在实际工作中也知道其所包含的内容与安全药理学是基本一致的，因此，在本指导原则可能见到一般药理学、安全药理学两个概念。

由于这两个名称不涉及到内容的改变，以后将对这两个名称逐步统一。