卡巴拉汀的生产工艺设计.docx

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卡巴拉汀的生产工艺设计

卡巴拉汀的生产工艺设计

摘要

本设计是以（S）-3-（1-二甲氨基）乙基苯酚、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯为主要原料的年产27吨卡巴拉汀的工艺设计。

本文介绍了卡巴拉汀的性质和用途，展望了应用前景，本设计方案卡巴拉汀的总收率到达了90%。

首先依据南开大学卡巴拉汀的中试研究结果，确定合成卡巴拉汀的公道工艺历程。

依据工艺设计的步伐，进行物料衡算，确定了本工艺适用的主要设备的规格型号，换热器的换热面积，精馏塔塔板数以及各管道的选型。

综合上述工艺盘算和设计结果，绘制出了带控制点的工艺流程图。

在考虑操纵方便、便于运输、淘汰衡宇楼层承重等因素后，确定了车间设备的部署，绘制出了工艺设备平面部署图。

为便于使该设计项目能够正确施工，还对部门管道部署进行了设计，并绘制了管道部署图。

在考虑了各物料的危险特性和各设备操纵条件的前提下，提出了须要的宁静步伐，以包管宁静生产，对付排放的有害物质提出了后处理惩罚意向和要领，使排放到达国度尺度，减轻对情况的危害。

最后进行了工程投资与效益阐发，证明本设计可行，在短期内可收回投资。

要害词：

卡巴拉汀工艺设计

Thetechnicalprocessdesignofrivastigmine

ABSTRACT

Itwasdesignedthat27t/arivastigmineproductionlinewhichusing3-（1-dimethylaminoethyl）phenolandN-ethyl-N-methylcarbamoylchlorideasrawmaterials.

Thisdissertationintroducedthepropertyanduseofrivastigmine,forecasteditsappliedforeground.Inthisdesign,theoverallyieldofrivastigminecanupto90.00%.

Firstofall,accordingtotheamplificationtestresearchresultsofNaikaiUniversity,confirmthepropertechnicalprocessofrivastigmine.

Accordingtotheprocessoftechnologicaldesign,thematerialbalancecalculationwereintroducedforeachunit,theheat-exchangeareaforheatexchanger,theplatenumberofrectifyingcolumnaswellastheselectionofthepipelines.

Basedontheabovetechnologicalcalculationanddesign,theconstructiondocumentsoftechnologicalprocesswithcontrolpointwasdrawn.

Theabridgedgeneralviewoffactorybuildingandthefacilityfloorplaneachfloorweredesignedanddrawnaftertheconsiderationsofthehandlingconvenience,transportationconvenienceandtheheightofthefloor.

Inordertoconstructexactly,somepipinglayoutwasdesignedanddrawn.

Becauseoftheriskofmaterialandserviceconditionsoffacility,thedissertationpresentedthenecessarysafepracticeinordertoguaranteesafetyinproduction.Thedissertationalsopresentedtheaftertreatmentintentionandmethodtoharmfulsubstanceinordertolightenenvironmentalcontamination.

Atlast,thedissertationtestifiedthatthedesignwasfeasibleandinvestcouldbeevictedinshorttimeaccordingtotheconstructioninvestandbenefitanalysis.

KeyWords:

RivastigmineTechnologyDesign

第一章前言

1.1卡巴拉汀的性质

产物名称：

卡巴拉汀

系统命名：

N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[（S）-1-（二甲氨基）乙基]苯酯

别名：

利凡斯的明，艾斯能[1]

英文名称：

Rivastigmine

分子式：

C14H22N2O2

结构式：

分子量：

250.34

熔点：

123-125℃（酒石酸盐） 

水溶性：

2.04e+00 mg/mL

1.2卡巴拉汀的用途

卡巴拉汀（rivastigmine）又名利凡斯的明。

属第二代中枢AChE抑制药，对大鼠大脑皮层和海马的AChE有选择性抑制[2]作用，而对纹状体和心脏的AChE几无影响，尚可减慢淀粉样卵白前体（APP）的形成。

口服迅速吸收，约1h到达Cmax，血浆卵白结合率约40%，已透过血脑屏障，临床用于轻、中度阿尔茨海默症（老年痴呆症），改进认知功效障碍，提高影象力、注意力和方位感。

主要使用其重酒石酸盐进行治疗。

阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD），又叫老年性痴呆[3]，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。

主要体现为渐进性影象障碍、认知功效障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功效。

AD的病因及发病机制[4-6]尚未阐发，主要有特征性病理改变为β淀粉样卵白沉积形成的细胞外老年斑和tau卵白过分磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，产生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元淘汰，导致乙酰胆碱（ACh）合成、储存和释放淘汰，进而引起以影象和识别功效障碍为主要症状的一系列临床体现。

在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。

这也是目前阿尔茨海默病治疗得到有限疗效的重要底子。

1.3卡巴拉汀的生产及应用前景

据国际医学杂志《柳叶刀》宣布的一份研究陈诉显示，全球每7秒钟便新增一例阿尔比海默病病例，每隔20年患者人数就翻一番。

据该陈诉预计，目前全球有痴呆症患者2430万人，每年有460万个新发病例，到2040年前，这一数字将升至8110万例。

我国现有阿尔茨海默病患者约莫为600万，约占世界总病例数的四分之一，每年另有新发病例30万人。

阿尔茨海默病已成为老年人群继心血管疾病、恶性肿瘤、中风之后威胁康健的第四大杀手。

WHO已将阿尔茨海默病定为21世纪五大重点疾病之一。

随着老龄化的推进，阿尔茨海默病治疗药市场每年以19%的速度迅速增长。

目前该类药在世界主要市场的代价已达近百亿美元。

阿尔茨海默病治疗药物新品种的研发数量凌驾了世界上任何其他疾病治疗药物研发的数量，资料显示，在神经退化性药物市场上，脑代谢药或抗AD药物是最大的用药领域之一，而阿尔茨海默病药物又是神经变性市场的最大部门。

占全球销售额的33%。

目前国际市场该类药物销售额最高的是由卫材和辉瑞生产的安理申（Aricept，盐酸多奈哌齐），2003年全球销售额为15亿美元。

美金刚胺是世界范畴内第一个用于治疗中度-重度痴呆症的药物，是第一个，也是目前唯一一个已上市的NMDA受体拮抗剂，其奇特的作用机理，代表了一个全新的痴呆症治疗药物类别，其新的适应症还在不停拓宽，市场潜力巨大。

自2003年美国FDA批准上市以来，全球年销售额凌驾6亿欧元。

卡巴拉汀是新进入《国度根本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目录》的第2只阿尔茨海默病用药。

卡巴拉汀（利斯的明）是瑞士诺华公司开发的品种。

1997年12月首先在瑞士上市，商品名为“Exelon”，次年在英国上市。

2000年4月得到FDA批准，同年6月底在美国上市，从而使阿尔茨海默病治疗药物的产物结构得到了增补。

重酒石酸卡巴拉汀是氨基酸甲酸类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂[7]，该药虽然半衰期相对较短，但对胆碱酯酶抑制作用可达10小时，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解，促进胆碱能神经传导，从而提高了乙酰胆碱的含量。

该药不经肝脏及P450代谢，对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好，同时具有抑制脑内的丁酰胆碱酯酶作用。

在欧洲、美国等45个国度进行的一项前瞻性、随机多中心双盲研究中得到了较高的评价。

重酒石酸卡巴拉汀上市后，虽然一直处于不温不火的状态，但体现出销售额逐年平稳增长态势。

2008年，重酒石酸卡巴拉汀全球销售额为8.15亿美元，同比上一年增长了20.38%。

诺华公司未在中国申请专利，于1999年6月取得药品行政掩护，掩护期7.5年，于2006年12月终止。

海内有化工企业生产该原料。

2000年5月，SFDA批准诺华公司的重酒石酸卡巴拉汀进入我国市场，商品名为“艾斯能”。

目前，诺华公司的艾斯能垄断了海内卡巴拉汀市场，2008年样本医院用药金额为440多万元，同比上一年增长了54%，占样本医院抗痴呆用药市场的7.27%。

第二章设计说明书

2.1本设计接纳路线

经过对其合成路线的选择，最终确定本设计接纳的卡巴拉汀的合成路线[8-10]为：

该路线易于应用于产业生产，并得到（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚（6），这是合成卡巴拉汀非常重要的一其中间体。

本设计主要是对该合成历程中的由化合物6制备化合物1的步调进行生产工艺的放大设计。

2.2设计目的及任务

本设计针对海内卡巴拉汀供需状况的研究，对年产27t卡巴拉汀项目进行工艺设计。

通过对卡巴拉汀的合成路线的文献查找及研究，选择合成路线，凭据其中试试验，对其中的由（S）-3-（1-二甲氨基）乙基苯酚制备N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[（S）-1-（二甲氨基）乙基]苯酯的步调进行放大设计，使其实现产业化生产，同时对产物进行提纯、萃取、干燥等工艺完成其后处理惩罚。

并做好废弃物的再接纳利用，积极响应国度建立资源节约型社会的要求。

同时生产出的卡巴拉汀，能更好的为阿尔茨海默病患者减轻疾病的折磨，更好地办事人民。

本设计的主要任务有：

（1）查阅海内外有关文献，确定生产工艺路线；

（2）完成年产27t卡巴拉汀的物料衡算，能量衡算；

（3）反响釜的选型；

（4）冷凝器的选型；

（5）储罐的体积盘算；

（6）各管道的选择；

（7）精馏塔理论塔板数的盘算。

结合对各个单位的物料衡算和热量衡算，选择各工艺中所涉及到的设备，，其中的定型设备凭据《化工工艺设计手册》进行选择，非定型设备则进行须要盘算，如精馏塔，则需确定其理论塔板数，最终确定各设备的材质和规格。

各设备选择为平面部署设计、管道部署设计及经济核算提供更为充实的依据。

在上述事情的底子上，进行工艺流程设计，在设计时首先要考虑工艺的优化组合，公道部署各设备位置，充实考虑各工艺管道所输送的物料性质，综合管道投资选择符合管径。

在设备选择和工艺流程设计的底子上进行车间的平面部署设计，各储罐相对会合在罐区，用量较大物料和最终的产物贮罐尽可能靠近门路，而回流物质的设备如换热器则尽可能部署在相对较高的位置，充实利用位能，以期到达最优。

管道部署设计，则应考虑到设备的相对位置，在确保生产的前提下，淘汰管道安装的难度，以便调换或清洗。

结合生产历程中物料性质和产物特征，结合工艺历程中产生的中间物料等的情况包管企业宁静生产，减轻对情况的危害。

最终对该项目效益进行扼要阐发，确定其可行性。

2.3根本工艺流程

工艺流程流程图介绍：

在N2掩护下在搪瓷反响釜中参加3-（1-二甲氨基乙基）苯酚（66kg，400mol，99.9%ee），K2CO3（80kg，578mol），乙酸乙酯（540L），以及N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯（52kg,428mol）。

再用乙酸乙酯（20L）清洗管线。

所得的混淆液进行加热回流，并在此温度下搅拌3-5小时。

冷却到室温后，加300L水进一步搅拌0.5小时。

各相分散，每次用200L乙酸乙酯萃取水相，萃取两次。

萃取后的乙酸乙酯归并一起并送回反响釜中，在真空下蒸馏到200L，然后在0°C下参加3mol/LHCl（136L，408mol），搅拌后分层。

弃去乙酸乙酯相。

用100L乙酸乙酯洗涤水相，洗涤两次。

然后在0°C用NaOH溶液（56kg，30wt%，420mol）碱化。

所得水相每次用300L乙酸乙酯萃取，萃取三次。

将乙酸乙酯相结合到一起，运回反响釜中，在40°C/15mmHg的条件下，浓缩至干燥，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[（S）-1-（二甲氨基）乙基]苯酯，即所需的产物。

工艺流程简图如图2.1：

原料

产物

图2.1工艺流程简图

Fig2.1Figureofprocessflow

2.4根本数据

每天生产所需的原料量：

1、（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚66kg，400mol

2、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯52kg，428mol

3、K2CO380kg，578mol

4、乙酸乙酯2060L

5、3mol/LHCl溶液136L

6、质量分数30%的NaOH溶液56kg

生产的根本历程为：

1、酯化历程

原料：

（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚66kg，400mol

N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯52kg，428mol

K2CO380kg，578mol

反响温度：

维持乙酸乙酯回流

反响时间：

5h

（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚转化率：

97.5%

卡巴拉汀收率：

97.5%

2、加水搅拌分层

蒸馏水：

300L搅拌时间：

0.5h分层时间：

0.5h温度：

室温

卡巴拉汀收率：

98.5%

3、加乙酸乙酯萃取水相

乙酸乙酯：

400L

HCl（3mol/L）：

136L

每次用200L萃取水相，萃取两次，分别经过两次搅拌混淆，两次分层，各需0.5h，共2h，萃取后归并乙酸乙酯并蒸馏至200L，并加HCl搅拌分层。

该历程需2h。

卡巴拉汀收率：

98%

4、乙酸乙酯洗涤，NaOH溶液碱化

乙酸乙酯：

200L

NaOH溶液：

56kg，30wt%

每次用100L萃取水相，萃取两次，分别经过两次搅拌混淆，两次分层，各需0.5h，共2h，萃取后归并乙酸乙酯，并加NaOH溶液搅拌分层。

该历程需1h。

卡巴拉汀收率：

99%

5、乙酸乙酯萃取，浓缩至干燥

乙酸乙酯：

900L

浓缩干燥条件：

40°C/15mmHg

每次用300L萃取水相，萃取3次，分别经过3次搅拌混淆，3次分层，各需0.5h，共3h，萃取后归并乙酸乙酯，并浓缩至干。

耗时2h。

卡巴拉汀收率：

97.5%

综上得，每批物料的生产时间约莫为18h。

2.5物料衡算

选择每批物料的生产时间为一个基准。

凭据物料衡算，各反响过处理惩罚步调的产物收率为：

1、酯化历程

酯化

（S）-3-（1-二甲氨基乙基）苯酚分子量为：

165g/mol

卡巴拉汀的分子量：

250.34g/mol

该历程中的产物质量为：

66/165×250.34×97.5%=97.63kg

2、加水搅拌分层

产物量：

97.63×98.5%=96.17kg

3、加乙酸乙酯萃取水相

产物量：

96.17×98%=94.24kg

4、乙酸乙酯洗涤，NaOH溶液碱化

产物量：

94.24×98%=92.36kg

5、乙酸乙酯萃取，浓缩至干燥

产物量：

92.36×97.5%=90.05kg

按一天生产一批，每年生产300日盘算

其年产量为：

90.05×300=27.01t

2.6设备选型及设计

该换热器的作用是将乙酸乙酯蒸汽冷凝为液体，乙酸乙酯的密度ρ=0.898×10³kg/m³，冷凝热r=366.5kJ/kg，沸点为77.2℃

平均温度差：

Δt1=77.2-25=52.2℃，Δt2=77.2-35=42.2℃

可知Δt1/Δt2≤2，所以

Δtm=（52.2+47.2）/2=47.2℃

反响器中共有乙酸乙酯560L，假设每秒有1％乙酸乙酯到场回流，

则其蒸汽流量为：

Wh=560×10-3×1％×0.898×103=5.03kg/s

换热器的传热量为：

Q=Whr=5.03×366.5=1843.5kW

查资料得高温流体为有机质蒸汽，低温流体为水时，其总传热系数K0范畴为290-1160W/（m2·K），取K0=800W/（m2·K），

传热面积：

S=

=

=48.82m2

水的比热容Cpc=4.2×103J/（kg·℃）

可得用水量：

Wc=

=

=43.89kg/s

选用列管尺寸为φ25×2.5mm，管心距为32mm

单程管数：

n=

=

=107.9≈108（根）

单程管长：

l′=

=

=5.75m

选管长l=3m，Np=5.75÷3=1.91，取Np=2程

则总管数为

n=2n′=2×108=216（根）

凭据S′=48.82m2，Np=2，n=216根，选用G600-2-16-52.8列管换热器。

其实际传热面积为52.8m2，有关参数如下：

公称直径DN600mm公称压力PN1.6×103kPa

传热面积S52.8m2管程数NP2

管数n216管长l6m

管子规格φ25×2.5mm管心距t32mm

管子排列方法正三角形

设计

对生产所得的乙酸乙酯进行精馏，由于本操纵是按批次进行精馏，故选择间歇精馏更适合。

原料可认为是乙酸乙酯与水的混淆物，其组成为0.9，馏出液组成为0.97（维持恒定），当釜液组成到达0.080时停止操纵。

由于乙酸乙酯超出沸点的饱和蒸汽压不易查找，故凭据安东尼方程[13][14]求得

lgP=A-B/（t+C）　　（2.1）

式中：

P—物质的蒸气压，毫米汞柱；

t—温度，℃

查《化学工程手册》可得，乙酸乙酯所对应的常数为：

A=7.09808，B=1238.71，C=217.0。

以t=80℃的情况为例盘算，

lgP=A-B/（t+C）

=7.09808-1238.71/（80+217）

=2.9273

∴P=845.94mmHg

1尺度大气压（101.325KPa）=760mmHg。

故可得80℃下乙酸乙酯的饱和蒸气压为

P1=845.94/760×101.325KPa=112.773KPa

同理可得其他温度下饱和蒸气压值，并查得相应温度下水的饱和蒸汽压值，将所得的数据列于表2.1：

表2.1乙酸乙酯-水饱和蒸气压值

Table2.1Saturationvaporpressureofethylacetate-watersolution

温度℃

77

78

80

85

90

95

100

乙酸乙酯pºA/kPa

101.325

105.674

112.773

132.226

154.205

178.970

206.719

水pºB/kPa

41.905

43.665

47.373

57.815

70.117

84.529

101.325

利用拉乌尔定律盘算气液平衡数据

以t=80℃为例，盘算历程如下：

x=（p-pºA）/（pºA-pºB）

=（101.325-47.373）/（112.773-47.373）=0.8249

y=pºAX/p=112.773/101.325×0.8249=0.9182

其他温度下的盘算结果列于表2.2。

表2.2乙酸乙酯-水汽液平衡数值

Table2.2 Vapor-liquidequilibriumvalueofethylacetate-watersolution

温度/℃

77

78

80

85

90

95

100

x

1.0000

0.9299

0.8249

0.5848

0.3711

0.1779

0

y

1.0000

0.9698

0.9182

0.7631

0.5648

0.3142

0

用以上数据绘制x-y相平衡图。

在该图上可得：

当xWe=0.10时，yWe=0.180，则

Rmin=（xD-yWe）/（yWe–xWe）

=（0.97-0.180）/（0.180-0.10）=9.87

设最终阶段操纵回流比比最小回流比的1.2倍，

所以R=1.4Rmin=1.2×9.87=11.85

而xD/（R+1）=0.97/（11.85+1）=0.076

图2.2理论塔板数的图解法

Fig2.2Thegraphicmethodoftheoreticalplatenumber

在图2.1上，连点a（xD=0.97，yD=0.97）和点b（在y轴上的截距为0.076），直线ab即为操纵线。

从点a开始在平衡线和操纵线间绘梯级，直至xn≤xWe（0.10）为止，共需9层理论板。

汽化总量:

V=F（xD-xF）

（2.2）

以xD/（R+1）为截距在x-y图上作操纵线，然后从点a开始绘9层梯级，最后一级对应的液相组成为xW，所得结果列于表2.3中。

凭据表2.3中数据选用梯形公式盘算，

即

=0.1143×（

+27.4+15.5+12.3+10.9+11.0+12.3）

=26.3

所以V=2060×（0.97-0.90）×26.3=3792.5L

表2.3数据一览表

Table2.3Datasheet

xD/（R+1）

R

xW

（R+1）/（xD-xW）2

备注

0.746

0.30

0.90

265.3

xW1=0.9

0.599

0.62

0.727

27.4

xW2=0.010

0.385

1.52

0.567

15.5

h=7

0.289

2.36

0.447

12.3

ΔxW=0.1143

0.229

3.23

0.346

10.9

0.175

4.55

0.261

11.0