医院药物临床试验整改报告.docx
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医院药物临床试验整改报告
医院药物临床试验整改报告
天津市第四中心医院药物临床试验整改**
国家食品药品监督管理局认证中心：
20XX年11月17日、18日，GCP认证检查组对我院药物临床试验机构进行了现场检查。
检查组对我院临床试验机构进行了有效、明确的指导。
针对本次检查中存在的缺陷项目，我院非常重视，安排相关岗位的人员从快、认真进行了整改，现将整改情况汇报如下：
1.机构和专业需进一步完善、规范制度和标准操作规程，增强操作性；
整改措施：
1.1进一步细化了临床试验过程中相关的管理制度和标准操作规程，如临床试验运行管理制度、药物管理制度、文件管理制度、试验数据记录标准操作规程、严重不良事件**标准操作规程等，对临床试验的全过程都做了明确的规定，具体情况如下：
1.1.1临床试验运行管理制度
新修订的临床试验运行管理制度在原版基础上明确：
①项目负责人在临床试验之前的职责，召开临床试验机构会议，并对临床试验相关资料进行审核。
②伦理委员会在临床试验前的职责：
对临床试验相关资料进行科学审查和伦理审查。
③临床试验后项目负责人的职责：
临床试验资料归档、剩余药品的退还。
以上修改处分别为临床试验运行管理制度第5、6、7、21、22条，详见附件1。
1.1.2药物管理制度
新修订的药物管理制度在试验药物的交付接收环节明确专业科室如何办理试验药物的交接手续、研究者接收试验药物时的检查项目以及双盲临床试验中试验药物与对照药物的设计要求。
在试验药物的保管与记录环节中，明确试验药物如何保管以及试验药物管理人员对药物的核查。
在试验药物的分发环节明确药物管理人员如何向受试者分发药物。
增加试验药物如何退还。
以上修改处分别为药物管理制度第1.1、1.2、1.3、2.1、2.2、2.3、3.2、3.3、5.1、5.2，详见附件2。
1.1.3文件管理制度
新修订文件管理制度在原版基础上增加文件的制订和修改，明确如何修订和起草临床试验相关的管理制度、设计规范、标准操作规程等文件。
规定所有文件格式应当统一，内容清楚准确，特别指出如何正确填写带有数据的文件。
以上修改处为文件管理制度第4条，详见附件3。
1.1.4试验数据记录标准操作规程
新修订的试验数据记录标准操作规程明确试验数据如何正确记录、监查员对试验数据的访视以及试验数据的保存期限。
以上修改处为试验数据记录标准操作规程第2.5、3.3、5条，详见附件4。
1.1.5严重不良事件处理、**标准操作规程
新修订严重不良事件处理、**标准操作规程在原版严重不良事件**标准操作规程基础上增加严重不良事件应急处理措施，抢救危重受试者的应急措施以及紧急揭盲的程序。
以上修改处为严重不良事件处理、**标准操作规程第2.1、2.2、2.3条，详见附件5。
2.对已建立的规范制度和标准操作规程重新修整，结合我院实际情况重点加强了可操作性，保证临床试验的研究过程规范、数据真实、结果可靠。
2.1发生火灾的应急预案
新修订发生火灾的应急预案不仅强调发生火灾的应急措施，而且建立预防火灾的措施以及建立健全防火组织，做到发生火灾后各负其责，相互协作。
以上修改处为发生火灾的应急预案第2、3、4条，详见附件6。
2.2防范和处理受试者损害及突发事件应急预案
新修订防范和处理受试者损害及突发事件应急预案改变原版预案措施少、可操作性低的缺点，从指导原则、防范措施、突发事件处理措施以及处罚4方面达到积极防范、及时控制和有效处理临床试验中受试者可能出现的各种损害和突发事件对临床试验的影响，最大限度保护受试者的身体健康和生命安全，保证临床试验的正常进行，使临床试验工作科学化、规范化。
新修订的防范和处理受试者损害及突发事件应急预案第见附件7。
2.3临床试验质量控制标准操作规程
新修订临床试验质量控制标准操作规程在原版质量控制标准操作规程基础上强调“三级质控”的管理模式，明确专业组第一级质控、机构办公室第二级质控以及监查员第三级质控各自的职责和分工，保障从不同渠道不同层面对临床试验进行质量控制和有效监查。
以上修改处为临床试验质量控制标准操作规程第14、15、16条见附件8。
3.机构应进一步扩大相关辅助科室药物临床试验培训覆盖面，加强各专业科室试验技能的相关培训。
整改措施：
3.1本年度我院先后参加国家食品药品监督管理局组织的GCP现场培训、天津市食品药品监督管理局组织的GCP现场培训、中国药学会组织的
GCP现场培训以及院内GCP培训，全部通过考核，GCP培训登记表见附表9。
3.2增加血库、急救中心、镜检科等科室人员参与临床试验的培训，培训情况见GCP培训登记表见附表9。
保障所有参与临床试验人员均能全面的掌握GCP要求的内容并在研究工作中严格遵循。
3.3机构办公室对各辅助科室人员进行了系统的药物临床试验培训，包括GCP实施原则、临床试验质量保证、标准操作规程的实施等方面，并在每次培训后进行考核。
3.4专业科室负责人对各科参与临床试验人员的试验技能进行培训、考核，要求参与临床试验人员熟练掌握基本的试验技能，对于试验技能不达标的不予批准参与临床试验。
3.5组织辅助科室和专业科室人员到其它已开展药物临床试验的单位参观学习，为我院以后开展临床试验获取宝贵经验。
4.伦理委员会应进一步完善相关制度及标准操作规程建设并加大对成员培训力度。
整改措施：
4.1完善了伦理委员会相关制度及标准操作规程，增加伦理咨询工作管理制度、伦理审查后的跟踪检查管理制度、伦理委员会年终总结制度、研究方案审查标准操作规程等。
4.1.1伦理咨询工作管理制度
伦理咨询工作管理制度制定伦理委员会为研究者如何开展临床试验、执行GCP提供咨询，为伦理审查申请人提供涉及伦理审查事项的咨询服务，对受试者及其家属提供适当的伦理学意见等制度。
伦理咨询工作管理制度见附件10。
4.1.2研究方案审查标准操作规程
在研究方案审查标准操作规程中，制定以下审查要点：
研究临床试验的科学设计和实施、招募受试者、受试者的医疗和保护、知情同意过程等方面，确保临床试验方案的科学性和可行性。
研究方案审查标准操作规程见附件11。
4.1.3伦理审查后跟踪审查标准操作规程
伦理审查后跟踪审查标准操作规程制定修正案审查、年度/定期跟踪审查、快速审查、严重不良事件审查、不依从/违背方案的审查、提前终止试验的审查以及结题审查，以保障受试者在临床试验中的权益。
伦理审查后跟踪审查标准操作规程见附件12。
4.1.4伦理委员会年终总结制度
伦理委员会年终总结制度对伦理委员会全年的整体工作进行回顾和归纳，总结本年度临床试验受理申请、伦理审查、跟踪审查、收入开支、教育培训、文件管理等情况，确保伦理委员会工作的规范性与一致性。
伦理委员会年终总结制度见附件13。
4.2对伦理委员会所有成员进行了有关生物医学研究的伦理道德和科学方面的培训和继续教育，并进行考核，合格后表明其达到了培训的要求和预期目标。
4.3对伦理委员会成员的学习情况、职业道德、审查能力、工作纪律等进行定期考核，建立考核档案。
天津市第四中心医院
20XX年-10-20
附件1
临床试验运行管理制度
1.凡药物进入各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性研究时，均须执行本机构的管理、监督制度。
2.负责药物临床试验的科室必须为国家食品药品监督管理局认定的药品临床研究专业，非研究专业的科室不得负责承担药物临床试验，如参加药物临床试验，须填写备案表报SFDA审批。
3.药物进入临床试验之前，须由申办者向机构办公室提出委托研究的委托函，并出具国家食品药品监督管理局的批件及药检部门的检测**、临床试验方案、病例**表、知情同意书、研究者手册及相关资料，由机构办公室出具是否接受委托的答复函。
4.机构办公室主任根据试验药物情况决定承担任务的临床专业组。
临床专业组主要研究者与申办者共同商议、起草临床试验方案，经过讨论定稿后，各参加单位、申办者均须签名并标注日期。
5.项目负责人应根据该试验药物的相关资料，并依照国家药物临床试验的相关指导原则申请召开临床试验机构会议研究和制订下列文件：
（1）药物临床试验方案。
（2）受试者知情同意书。
6.所有药物临床试验的有关资料经研究修改后，送药物临床试验机构办公室主任及负责人进行审核。
7.获得药物临床试验机构审批表后，根据审批意见进行修改补充和完善；随后将下列资料报送医学伦理委员会研究审批。
（1）药物临床试验方案。
（2）受试者知情同意书。
（3）研究者手册。
（4）研究者名单及简历。
（5）药物的安全性资料。
（6）受试者的赔偿和保险措施。
（7）病例**表（CRF）。
8.临床专业组主要研究者负责填写“药物临床试验申请表”交机构办公室，机构办公室把药物临床试验申请表、临床试验方案、知情同意书等相关资料交院医学伦理委员会秘书处，获得医学伦理委员会审批书后，方可开始临床试验。
手续不全者，不能组织实施，一旦发现应追究组织者责任。
9.受试者参加临床试验之前，须保证其在自愿、知情的情况下签署知情同意书，不得以给予报酬等条件进行诱导，或对不愿参加的受试者进行指责或歧视等，受试者的权益和个人隐私权应得到充分保护。
10.临床试验用药品的制造、处理、贮存均应符合GMP规定，并与试验方案中的规定一致。
药品应由申办者准备和提供。
进行临床试验前，申办者必须根据各期临床试验提供与临床试验药物相关的资料。
11.本机构保证所拥有的软硬件设施与条件满足安全有效地进行临床试验的需要，并确保所有研究者都具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。
临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
书面协议一式三份，申办方，研究者和机构办公室各执一份。
12.在临床试验中研究者须对受试者在医疗上认真负责，确保临床试验严格按照试验方案进行，遵守试验的随机化程序，随机编码必须按方案进行。
在严重不良事件或偶发事故造成受试者的健康损伤或失去安全时，可按程序采取紧急揭盲，但应详细记录过程并向申办者通知和解释理由。
13.试验用药品须严格管理并设专人负责。
给受试者的剂量应遵照方案，不得把试验药品转交给任何非临床试验参加者。
药品要按其特殊环境要求（温度、湿度、光度）储存。
14.在临床试验中严密进行安全性观察，尤其注意不良事件和严重不良事件的发生，并采取必要的措施以保障受试者不受损害，如已发生不良事件和严重不良事件，应立即采取适当的医疗措施，同时在24小时内向主要研究者、机构办公室、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门**。
15.在试验期间主要研究者与申办方派遣的监查员保持联系，接受其合理的意见和建议以保证工作的质量。
同时接受有关方面派出的稽查员的稽查，以及药品监督管理部门的视察，向其提供临床试验中的各种资料和文件供检查，保证工作质量。
16.保证所使用的各种检查如临床化验、X线、心电图、超声波等所使用的仪器由计量部门定期检查，其操作都有规范的标准操作规程，实验室由权威机构定期检查确认，以保证试验中取得的数据可信。
17.对已完成的药物临床试验的资料及时归档；正在进行的药物临床试验的资料按试验要求排列。
实验室数据应可溯源。
所有文件应存放在带锁的文件柜中。
对于原始病历、CRF、知情同意书及其它研究相关文件，保存到试验结束后5年。
18.在临床试验的过程中，按时完成反映试验状况的**。
①在历时较长的试验中定期提交试验进展**，说明试验是否按方案进行及其进度。
②安全性**，发生严重不良事件后，必须在试验方案的规定时间内提供比较详尽的**，对发生死亡的病例，应提供整个过程的**，**分送申办者、伦理委员会和药品监督管理部门。
③试验完成后及时撰写总结**。
19.在临床试验过程中，由于安全性或其他原因，与申办者协商后认为试验必须提前终止，研究者应通知受试者，并给予合适的治疗和随访，同时还应通知伦理委员会和药品监督管理部门。
如因时间紧迫未及时征得申办者同意而终止试验的，应事后迅速通知申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，对终止的理由进行解释。
20.主要研究者要与申办者签署一份在临床试验中财务方面的协议，包括试验中所需支付的各种费用，一式两份，申办者和机构办公室各执一份。
21.向申办者提交正式**后3个月内，项目负责人应将该临床试验全部原始资料归档。
归档时由临床试验机构秘书进行核查，确定各项资料的完整性。
22.向申办者提交正式**后3个月后，临床试验项目负责人将剩余药品退还申办者。
附件2
药物管理制度
试验用药物是临床试验中用作试验或参比的任何药品或安慰剂。
包括欲进行观察验证的研究药物、对照药物（市场上标准用药或安慰剂）、缓解药物等。
试验用药物由研究者决定放在病区或医院药房。
病区或医院药房试验用药物的管理和使用由专人负责，一切步骤均要有准确书面记录，和研究文件一同保存。
临床试验药物管理整个环节包括试验药物的交付接收、保管记录、分发、回收、使用及剩余药物退还。
药物管理的每个环节均应有书面记录和签字，研究结束后所有记录应作为研究文件的一部分保存。
1.试验用药物的交付接收。
1.1协议签署后，专业科室通知申办方携“药物临床试验启动通知”到临床试验药库办理试验药物交接手续。
药学部填写“接受试验药物回执”，反馈到机构办公室。
1.2研究者接收试验用药物时应仔细检查药物包装及标签项目：
包括药物名称（××临床试验用药）、数量、规格、剂型、批件号、药物编号、适应症、有效期、保存条件、批号及生产产家等。
药物交接须签署药物接收单（通常由申办方准备），注明以上药物信息及药物供应单位、交接时间、试验期限等，并双人签字，一式两份，研究单位和申办单位各执一份。
1.3在双盲临床试验中，试验药物与对照药物或安慰剂在外形、颜色、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。
1.4该批号药物以及对照药物的检验合格**，如果更换批号，应该有相应的药检**。
2.试验用药物的保管与记录
2.1所有试验药物在项目启动时统一由临床试验药房验收入库。
入库后的试验用药如果科室没有储存条件，可选择由中心药房统一分发；或者由科室分批领用；或者由科室一次性领回后自行按规定保管。
2.2试验药物必须存放于带锁的专柜，由临床试验药库或主要研究者授权专人负责。
贮存专柜置于常温、避光、干燥环境。
如需要特殊存放条件，例如特别高或低的室温或湿度环境等，需要书面记录温度或湿度日志，保证符合存放条件，以确保药物的有效性。
2.3临床试验开始后，药物管理人员每月清点药物发放的数量，查看药物的储藏方式，条件是否合格，药物是否有变质等情况，发现问题，及时处理。
并将检查结果记录在案。
2.4试验用药物的记录包括以下内容：
2.4.1试验用药物的名称、数量、接收时间。
2.4.2剂型与剂量、批号及有效期。
2.4.3保存条件及注意事项。
2.4.4破盲信封及破盲原则。
2.4.5新收到及退回申办者的药物计数。
3.试验用药物的分发与回收
3.1研究者或药房对试验用药物的分发需作以下详细记录。
3.1.1接收药物受试者的姓名缩写及代码。
3.1.2分发的数量、包装编号及日期。
3.1.3用药开始及停止时间。
3.1.4用法与用量。
3.1.5从受试者收回的用药后空包装及未用包装数量。
3.1.6分发药物时的其他情况记录和解释，如药物的误用、损失等。
3.2药物管理人员应按受试者就诊先后顺序依次、根据医嘱或凭处方按规定量发放。
每一份药物的发放应在试验药物分发记录表上及时记录。
每个受试者只能使用一个编码。
若试验要求需回收受试者每次的剩余药物、药盒，应认真清点并记录。
3.3当领药时专管人员不在场时，由试验前预先安排的第二专管人员负责。
该人员事前应熟悉本药物管理制度。
4.试验用药物的使用。
4.1试验用药物的使用由研究者负责，所用处方应在右上角盖有“药物临床试验”专用章。
4.2必须保证所有试验用药物仅用于临床试验的受试者，其剂量与用法应遵守试验方案。
5.试验药物的退还
5.1试验结束后，主要研究者、药物管理人员与申办者共同清点所剩的试验用品的数量；核算所用数量与临床试验所需数量是否一致。
5.2根据试验前与申办者的协议，剩余药物应被封存，由申办单位收回，对回收药物的名称、数量，以及回收药物的时间、地点、以及参与人员记录在案。
剩余药物退回及销毁过程应记录在案。
6.研究员应将试验药物有关文件保存在档案内，文件包括：
6.1研究药物管理指引，内容包括有关当局批准和签署的方案、随机化步骤。
6.2药检证书，详列成分、批号、有效期、制造国（进口药有入口证、药物出入口运送记录）。
6.3研究员点算药物数量和包装、封条完整，签署的药物收据。
6.4药物派发记录，每位受试者的发药记录、用药和退回点算，以及没有使用的药物清单。
6.5药物销毁表、申办者收回药物清单。
7.监察员负责对试验用药物的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程进行检查。
确保使用、贮藏及剩余药物的处理是依循方案执行。
附件3
文件管理制度
临床试验文件资料归档和保存应由机构办公室秘书负责。
各专业组应指定一名文件保管员，负责本专业药物临床试验文件资料的登记、整理和保管。
1.临床试验文件包括：
1.1临床试验所有标准操作规程。
1.2临床试验记录文件，包括化验记录/结果、检测记录/结果、不良事件记录、病理**表等与SOP对应的记录文件。
1.3临床试验其他文件，如药品监督管理部门批件、伦理委员会批件、已审批的试验计划、试验方案、知情同意书、研究者手册、双方签署的合同等。
2.临床试验必须保存的文件资料项目，可参照现行GCP附录部分所列出的必须保存的最少文件清单。
3.临床试验文件资料归档：
为便于管理和查阅，可以将每项临床试验的文件资料进行分类管理，主要类别如下：
3.1试验方案及修正案、批文。
3.2研究者手册及更新件。
3.3知情同意书及相关资料。
3.4病例**表（样表及已填写的病例**表）。
3.5标准操作规程及更新版本。
3.6标准操作规程培训及分发、领用记录。
3.7与药物监督管理部门的沟通文件。
3.8与伦理委员会的沟通文件。
3.9与申办者、监察员的沟通文件。
3.10试验用药物管理文件。
3.11受试者招募、筛选及入选资料。
3.12不良事件记录及**文件。
3.13研究人员名单及履历表。
3.14临床试验原始资料。
3.15其他临床试验相关文件资料。
4.文件的制订和修改
4.1各类药物临床试验的相关文件，如管理制度、试验设计规范、标准操作规程等，必须以机构办公室发布的相关文件内容为准绳，并按照机构办公室制订的统一格式制订。
4.2所有管理制度、设计规范、标准操作规程等文件的内容应清楚
明确：
4.2.1文件的标题应能清楚地说明文件的属性和目的；
4.2.2文件应有便于识别版本和类别的系统编码及日期；
4.2.3文件中的指令应使用清楚、准确、详细和易懂的文字书写，
并不应有含糊不清之处。
4.3药物临床试验机构的有关管理制度、试验设计技术要求规范、标准操作规程等，由机构办公室秘书起草或修订，办公室主任审核，机构负责人签发，并注明日期。
4.4院内各药物临床试验专业的有关管理制度、试验设计技术要求规范、标准操作规程等，由机构办公室秘书会同各有关临床专业的负责人共同制订或修订，办公室主任审核，机构负责人签发，并注明日期后方能实施。
4.5所有的相关文件应定期审查，发现不合时宜的，应及时修订，旧版本文件的废除及新版本的发布均须由机构负责人签发后方能实施。
各专业负责人对各类文件的保管和实施负责，并保证只有现行批准的文本方能使用，已撤销和过时的文本不得继续使用。
4.6需填写数据的文件应做到下述内容：
留有填写数据的足够空间；数据与数据之间有适当的间隙；数据栏目的标题应清楚地说明要填写的内容；填入的数据应清晰、易读并不易擦掉；填入的数据如有错误，可以修改，但修改后应能看**来填写的数据，而且需要签名，如有可能修改的，原因应予记录；停止使用的栏目标题和空间应尽早清除。
4.7文件的复制本应清楚、易读，决不允许因复制工艺而引入错误。
5.临床试验文件资料保存。
5.1保存期限：
研究者应保存临床试验资料至临床试验结束后至少5年，申办者应保存临床试验资料之试验药品被批准上市后至少5年。
5.2保存条件：
临床试验文件资料应保存在临床试验机构专用资料档案室；保存场所的温度、湿度应符合要求，而且具有防潮、防火、防丢失的设施，能保证文件资料的安全。
5.3保存形式：
可以是纸质文件、电子记录、移动硬盘、刻录CD等形式。
6.文件资料的保存必须建立完善的登记记录。
文件资料的查阅仅限临床试验的主要研究者、官方检查人员和相关试验项目申办者委派的稽查员。
所有人员在查阅文件资料时必须登记查阅原因、时间并签字。
7.所有电子文本必须及时备份，必要时打印保存纸质备份。
8.研究项目被取消或终止时，项目负责人应书面说明取消或终止的原因，并将上述试验资料整理归档。
9.临床试验结束后，项目负责人应将试验方案、原始资料、文字记录和总结**、与试验有关的各种书面材料、质检**等按国家食品药品管理局制订的《药物临床试验规范》（GCP）要求整理，及时交机构办公室归档。
附件4
试验数据记录标准操作规程
1.试验数据采集的基本要求：
把试验数据准确、完整、及时的纳入**，以便保证临床试验顺利进行。
1.1准确：
临床试验中有关的观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一个阶段必须进行质量控制；申报资料临床试验总结**中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数应一致。
1.2完整：
完整的临床试验数据是要求收集到所有研究对象的全部数据，临床试验中药物接受数量、使用数量以及剩余数量之间的关系应对应一致。
1.3及时：
及时的将试验数据纳入数据库中，避免一些数据记录错误。
2.数据记录基本操作规范
2.1数据资料的记录应用钢笔或签字笔书写，如有数据需要修改，不能将数据涂抹，只能将需要修改的数据划线，旁注需要修改的数据，并说明理由、签名并注日期。
2.2按照试验方案，逐项详细记录，不能留空项。
2.3对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者做必要的说明。
2.4各检测项目必须注明所采用的计量单位，对于剔除的病例也应保留原始记录。
2.5临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始**粘贴在病例**表上，在正常范围内的数据也应记录。
3.保障措施
3.1各类人员应分工明确，各负其责，以科学求实的态度记录客观情况和反映主观感觉。
资料收集者认真填写观察表格，字迹应清楚易认。
3.2加强对记录人员的培训，提高资料收集者的内部观察一致性和观察者间一致性，以保证临床研究结论的可靠性。
3.3病例**表和原始记录接受监查员的访视，确保数据的记录与**正确完整，病例**表与原始资料一致。
3.4记录前认真了解填表说明，完成记录或填写之后进行自我复查，有效防止错漏。
3.5对资料收集者的工作应进行监督和检查，核对资料收集数量和质量，定期和不定期的抽查己完成的观察表及正在填写的观察表，发现问题应及时反馈给收集者避免同类错漏情况的再次出现。
4.数据管理的基本规范
4.1数据资料应进行集中管理和分析，建立数据传递、管理、核查与查询程序；病例**表中的数据应与所附的检验**相一致。
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