版GMP的主要变化.docx
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版GMP的主要变化
2010版GMP的主要变化
（1）
主要内容
第一部分：
新GMP修订的背景与过程
第二部分：
新版GMP与98版之间的主要变化
第三部分：
新版GMP实施的对策
第一部分：
新GMP修订的背景与过程
从“欣弗”事件给我们的启示？
药品生产的目标是什么？
药品风险意识
有什么风险?
从哪儿来?
对什么有影响?
严重程度怎样?
我们如何应对?
药品生产风险控制技术是一项系统工程
药物开发
工艺开发
设施、设备
生产过程控制
QC检验
什么是GMP？
药品生产质量管理规范
GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。
是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。
现代药品生产的特点
原料、辅料品种多，消耗大；
采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；
药品生产系统的复杂性、综合性；
产品质量要求严格；
生产管理法制化。
实施GMP的目的
保证药品质量
防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。
GMP认证过程中遇到的问题？
工艺实现不了
工艺参数不合理
生产与工艺要求不匹配
缺乏有效的工艺控制装置
生产操作
设备与工艺要求有差异
生产效率低
生产能力不平衡
劳动强度大
清洁与灭菌
缺乏SIP和CIP
清洁方法没有深入研究
检验方法与质量标准
检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、
方法验证
过程控制项目、范围
GMP认证过程中遇到的问题？
工程
设备、设施需求不明确
盲目设计
遗留问题
文件/资料
缺乏
遗失
系统性差
质量的进步
质量控制：
检查/检验
质量保证：
预防
质量管理：
设计、开发、执行
质量体系：
全面的质量管理
质量管理与GMP的发展历史
目前我们在哪里？
建立区域性的GMPs1970s－
制订ISO9000标准1980s－
FDA21实践计划2002s－
ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003s
FDA质量体系指南2006s
ICHQ10药品管理体系2008?
新版GMP框架
新版GMP的主要特点
强调了指导性、可操作性和可检查性；
强调系统性和流程性
强调文件化的质量保证体系
各个关键环节的基本要求
强调验证是质量保证系统的基础
验证要求贯穿各个章节
强调风险控制是各个关键环节的控制目标
各章节的原则制定
与98版之间的变化
第二部分：
新版GMP与98版之间的主要变化
GMP比较——总则
98版基本情况（2条）
依据：
中华人民共和国管理法
基本准则：
药品生产和质量管理
适用范围：
药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序
第一章总则
第一条、根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》制定本规范。
第二条、药品质量管理体系涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第二章质量管理
第一节原则
第二节质量保证
第三节质量控制
第四节风险管理
新增章节
作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系
提出质量风险管理的管理理念
第一节：
原则
第五条企业应建立符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途和注册要求。
第六条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。
第七条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。
第二节：
质量保证
第八条质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统其有效性。
第九条质量保证应确保：
1.药品的设计与研发应考虑本规范的要求；
2.生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；
3.管理职责明确；
4.采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；
5.中间产品得到有效控制；
6.确认、验证的实施；
7.严格按规程进行生产、检查、检验和复核；
8.每批产品经质量受权人批准后方可放行；
9.在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当的措施；
10.按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
第十条药品生产质量管理的基本要求：
1.制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；
2.生产工艺及其重大变更均经过验证；
3.配备所需的资源，至少包括：
（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；
（2）足够的厂房和空间；
（3）适用的设备和维修保障；
（4）正确的原辅料、包装材料和标签；
（5）批准的工艺规程和操作规程；
（6）适当的贮运条件。
4.应当使用准确、易懂的的语言制定操作规程；
5.操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；
6.生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；
7.批记录和发运记录应当能够追溯批产品完整历史，并妥善保存、便于查阅；
8.降低药品发运过程中的质量风险；
9.建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；
10.调查导致药品的投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。
第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。
第十二条 质量控制的基本要求：
（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；
（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；
（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；
（四）检验方法应当经过验证或确认；
（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；
（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；
（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。
第四节：
风险管理
第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
第三章机构与人员
第一节原则
第二节关键人员
第三节培训
第四节人员卫生
主要变化：
人员与机构
设置关键人员：
企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）
企业负责人的职责
生产、质量负责人的职责
独立职责
共同质量职责
第一节：
原则
第十六条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。
企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。
质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。
第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。
质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。
第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。
岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。
每个人所承担的职责不应当过多。
所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。
第十九条 职责通常不得委托给他人。
确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员
第二节 关键人员
第二十条 关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
第二十一条 企业负责人
企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。
为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。
第二十二条 生产管理负责人
（一）资质：
生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
（二）主要职责：
1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；
2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；
3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；
4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；
5.确保完成各种必要的验证工作；
6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。
第二十三条 质量管理负责人
（一）资质：
质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
（二）主要职责：
1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；
2.确保在产品放行前完成对批记录的审核；
3.确保完成所有必要的检验；
4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；
5.审核和批准所有与质量有关的变更；
6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；
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7.批准并监督委托检验；
8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；
9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；
10.确保完成自检；
11.评估和批准物料供应商；
12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；
13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；
14.确保完成产品质量回顾分析；
15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。
第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：
（1）审核和批准工艺规程、操作规程等文件；
（2）监督厂区卫生状况；
（3）确保关键设备经过确认；
（4）确保完成生产工艺验证；
（5）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；
（6）批准并监督委托生产；
（7）确定和监控物料和产品的贮存条件；
（8）保存记录；
（9）监督本规范执行状况；
（10）监控影响产品质量的因素。
第二十五条质量受权人
1.资质
质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。
2.质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。
3.主要职责：
（1）参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；
（2）承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；
（3）在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。
第二十六条、企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准培训方案或计划，记录保存。
第二十七条、与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。
除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有有相关法规、相应岗位职责、技能的培训、微生物无菌知识的培训，并定期评估培训的实际效果。
第二十八条、高风险操作区工作人员应接受专门的培训。
第四节人员卫生
29、所有人员都应接受卫生培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度的降低人员对药品生产造成污染的风险。
30、人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。
生产区和质量控制区的人员应当正确理解先骨干人员卫生操作规程。
企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。
31、企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。
直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查、以后每年至少进行一次健康检查。
32、企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。
第四节人员卫生
33、参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。
34、任何进入生产区的人员均应按规定更衣。
工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
35、进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
36、生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。
37、操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
第四章厂房与设施
第一节原则
第二节生产区
第三节仓储区
第四节质量控制区
修订的目的及思路
GMP的基本要求：
确保不同剂型和产品生产操作适应性所必须注意的几个方面：
选址
设计
建造
改造
维护
本章修订的目的及思路
厂房的布局和设计应:
最小化错误风险
易于有效清洁
易于保养维护
避免交叉污染和灰尘堆积
避免对产品质量产生副作用
人流、物流、工艺流程确保符合逻辑
本章的修订的目的及思路
强调：
设计、建造、维护保养、特定区域
除无菌药品外，其他产品的厂房设施基本不需要进行改造；
生产区共线生产的风险评估
非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置
本章的修订的目的及思路
强调：
根据风险来确定微生物如何监控。
仓储区温湿度监测位置应通过温湿度分局确认来确定。
无菌制剂生产参照“无菌药品”附录中洁净区的要求设置
主要变化：
厂房与设施
增加厂房与设施的总的原则
防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生
根据不同区域需求规定基本要求
生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估
与非药用产品的生产厂房共用限制要求
关键的洁净设施的设计原则的变化
洁净等级的变化，采用ISO14644标准
没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求
不同洁净等级直接的压差为10Pa
扑尘装置硬性规定的取消
主要变化项目
第一节原则
第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护
第三十九条、厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条、企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。
第四十一条应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。
应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风。
第四十三条、厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入。
避免使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等
第四十四条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。
第四十五条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
主要变化项目---生产区
第四十六条
1、应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
2、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口；
3、生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
4、生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
5、用于上述第2、3、4项的空气净化系统，其排风应经净化处理；
6、药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品
生产区
47、生产区与贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
48、应当根据药品的品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，是生产去有效通风，并由温度、湿度控制盒空气净化过程，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。
必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
49、洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。
50、各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。
51、排水设施应大小适宜，并安装防止倒灌的装置。
应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
52、制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。
53、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
54、厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。
如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。
55、生产区应有适度的照明，应满足操作要求。
56、生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
主要变化项目---仓储区
57、仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
58、仓储区有良好的通风和照明安全贮存设施，温湿度、避光能达到要求，定期检查和监控。
59、高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。
主要变化项目---仓储区
60、接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
61、如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。
应具有安全性。
62、通常应有单独的物料取样区。
取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。
如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。
主要变化项目---质量控制区
63、质量控制实验室应与生产区分开。
生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。
64、实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。
65、必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。
66、处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。
主要变化项目---辅助区
68、休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
69、更衣室和盥洗室应方便人员进出，并与使用人数相适应。
盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
70、维修间应尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。
第五章设备
第一节原则
第二节设计与安装
第三节维护与维修
第四节使用、清洁及状态标志
第五节校准
第六节制药用水
修订的目的及思路
强调：
设备设计、选型、安装要求，设计确认作为确认内容之一；
设备的清洁，防止污染与交叉污染的一个重要手段,强调清洁方法的有效性和可重现性
状态标识（清洁、未清洁、内容物），目的是控制污染；
通过风险分析确定生产和检验用的关键仪器、关键仪表，这些仪器和仪表应进行校准；
修订的目的及思路
强调：
强调标准量值的传递与溯源
自动电子设备功能检查的重要性，确保功能正常
制药用水
65℃改成70℃的原因
原水水质定期监测，根据水源和风险确定监测指标
工艺用水的监测项目，强调微生物限度的警戒限、纠偏限
主要变化：
设备
强化了设备的清洗和存放要求
强化了计量校验的管理
校准的概念提出
失效、失准的计量仪表的控制
制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求
注射水贮存方式的变化
水系统的日常监测与趋势分析
主要变化项目---设备
71、设备的设计、选型、安装、改造和维护必须降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护、消毒、灭菌。
72、应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
73、应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。
主要变化项目
第二节设计与安装
74、与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
75、应配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
76、应选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
主要变化项目
77、设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。
78、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
第三节维护与维修
79、设备维护和维修不得影响产品质量。
80、应制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。
81、经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。
主要变化项目
第四节使用和清洁
82、主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。
83、生产设备应在确认的参数范围内使用。
84、应当按
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