注射用维生素B6工艺验证方案02.docx
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注射用维生素B6工艺验证方案02
验证报告编号：
2305·429-00
注射用维生素B6工艺验证方案
起草人：
日期：
年月日
审核人：
日期：
年月日
批准人：
日期：
年月日
×××药业有限公司
注射用维生素B6（0.2g规格）生产工艺验证方案目录
1.概述
2.验证目的
3.验证范围
4.验证小组成员及职责范围
4.1验证小组成员
4.2验证小组成员职责范围
5．验证进度计划
6．粉针主要生产设备一览表
7．生产洁净区的划分及工艺流程
8．生产和检验标准文件的引用
9．产品生产工艺过程综合指标确认
10.验证内容
11.验证条件监控
12．拟订验证周期
13.验证结果评价与结论
14.验证会签
1概述:
本公司生产的注射用维生素B6，其规格为0.2/瓶。
为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用维生素B6生产工艺规程的情况下，能稳定地生产出符合质量标准的产品。
在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及在线设备分别进行了验证合格,同时对生产线也进行了验证合格,所以本方案主要就该产品生产工艺规程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价。
2目的：
为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用维生素B6生产工艺规程的情况下,连续生产三批,最终产品稳定性、可靠性并符合标准要求。
3范围:
本验证方案适用于冻干车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用维生素B6（0.2g规格）的生产，当上述条件发生改变时，应重新验证。
4验证小组成员及职责范围：
4.1验证小组成员：
部门
职务
姓名
生产技术部
组长
质量部
组员
QA
组员
QC
组员
设备部
组员
物控部
组员
岗位操作
组员
4.2验证小组成员职责范围：
4.2.1制造部：
负责起草验证方案和有关规程，按批准的验证方案起草验证方案，组织培训考核人员，组织实施验证并同时收集验证资料，会签验证报告。
4.2.2质量部：
检验方法验证、取样、检验、结果评价，结果评价方案，验证文件的文件管理，对供应商的确认。
QA：
负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。
QC参加产品的检验工作。
4.2.3工程部：
设备的预确认及安装确认，设备公用工程系统验证的确认，负责仪器、仪表的准备与校正，制定设备限度、能力和维修保养要求，培训维修人员，为设备安装及验证中提供技术服务。
同时负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，及相关技术参数的收集，确保验证顺利进行。
4.2.4物资控制部：
负责提供提供验证过程中所需的原辅料及包装材料及其它需要的物资。
4.2.5岗位操作者：
负责验证过程中按相关规程对设备进行操作，执行SOP程序，认真做好原始记录。
5验证进度计划
阶段
时间安排
第一批生产
从2010年月日到2010年月日
第二批生产
从2010年月日到2010年月日
第三批生产
从2010年月日到2010年月日
6．冻干主要生产设备一览表
设备名称
规格型号
数量
生产能力
验证文件号
超声波洗瓶机
QCL40
1
4000～12000瓶/h
超声波洗瓶机
QCL60
1
4000～18000瓶/h
隧道灭菌烘箱
MSH-B型
1
全自动胶塞清洗机
CDDA-08
1
40000/柜
脉动真空灭菌烘箱
YG0.3
1
0.3立方米
灌装机
ZX
2
200瓶/min
轧盖机
ZGX型
2
50～100瓶/min
铝盖烘箱
DMH-1
1
0.6立方米
冷冻干燥机
CLZY-13B
2
有效隔板面积13㎡
冷冻干燥机
CLZY-20B
1
有效隔板面积20㎡
贴签机
对开门百级净化
灭菌烘箱
DMH-1
2
0.36立方米
7．生产洁净区的划分及工艺流程
备注：
控制点1：
含量、内毒素、pH
控制点2：
无菌、内毒素、可见异物
控制点3：
无菌、内毒素、可见异物
控制点4：
装量、可见异物
8．生产和检验标准文件的引用
8.1原、辅、包装材料、中间体、半成品质量标准
题目
编号
存放地点
维生素B6内控质量标准
质量部
注射用水质量标准
针用活性炭质量标准
西林瓶质量标准
胶塞质量标准
铝盖质量标准
注射用维生素B6中间体质量标准
注射用维生素B6半成品质量标准
说明书质量标准
瓶签质量标准
塑料盒托质量标准
中盒质量标准
大纸箱质量标准
8.2质量检验标准操作规程
题目
编号
存放地点
维生素B6检验操作规程
质量部
注射用水质量标准
针用活性炭质量标准
西林瓶检验操作规程
粉针丁基胶塞检验操作规程
铝塑盖检验操作规程
可见异物检查法操作规程
注射剂装量差异检查法操作规程
注射用维生素B6中间体质量标准
注射用维生素B6半成品质量标准
说明书检验操作规程
瓶签检验操作规程
塑料盒托检验操作规程
中盒检验操作规程
大纸箱检验操作规程
8.3生产岗位标准操作规程
题目
编号
存放地点
胶塞洗涤灭菌工序操作规程
生产技术部
铝塑盖灭菌操作规程
理瓶岗位操作规程
洗瓶岗位操作规程
配液工序制作规程
灌装半压塞工序操作规程
冻干工序操作规程
轧盖工序操作规程
灯检岗位操作规程
贴签岗位操作规程
包装岗位操作规程
9．产品生产工艺过程综合指标确认
9.1涉及的批号及批生产、检验记录
批号
项目
存放地点
项目
存放地点
批生产记录
档案室
批检验记录
档案室
批生产记录
批检验记录
批生产记录
批检验记录
9.2生产工艺确认
为了确认执行“注射用维生素B6”生产工艺规程的适用性，选0.2g/瓶规格从2010年月日到2010年月日止连续生产三批，每批批量为瓶，在生产过程中各工序均应按标准要求进行操作，并按维生素B6生产工艺规程要求，对西林瓶、胶塞的洗涤、配制后药液的可见异物、PH值、主药含量、装量、轧盖、贴签和最终产品质量等进行取样检验规定的验证项目，以判断各工序在生产注射用维生素B6过程中半成品和最终产品质量是否稳定地达到工艺要求。
9.3物料
物料名称
数量
用途
维生素B6
原料
针用活性炭
原辅料
10ml西林瓶
内包材
胶塞
内包材
铝塑盖
内包材
标签
外包材
说明书
外包材
中盒
外包材
塑料垫
外包材
大箱
外包材
9.4生产瓶处方
名称
用量
依据
维生素B6
针用活性炭
注射用水
9.5生产过程的中间控制质量标准
工序
检查项目
内控标准
洗瓶
细菌内毒素
＜0.25EU/ml
洁净瓶可见异物
小于2mm的纤毛、白点总数＜3个
无菌
应无菌
注射用水可见异物
小于2mm的纤毛、白点总数＜3个
胶塞处理
注射用水可见异物
小于2mm的纤毛、白点总数＜3个
细菌内毒素
＜0.25EU/ml
胶塞可见异物
小于2mm的纤毛、白点总数＜3个
无菌
应无菌
铝盖
外观
应完好，无凹陷
配液
药液色泽
无色澄明
pH
2.7～3.1
药液温度
30℃以下
含量
0.097g/ml～0.103g/ml
无菌
应无菌
灌
装
装量差异
±3.0%
可见异物
小于2mm的纤毛、白点总数＜3个
无菌
应无菌
冻干
性状
本品应为白色或类白色的疏松块状物。
可见异物
应符合注射剂下规定
水分
干燥失重减失重量不得过2.5%
压塞
应密封
轧盖
密封性
应密封
轧盖完好率
＞99%
灯检
外观、异物
无异物、瓶壁无污物
包装
瓶签批号印字
贴标位误差＜±2mm，字迹清晰可辩，标签与瓶面贴合
纸盒批号印字
批号位误差＜±1.5mm，字迹清晰可辩
纸箱批号印字
批号位误差＜±1.5mm，字迹清晰可辩
装盒
数量准确
装说明书
折叠正确，数量准确
装箱
数量准确
结论：
检查人
签名：
年月日
复核人
签名：
年月日
9.6成品国家标准及内控质量标准
项目
法定标准
内控标准
性状
本品应为白色或类白色的疏松块状物。
本品应为白色或类白色的疏松块状物。
鉴别
呈正反应
呈正反应
检
查
酸度
pH：
2.5～4.0
pH：
2.7－3.8
溶液的澄清度与颜色
溶液应澄清无色，如显色，与黄色1号标准比色液比较，不得更深
同法定标准
干燥失重
减失重量不得过3.0%。
减失重量不得过2.5%。
热原
应符合规定
应符合规定
无菌
应符合规定
应符合规定
可见异物
应符合规定
应符合规定
有关物质
应符合规定
应符合规定
不溶性微粒
每个容器中含10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm以上的微粒不得过600粒。
同法定标准
细菌内毒素
每1mg维生素B6含内毒素的量应小于0.3EU。
每1mg维生素B6含内毒素的量应小于0.3EU。
装量差异
应符合规定
应符合规定
含量测定
按平均装量计算，含维生素B6（C8H11NO3·HCI）应标示量的93.0%～107.0%
按平均装量计算，含维生素B6（C8H11NO3·HCI）应标示量的95.0%～105.0%
评价意见
检查人
签名：
年月日
复核人
签名：
年月日
结论：
结论人：
日期：
10.验证内容
10.1西林瓶的洗涤、灭菌确认
10.1.1目的：
确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-MF-000-000-00情况下，西林瓶质量是否符合要求。
10.1.2操作：
按SOP-MF-000-000-00程序进行批量生产，每批洗瓶数量按计划产量的102%备瓶，同时按可见异物检查法操作规程取样检查洗西林瓶的水的可见异物，西林瓶的可见异物，灭菌后细菌内毒素，其中洗瓶水的可见异物每小时检查一次，细菌内毒素每批检查一次。
10.1.3工艺过程
西林瓶→超声波振荡洗涤→纯化水冲洗一次→压缩空气吹干一次→注射用水冲洗一次→压缩空气吹干一次→灭菌干燥
10.1.4工艺条件
10.1.4.1洗瓶设备：
KZCX1000型超声波洗瓶机。
10.1.4.2洗瓶机功率：
6500W。
10.1.4.3电源电压：
380V。
10.1.4.4洗瓶机生产能力：
0～60000只（10ml）/小时。
10.1.4.5西林瓶清洗灭菌后在层流下的存放时间不得超过24小时。
10.1.4.6纯化水：
经80目不锈钢筛网过滤。
10.1.4.7注射用水：
经0.22μm筒式过滤器过滤，压力为≥0.25MPa。
10.1.4.8压缩空气:
经0.22μm筒式过滤器过滤,压力为≥0.25MPa。
10.1.4.9灭菌干燥设备：
远红外隧道式灭菌烘箱。
10.1.4.10灭菌温度：
350℃±15℃；灭菌时间：
5-7分钟。
10.1.5验证方法
10.1.5.1将注射用水经0.22μm筒式过滤器过滤至洁净的容器中，查可见异物合格后待用。
10.1.5.2在以上的工艺条件下按《KZCX1000型超声波洗瓶机SOP》进行西林瓶清洗操作，接着按《SH-6型远红外隧道式灭菌烘箱SOP》进行西林瓶灭菌干燥操作，洁净的的西林瓶立即进入分装间开启的局部100级层流罩下。
10.1.5.3在开启的局部100级层流罩下，取按上述清洗灭菌的10ml西林瓶作为验证用样品。
检查灭菌后的样品、细菌内毒素、可见异物、等项目;无菌1班/次；内毒素1班/次；可见异物40瓶/次；取样频次：
15分钟/1次，连续取样3次。
10.1.5.4取样量：
无菌：
3支/次；细菌内毒素：
3支/次；可见异物：
20支/次。
10.1.6验证合格标准
可见异物，应符合规定;细菌内毒素：
＜0.25EU/ml;无菌检查：
应无菌。
验证结果：
见附件1
结论：
结论人：
日期：
10.1.7灭菌西林瓶有效期的确定
验证方法：
取灭菌后的西林瓶40支，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测西林瓶的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5支，细菌内毒素检测取5支，检测结果如下：
时间
项目
批次
0h
12h
24h
36h
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
操作人：
复核人：
日期：
结论：
结论人：
日期：
10.2胶塞的清洗灭菌确认
10.2.1目的：
确认在执行SOP-MF-000-000-00程序的情况下，清洗和灭菌后的胶塞质量是否符合标准要求。
10.2.2操作：
按SOP-MF-000-000-00程序进行，并连续三批生产，每批清洗数量按实际生产量的102%备塞，每批计只，清洗灭菌结束及时取样检查洗胶塞水的可见异物，可见异物、细菌内毒素和无菌等项目指标是否符合工艺要求。
10.3.3工艺过程
胶塞自动进料→转鼓旋转喷淋清洗→气、水混合漂洗→排出杂质→均匀硅化→漂洗→蒸汽灭菌→真空干燥→冷却→自动卸料
10.2.4工艺条件
10.2.4.1胶塞清洗设备：
KJCS-20型全自动胶塞清洗机。
10.2.4.2全自动胶塞清洗机功率为5000W，采用电源电压为380V。
10.2.4.3设备生产能力：
200000只胶塞。
10.2.4.4生产环境：
C洁净区。
10.2.4.5纯化水：
经0.22μm筒式折叠过滤器过滤，压力为≥0.25MPa。
10.2.4.6注射用水：
经0.22μm筒式折叠过滤器过滤，压力为≥0.25MPa。
10.2.4.7喷淋时间：
15分钟。
10.2.4.8硅化温度：
80℃；硅化时间15分钟。
10.2.4.9灭菌温度：
121℃；灭菌时间40分钟。
10.2.4.10干燥时间：
40分钟。
10.2.4.11胶塞必须在24小时内用完，胶塞清洗灭菌后密封存放时间不得超过24小时。
10.2.5验证方法
10.2.5.1在以上的工艺条件下按《胶塞清洗机SOP》和《胶塞清洗岗位SOP》进行胶塞清洗灭菌操作，用经灭菌胶塞验证用样品;检查灭菌胶塞的无菌、细菌内毒素、可见异物。
连续取样3次。
10.2.5.2取样量：
无菌：
2只/次；细菌内毒素：
2只/次；可见异物：
20只/次。
10.2.6验证合格标准
无菌检查：
应无菌;细菌内毒素：
＜0.25EU/ml;可见异物，应符合规定。
验证结果：
见附件2
结论：
结论人：
日期：
10.2.7灭菌胶塞有效期的确定
验证方法：
取灭菌后的胶塞40只，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测胶塞的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5只，细菌内毒素检测取5只，检测结果如下：
时间
项目
批次
0h
12h
24h
36h
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
细菌内毒素
无菌
操作人：
复核人：
日期：
结论：
结论人：
日期：
10.3配液及过滤质量监控
10.3.1目的：
确认执行SOP-MF-000-000-00的情况下，配制的药液可见异物、pH值、含量、无菌等项目指标是否能稳定地达到工艺要求。
10.3.2工艺过程
称量注射用水
原料稀配罐搅拌、溶解
称量
活性炭制炭浆
搅拌30分钟
0.22μm除菌过滤过滤器0.45μm脱炭过滤过滤器
灌装半压塞中间产品检测合格取样
10.3.3工艺条件
10.3.3.1配制设备：
P600型稀配罐。
10.3.3.2维生素B6原料：
符合维生素B6（供注射用）质量标准。
10.3.3.3活性炭：
符合针用活性炭质量标准，用量为稀配体积的0.1%。
10.3.3.4原辅料称量应双人复核无误。
10.3.3.5配制用的注射用水：
为经检验合格。
10.3.3.6原料加入稀配罐后，加注射用水搅拌约30分钟使溶解。
10.3.3.7稀配罐加入活性炭后循环搅拌30分钟。
配液罐加入活性炭后循环搅拌30分钟。
（按配液岗位标准操作规程进行操作）
验证目的：
检查搅拌不同时间，药液是否均匀。
验证搅拌30分钟是合理的，如需要调整，需提出数据作为变更的依据。
①取样计划：
药液规定搅拌时间为30分钟，验证时间可设未10min、20min、30min必要时再设40min；
②取样点：
每次设置3个取样点；
③取样量：
每次取样10ml/取样点；
④取样容器：
灭菌干燥西林瓶
⑤取样点编号：
S1、S2、S3；
⑥标准要求：
含量、pH值（含量：
37.2mg/g～42.8mg/g;pH值：
6.2-7.8）
取样记录
批号
样品编号
取样量
取样人/日期
备注
S1
S2
S3
S1
S2
S3
S1
S2
S3
搅拌验证结果
批号：
时间
项目
10min
20min
30min
S1
含量
pH
S2
含量
pH
S3
含量
pH
结论：
批号：
时间
项目
10min
20min
30min
S1
含量
pH
S2
含量
pH
S3
含量
pH
结论：
批号：
时间
项目
10min
20min
30min
S1
含量
pH
S2
含量
pH
S3
含量
pH
结论：
检测人：
复核人：
日期：
结论：
结论人：
日期：
10.3.3.8脱炭使用0.45μm筒式过滤器过滤。
10.3.3.9药液温度应为30℃以下
10.3.3.10精滤用两道0.22μm除菌过滤器终端过滤。
10.3.3.11脱炭结束到粗滤间隔时间不得超过4小时;药液从配制至除菌过滤间隔时间不得超过8小时。
10.3.3.12称量间、稀配间为C级洁净区。
10.3.3.13过滤过程应遵守无菌操作,过滤前和过滤结束后都要对过滤器做起泡点实验
10.3.4验证方法
10.3.4.1在以上工艺条件下，按下列方法进行验证。
10.3.4.2按《配液过滤岗位标准操作规程》及批生产指令准确称量所需的原辅料及活性炭。
10.3.4.3按《配液过滤岗位标准操作规程》进行配料操作。
10.3.4.4按规定要求安装过滤系统。
过滤过程应遵守无菌操作,过滤前和过滤结束后都要对过滤器做起泡点实验,过滤器气泡点测试压力0.45μm滤芯应大于0.25MPa；0.22μm滤膜应大于0.35MPa,记录如下表:
药液的过滤记录表
项目
次
过滤器具
过滤器状态
滤芯的孔径
起泡点试验
过滤时间
操作人
复核人
日期
用前
用后
开始
结束
第
一
批
筒式过滤器
筒式过滤器
平板过滤器
第
二
批
筒式过滤器
筒式过滤器
平板过滤器
第
三
批
筒式过滤器
筒式过滤器
平板过滤器
10.3.5验证项目:
脱炭过滤时间对药液质量的影响;脱炭过滤粗滤液除菌过滤时间对药液质量的影响;已除菌过滤药液灌装半压塞时间对药液质量的影响.
10.3.6验证合格标准:
参见“生产过程的中间控制质量标准”SP-QA-001-001-02
10.3.7监控方法
10.3.7.1验证脱炭过滤时间对药液质量的影响:
药液脱炭结束后用已灭菌的不锈钢杯取样板100ml,每间隔120min用一次性注射器安装0.45μm滤头过滤10ml,然后对滤后药液pH、含量、颜色等有关项目进行检测,检测结果符合本品种内控标准为合格,验证480min,检测结果记录下表,每批一次.脱炭过滤时间对药液质量的影响。
检测结果
批次
取样
时间
pH
颜色
含量
检验人
复核人
日期
0min
120min
240min
360min
480min
结果：
0min
120min
240min
360min
480min
结果：
0min
120min
240min
360min
480min
结果：
结论
结论人：
日期：
10.3.7.2验证脱炭过滤粗滤液除菌过滤时间对药液质量的影响:
药液脱炭结束后用灭菌的0.45μm板框过滤器过滤,同时用已灭菌的不锈钢杯取样100ml每间隔120min对滤后药液含量、pH、颜色等有关项目进行检测,检测结果符合本品种内控标准为合格,验证480min,检测结果记录下表,每批一次.
检测结果
批次
取样
时间
含量
pH
颜色
检
验
人
复
核
人
日期
0min
120min
240min
360min
480min
升级会员 