维生素C注射液生产工艺验证方案.docx
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维生素C注射液生产工艺验证方案
维生素C注射液工艺验证方案
1概述
2验证目的
3适用范围
4验证小组成员与职责
5文件资料及培训确认
6编制依据
7验证计划
8验证内容
9验证结果的分析与评价
10验证周期
验证立项申请表
立项部门
申请日期
年月日
立项题目
验证原因
验证要求及目的：
车间主任：
日期：
年月日
生产技术部意见：
部门负责人：
日期：
年月日
工程部意见：
部门负责人：
日期：
年月日
品管部意见：
部门负责人：
日期：
年月日
验证小组意见：
验证小组组长：
日期：
年月日
备注
验证方案会签审批表
验证项目
验证方案编号
起草
验证方案起草部门
签名
日期
会签
部门
签名
日期
小容量注射剂车间
生产技术部
工程部
品管部
物控部
批准
部门
签名
日期
确认小组组长
备注
1、概述
1.1产品说明：
维生素C注射液（5ml：
0.5g）是以维生素C为原料溶解后配剂而成的水溶液，经过灌封、灭菌、灯检、包装生产的注射剂；本产品工艺成熟稳定，是我公司常年生产产品。
1.2验证条件：
生产该产品涉及到的厂房空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员培训考核合格。
2、验证目的
通过产品工艺验证，证实维生素C注射液生产工艺、流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可控性、重现性；生产过程控制方法可靠性；文件记录（维生素C注射液工艺规程、各岗位操作规程、检验方法、检验记录等）的适用性，产品质量是否保持均一和稳定等。
通过审核生产过程各监控点测试数据资料以及产品检验数据证明现有环境、工艺、设备、人员条件下始终生产工艺确保产品质量的能力，确认产品能否达到符合预定的质量标准能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
3、适用范围
适用于维生素C注射液（批量60万ml）的工艺验证
4、验证小组成员与职责
4.1验证小组成员
部门与职务
验证分工
签名
日期
质量副总
验证小组组长
生产副总
验证小组副组长
生产技术部长
组员
品管部长
组员
小容量注射剂车间主任
组员
物控部长
组员
工程部长
组员
QC
组员
QA
组员
机修工
组员
理瓶操作工
组员
配剂操作工
组员
洗烘瓶操作工
组员
灌封操作工
组员
灭菌检漏操作工
组员
灯检操作工
组员
包装操作工
组员
统计员
组员
4.2职责
验证小组：
准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写验证报告；再验证周期的确定。
验证小组组长：
领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作，对验证过程的技术负责，批准验证方案、验证报告及偏差报告。
验证小组副组长：
组织编写验证方案，审核验证方案、验证报告及偏差报告。
生产技术部长：
负责协调验证方案的实施，审核验证过程的相关数据。
品管部长：
审核验证过程的检测数据，验证数据的可靠性，负责验证过程检验方法的
确定及安排相关检验工作，负责签发检验报告。
小容量注射剂车间主任:
负责起草工艺验证方案,编写工艺验证报告，相关操作规程的修订，协助收集整理验证数据，对偏差提出纠正措施建议。
物控部长：
负责为验证过程提供物料支持。
工程部长：
负责提供设备的动力（水、电、汽等）支持。
QA：
负责验证过程中取样、监控、检测。
QC：
负责理化及微生物项目的检测。
机修工：
负责验证过程中设备的维修，确保设备运行正常。
岗位操作工：
负责工艺验证过程中理瓶、洗烘瓶、称量、配剂、灌封、检查、灭菌检漏、灯检、包装操作。
统计员：
负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。
5、培训及文件资料确认
5.1验证相关文件资料确认
5.1.1工艺规程及检验操作规程
序号
文件名称
文件编号
检查结果
01
维生素C注射液工艺规程
STP-GY-3-00100
有□无□
02
注射用水质量标准
STP-ZB-Y1-00300
有□无□
03
维生素C质量标准
STP-ZB-Y3-00201
有□无□
04
盐酸半胱氨酸质量标准
STP-ZB-Y3-00801
有□无□
05
焦亚硫酸钠质量标准
STP-ZB-F3-00201
有□无□
06
依地酸二钠质量标准
STP-ZB-F3-00801
有□无□
07
碳酸氢钠质量标准
STP-ZB-F3-01001
有□无□
08
药用炭质量标准
STP-ZB-F3-00400
有□无□
09
维生素C注射液中间产品检验操作规程
SOP-ZL-Z3-00200
有□无□
10
维生素C注射液质量标准
STP-ZB-C3-00600
有□无□
11
维生素C检验操作规程
SOP-ZL-Y3-00200
有□无□
12
焦亚硫酸钠检验操作规程
SOP-ZL-F3-00200
有□无□
13
依地酸二钠检验操作规程
SOP-ZL-F3-00800
有□无□
14
盐酸半胱氨酸检验操作规程
SOP-ZL-Y3-00800
有□无□
15
碳酸氢钠检验操作规程
SOP-ZL-F3-01000
有□无□
16
维生素C注射液检验操作规程
SOP-ZL-C3-00200
有□无□
17
维生素C注射液中间产品检验操作规程
SOP-ZL-Z3-00600
有□无□
18
注射用水检验操作规程
SOP-ZL-Y1-00300
有□无□
19
药用炭检验操作规程
SOP-ZL-F3-00400
有□无□
检查人
日期
5.1.2主要生产、设备操作、卫生清洁相关规程
序号
文件名称
文件编号
检查结果
01
人员进出C级洁净区净化更衣操作规程
SOP-SC-WS3-00100
有□无□
02
人员进出A/B级洁净区净化更衣操作规程
SOP-SC-WS3-00200
有□无□
03
物料、容器具进出C级洁净区净化操作规程
SOP-SC-WS3-00300
有□无□
04
物料、容器具进出B级洁净区净化操作规程
SOP-SC-WS3-00400
有□无□
05
称量岗位操作规程
SOP-SC-1-01000
有□无□
06
针剂配剂岗位操作规程
SOP-SC-3-00100
有□无□
07
安瓿理瓶岗位操作规程
SOP-SC-3-00200
有□无□
08
安瓿清洗、干燥灭菌岗位操作规程
SOP-SC-3-00300
有□无□
09
B级区灌封岗位操作规程
SOP-SC-3-00400
有□无□
10
灭菌检漏岗位操作规程
SOP-SC-3-00700
有□无□
11
灯检岗位操作规程
SOP-SC-3-00800
有□无□
12
印字包装岗位操作规程
SOP-SC-3-00900
有□无□
13
脉动真空灭菌柜的操作规程
SOP-SB-3-00300
有□无□
14
配液罐操作规程
SOP-SB-3-00500
有□无□
15
立式超声波洗瓶机操作规程
SOP-SB-3-00700
有□无□
16
隧道式灭菌烘箱操作规程
SOP-SB-3-00900
有□无□
17
立式灌装封口机操作规程
SOP-SB-3-01100
有□无□
18
水浴式安瓿检漏灭菌柜操作规程
SOP-SB-3-01300
有□无□
19
安瓿印字包装机操作规程
SOP-SB-3-01500
有□无□
20
一般生产区清洁操作规程
SOP-SC-WS1-00100
有□无□
21
一般生产区容器、器具清洁操作规程
SOP-SC-WS1-00200
有□无□
22
A/B级、C级洁净区清洁消毒操作规程
SOP-SC-WS3-00500
有□无□
23
A/B级、C级洁净区容器具清洁灭菌操作规程
SOP-SC-WS3-00600
有□无□
24
洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程
SOP-SC-WS1-00301
有□无□
25
A/B级、C级洁净工作服清洁消毒（灭菌）操
作规程
SOP-SC-WS3-00700
有□无□
26
过滤器清洁灭菌操作规程
SOP-SC-WS3-00800
有□无□
27
立式超声波洗瓶机清洁操作规程
SOP-SB-WS3-00100
有□无□
28
隧道式灭菌烘箱清洁操作规程
SOP-SB-WS3-00200
有□无□
29
立式灌装封口机清洁操作规程
SOP-SB-WS3-00300
有□无□
30
脉动真空灭菌柜清洁操作规程
SOP-SB-WS3-00400
有□无□
31
配液系统清洁灭菌操作规程
SOP-SB-WS3-00500
有□无□
检查人
日期
5.2培训确认
在实施维生素C注射液工艺验证之前，应对所有执行本方案的人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备验证的前提条件。
培训结果统计表
培训日期
授课人
组织部门
培训地点
培训内容
培训人员
岗位
培训情况
备注
组长
质量副总
合格□不合格□
副组长
生产副总
合格□不合格□
组员
生产技术部长
合格□不合格□
品管部长
合格□不合格□
物控部长
合格□不合格□
工程部长
合格□不合格□
QA
合格□不合格□
QC
合格□不合格□
统计员
合格□不合格□
机修工
合格□不合格□
岗位操作工
合格□不合格□
6、编制依据
6.1维生素C注射液工艺规程
6.2维生素C注射液质量标准
6.3《药品生产质量管理规范》、《无菌药品附录》（2010年修订）
6.4《药品生产验证指南》（2003）
6.5《药品GMP指南》无菌药品
6.6《中国药典》2010年版二部
7、验证计划：
年月日至年月日
8、验证内容
8.1工艺流程
维生素C注射液（5ml:
0.5g）生产工艺流程图
注射用水约20万ml，充氮气30分钟后投料
水温控制在25-30℃之间
缓慢多次加入使用前用注射用水润湿
搅拌10分钟使之全部溶解静置10分钟
5μm三芯钛棒滤器
用注射用水适量加压洗脱过滤
配制持续充氮气
药液温度20-25℃
补加注射用水至全量60万ml
搅拌20分钟
▲1μm、3μm折叠聚
循环水丙烯滤芯粗洗▲0.45μm折叠聚醚砜滤芯过滤
▲0.22μm折叠聚醚砜▲0.22μm折叠聚醚砜滤芯过滤
注射用水滤芯精洗
▲0.01μm折叠聚四氟乙
压缩空气烯滤芯除菌过滤▲0.22μm折叠聚醚砜滤芯过滤
▲300℃▲装量：
5.2ml～5.3ml
≥5分钟可见异物检查、充氮气
▲温度100℃，时间15分钟
柜内压力：
0.11-0.13MPa
▲逐瓶检测可见异物,照度≥1500Lux
印字清晰
▲
物料一般生产区质控点C级区B+A级
8.2主要生产设备
序号
名称
规格/型号
生产能力
台数
生产厂家
1
电子称
ACS-6ACS-30
6kg、30kg
2
上海永杰
2
电子天平
YP50001
5kg
1
金诺仪器
3
浓配罐
NPG500L
<50万ml
1
淄博华周
4
稀配罐
XPG1000L
<100万ml
1
淄博华周
5
脉动真空灭菌柜
YXQ.MG-203
/
1
张家港华菱
6
脉动真空灭菌柜
MQSO.25
/
1
张家港环宇
7
5T/h-纯水机组
SRO-5000
5T/h
1
杭州科星
8
多效蒸馏水机
NLD2000-5
2T/h
1
淄博华周
9
水浴式安瓿检漏灭菌
YXQ.EAK-1.2-SG
≤54盘/锅
1
张家港华菱
10
立式超声波洗瓶机
QCL120
1.8-2.5万支/h
1
上海新威圣
11
隧道式灭菌烘箱
ASMR620-48
1.8-2.5万支/h
1
上海新威圣
12
立式安瓶灌封机
AGF12
1.8-2.5万支/h
1
上海新威圣
8.3生产过程质量监控点
工序
监控点
监控项目
频次
洗瓶
过滤后注射用水
可见异物
随时/班
安瓿
检验报告书
1次/批
洗净后安瓿
清洁度
1次/60min
水温、水压、压缩空气压力
水温、水压、压缩空气压力
随时/班
配液
原辅料、中间产品
检验报告书
每批
微孔滤芯
气泡点
每批
过滤器
压力
1次/2小时
药液
性状、PH、主药含量
每批
灌封
药液
性状、装量、可见异物
1次/2小时
封口
封口质量
1次/60min
灭菌
灭菌柜
数量、压力、温度、时间、
真空度、记录报表
每柜
灭菌后中间产品
外观、标识、存放区
每柜
灯检
灯检品
外观、装量、可见异物
每支
包装
待包装品
外观
每盘
印字
内容、字迹
随时/班
装盒
数量、说明书
随时/班
纸盒
内容、数量、批号、使用记录
每批
说明书
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、合格证、印刷内容、批号
每箱
8.4验证前准备
8.4.1生产前配剂系统、洗烘灌封联动线等完成了清洁消毒、其余各岗位也完成了相应的
清洁准备工作，检查合格。
8.4.2厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。
厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表
序号
验证项目
确认结果
1
纯化水系统确认
合格□不合格□
2
注射用水系统确认
合格□不合格□
3
厂房与设施（HVAC）系统确认
合格□不合格□
4
压缩空气系统确认
合格□不合格□
5
氮气系统确认
合格□不合格□
6
小容量注射剂过滤系统确认
合格□不合格□
7
ASMR620-48隧道式灭菌烘箱确认
合格□不合格□
8
QCL120型立式超声波洗瓶机确认
合格□不合格□
9
AGF12立式灌装封口机确认
合格□不合格□
10
脉动真空灭菌柜确认
合格□不合格□
11
安瓶水浴灭菌检漏柜确认
合格□不合格□
12
洁净称量台确认
合格□不合格□
检查人
日期
8.4.3仪器、仪表、衡器校验完成。
仪器、仪表、衡器校验一览表
序号
项目
确认结果
1
电子称ACS-6ACS-30YP50001
合格□不合格□
2
温度计
合格□不合格□
3
压力表
合格□不合格□
4
管路中各压力表（压缩空气、氮气、注射用水、蒸汽等压力显示）
合格□不合格□
5
压差计（压差显示）
合格□不合格□
检查人
日期
8.4.4生产用物料已经过检验且合格。
生产用物料一览表
序号
物料名称
代码
供应商
报告单编号
检验结果
1
维生素C
Y3002
2
盐酸半胱氨酸
Y3008
3
依地酸二钠
F3008
4
焦亚硫酸钠
F3002
5
碳酸氢钠
F3001
6
活性炭
F3004
7
注射用水
GJ003
8
低硼硅玻璃安瓿
B3001
9
说明书
B3036
10
彩盒
B3012
11
纸箱
B3024
检查人
日期
8.5验证方法
按照《维生素C注射液工艺规程》、小容量注射剂车间各岗位操作规程的要求连续生产三批，对生产过程影响产品质量较为重要的工序：
称量、配剂、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、检测、分析、评估、确认，确保生产工艺的可行性及重现性。
8.5.1生产批量：
60万ml
8.5.2生产处方（5ml：
0.5g）
品名
代码
投料顺序
每万ml用量
批投料量
备注
依地酸二钠
F3008
1
0.005kg
0.3kg
盐酸半胱氨酸
Y3008
2
0.01kg
0.6kg
焦亚硫酸钠
F3002
3
0.02kg
1.2kg
维生素C
Y3002
4
1kg
60kg
折百
碳酸氢钠
F3001
5
0.49kg
29.4kg
活性炭
F3004
6
0.005kg
0.3kg
注射用水
GJ003
7
加至10000ml
加至60万ml
8.5.3批量物料清单
原辅料使用记录
（一）
产品名称
维生素C注射液
规格
5ml：
0.5g
批号
批量
60万ml
物料名称
代码
批号
理论用量
实际用量
备注
维生素C
Y3002
60kg
盐酸半胱氨酸
Y3008
0.6kg
依地酸二钠
F3008
0.3kg
焦亚硫酸钠
F3002
1.2kg
碳酸氢钠
F3001
29.4kg
活性炭
F3004
0.3kg
注射用水
GJ003
加至60万ml
操作人
日期
复核人
日期
原辅料使用记录
（二）
产品名称
维生素C注射液
规格
5ml：
0.5g
批号
批量
60万ml
物料名称
代码
批号
理论用量
实际用量
备注
维生素C
Y3002
60kg
盐酸半胱氨酸
Y3008
0.6kg
依地酸二钠
F3008
0.3kg
焦亚硫酸钠
F3002
1.2kg
碳酸氢钠
F3001
29.4kg
活性炭
F3004
0.3kg
注射用水
GJ003
加至60万ml
操作人
日期
复核人
日期
原辅料使用记录（三）
产品名称
维生素C注射液
规格
5ml：
0.5g
批号
批量
60万ml
物料名称
代码
批号
理论用量
实际用量
备注
维生素C
Y3002
60kg
盐酸半胱氨酸
Y3008
0.6kg
依地酸二钠
F3008
0.3kg
焦亚硫酸钠
F3002
1.2kg
碳酸氢钠
F3001
29.4kg
活性炭
F3004
0.3kg
注射用水
GJ003
加至60万ml
操作人
日期
复核人
日期
8.6操作步骤
8.6.1称量、配剂
8.6.1.1操作依据按照《维生素C注射液工艺规程》、《称量岗位操作规程》、《针剂
配剂岗位操作规程》进行操作。
8.6.1.2验证项目：
中间产品检测、配剂完成时间确认、配剂搅拌混合时间确认、除菌过滤前细菌内毒素监测确认。
8.6.1.3配剂
8.6.1.3.1浓配：
加注射用水约20万ml,温度控制在25～30℃，充氮气30分钟，依次加入依地酸二钠、盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、维生素C搅拌5分钟完全溶解、缓慢加入碳酸氢钠搅拌5分钟溶解后，调节pH值：
5.5～6.5加入药用炭搅拌5分钟，静置10分钟，经5μm钛棒滤器脱炭过滤至稀配罐内，钛棒用注射用水每次6万ml洗脱5次。
8.6.1.3.2稀配：
按《称重显示控制器操作规程》进行操作，将已浓配好的药液打到稀配罐内持续充氮气，补加注射用水至60万ml,开启回流搅拌20分钟后关闭，药液冷却至20-25℃,由QA按取样程序取样送检。
8.6.1.4取样时间：
当补充注射用水量至工艺规定总批量，开启搅拌时间10分钟、15分
钟、20分钟后分别取样。
8.6.1.5取样位置：
药液上中下三个部位分别取样。
8.6.1.6取样量：
每个取样位置每次取样1瓶，每瓶100ml。
8.6.1.7取样方法：
当搅拌时间达到规定时间，停止搅拌，打开稀配罐，根据液位高度分上中下三部分，用杯状不锈钢液体取样器进行取样。
8.6.1.8检验方法
外观：
目测
PH值、含量：
按《维生素C注射液中间产品检验操作规程》测定。
8.6.1.9可接受标准：
性状：
无色至微黄色的澄明液体。
pH值：
5.5～6.5
含量：
含维生素C为标示量的97.0%～105.0%
含量均匀度：
RSD：
﹤1.5%
8.6.1.10中间产品检测结果
中间产品检测记录
（一）
品名
维生素C注射液
规格
5ml：
0.5g
产品批号
生产日期
搅拌时间
10分钟
15分钟
20分钟
取样点
上
中
下
上
中
下
上
中
下
检查
项目
性状
PH值
含量
RSD
检测人
日期
复核人
日期
中间产品检测记录
（二）
品名
维生素C注射液
规格
5ml：
0.5g
产品批号
生产日期
搅拌时间
10分钟
15分钟
20分钟
取样点
上
中
下
上
中
下
上
中
下
检查
项目
性状
升级会员 