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毒理学概论IntroductiontoToxicology,罗玲玲Tel:

13995000152Email:

2,南京汤山中毒事件（9.14事件）：

2002年9月13日晚11时许，南京市江宁区汤山镇经营“菊红”面食店的陈正平潜入“正武”面食店，将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到该店食品原料内2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，经医院抢救无效死亡42人,3,参考书：

1.毒理学基础/金泰廙主编-复旦大学出版社，2003年02月第1版2.环境毒理学/孟紫强-中国环境科学出版社20033.王心如主编.毒理学基础.第四版北京：

人民卫生出版社,2003.84.卫生毒理学基础/张桥著.-人民卫生出版社，2000年4月,4,第一讲绪论（Introduction）,5,第一节毒理学概述,6,毒理学（toxicology）,研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学。

不是有益作用（如营养作用、治疗作用等）。

7,外源化学物是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

内源化学物是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

8,现代毒理学（moderntoxicology）,是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。

9,毒理学的两个基本功能,检测理化因素产生有害作用的性质（危害性鉴定功能）,评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）,10,描述毒理学（descriptivetoxicology）机制毒理学（mechanistictoxiicology）管理毒理学（regulatorytoxiicology）,毒理学研究的三个主要研究领域：

11,直接研究的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索,一、描述毒理学,12,13,阐明化学物是如何产生毒作用的，为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据,二、机制毒理学,14,证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害（如癌症、出生缺陷等）有机磷验证与人类可能无关的发生于实验动物中的有害效应糖精设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病反应停进一步加深对相关基础学科的了解河豚毒素,机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途,15,根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的,三、管理毒理学,16,17,

（一）、重大公共卫生事件,1国上海甲肝暴发2国山西朔州毒酒事件3国南京汤山中毒事件4中国河北自沟苯中毒事件5日本O-157事件6印度博帕尔灾难7德法荷比二恶英事件8英国疯牛病,18,上海甲肝暴发,自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。

19,山西朔州毒酒事件,1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。

从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。

20,南京汤山中毒事件,2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。

犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

21,河北白沟苯中毒事件,2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。

22,日本O-157事件,日本O-157事件:

自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。

其中7人死亡,数百人住院治疗。

23,印度博帕尔灾难,1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。

据报道,共有3600多人死于这次事故。

24,德法荷比二恶英事件,1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。

二恶英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。

25,英国疯牛病,疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。

1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。

2002年这一预计数字降为5万人。

2000年7月，在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。

26,严重的环境污染导致众多中毒事件发生,27,西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼,这条双头蛇已经7岁半。

它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。

通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。

而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。

28,法医毒理学（forensictoxicology）药物毒理学（drugtoxicology）环境毒理学（environmentaltoxicology）职业毒理学（occupationaltoxicology）,毒理学研究的其他领域,29,环境毒理学,定义：

是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。

环境毒理学属于环境科学的范畴，也是生命科学和毒理学的分支学科。

30,环境毒理学的研究对象,各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。

31,环境毒理学的研究任务,机理研究，探索早期检测指标与生物标志物，为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；研究损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施；保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。

32,环境毒理学研究方法,体内实验法（invivotest）:

多用于检测外源化学物的一般毒性。

急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验,33,环境毒理学研究方法,体外实验法（invitrotest）：

利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。

34,动物试验,体内试验,体外试验,一般毒性试验,特殊毒性试验,微生物试验,哺乳动物试验,急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性,致突变致癌致畸,致突变,器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平,35,环境毒理学研究方法,人体观察（HumanToxicology）临床毒理学通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：

低浓度、短时间、轻度、可逆,36,环境毒理学研究方法,流行病学研究（EpidemiologicalStudy）描述性流行病学调查：

提出病因假设、已知病因了解严重程度分析性流行病学调查：

验证假设，确定因果关系,37,萌芽5000前（3000-2000B.C）有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载Pb（铅）、Cu（铜）、As（砷）等有毒物质我国明朝初的本草纲目等也记载了有关毒物。

如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等,毒理学简史,一、古代与中世纪毒理学,38,主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀,毒理学简史,一、古代与中世纪毒理学,毒芹,木著,39,产业革命前由于社会上中毒、误服法医毒理学化学药物的合成药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础产业革命后（19世纪）职业中毒工业毒理学,毒理学简史,二、启蒙时代毒理学,40,瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分,毒理学简史,二、启蒙时代毒理学,41,Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus（1493-1548）所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。

毒理学简史,二、启蒙时代毒理学,42,毒物分析方法的早期发展Marsh,1836,提出了测砷方法Reinsh,1841,提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich,1855,检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850,发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用R.A.Petera,1945,发现BAL是砷的特效解毒剂陈克恢,1934,提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理P.Miiler,1944,发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物,毒理学简史,近代毒理学简介,43,发展至今约100年，其具有以下特点研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展,毒理学简史,三、现代毒理学,44,按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学,毒理学展望,1.从高度综合到高度分化,按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学,45,药物毒理学之药害事件,1、沙立度胺与海豹畸形药物：

沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:

1957年上市；国家:

德国及其他国家；危害：

海豹畸形；意义：

加强新药临床前药物毒理学评价。

46,47,48,药物毒理学之药害事件,、乙烯雌酚与少女阴道癌药物：

乙烯雌酚；治疗：

患者母亲，保胎；美国，1966-69年；危害：

少女阴道癌（8-25岁）；迟发性毒性作用。

49,药物毒理学之药害事件,3、磺胺酏剂与肾脏损害药物：

二甘醇的磺胺酏剂；治疗：

感染性疾病；美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；危害；肾功能衰竭；,50,药物毒理学之药害事件,4、拜斯停与横纹肌溶解症药品名：

西立伐他汀钠片治疗：

高脂/胆固醇血症；德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；危害：

横纹肌溶解症，肾损害；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。

51,药物毒理学之药害事件,5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物：

盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；危害：

出血性脑卒中；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。

52,药物毒理学之药害事件,6、氨基糖苷类抗生素与耳聋药物：

庆大霉素，卡那霉素；治疗：

感染性疾病；危害：

我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。

53,按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学,毒理学展望,1.从高度综合到高度分化,按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学,54,第一个“R”是替代试验（Replacement），即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验第二个“R”是减少动物的使用数量（Reduction），在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量第三个“R”是精化和改良技术（Refinement），尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个“R”责任（Responsibility），主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害,毒理学展望,2.毒理学方法的替代与更新（3R原则）,55,应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提供了技术支特毒理基因组学生物标志物：

发展个体的危险度评价转基因生物的应用,毒理学展望,3.新技术新方法的应用,56,危险度评价程序的四个步骤危害性认识剂量-反应关系评价接触评定即明确人群接触特定化学物总量，并阐明接触特征危险度特征分析,毒理学展望,4.危险度评价和危险度管理,57,人类基因组计划（HGP,1990）环境基因组计划（EGP,1998）毒理基因组学（Toxicogenomics,2000）系统毒理学（Systemstoxicology,2002）表基因组学（Epigenomcs,2003）,毒理学展望,5.系统毒理学,通俗而言，系统毒理学是将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。

58,化学品安全管理的基本模式,59,化学品管理的组织机构,国际：

IPCS（InternationalProgramonChemicalSafety）,OECD（TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment）,IFCS（Inter-governmentalForumonChemicalSafety）,IOMC（TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals）美国：

FDA食品，药品和化妆品EPA农药和环境化学物OSHA工业化学物中国：

卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂药品监督管理局药品农业部农药、兽药国家环保总局环境化学品公安部爆炸品,60,某些日常活动和自然事件的估计危险度,活动内容危险度*吸烟（每天10支）1/400全部事故1/2000开车（16000公里/年）1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示,61,危险度评价-基本概念,危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价,62,危险度评价-基本程序,危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析,63,安全性评价,现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例,64,毒理学安全性评价程序,毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段-蓄积试验和致突变试验第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料,65,第二章环境化学物的生物转动与生物转化第一节生物转运,一生物膜的结构与功能质膜：

包围在细胞外的膜称为细胞膜。

细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。

质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。

66,、生物膜系统的概念,67,、各种生物膜在结构上的联系,细胞内的各种膜在结构上存在着直接或间接的联系。

68,高尔基体膜的厚度和化学成分介于内质网膜与细胞膜之间。

在活细胞中，这三种膜可以互相转变。

69,内质网以类似于“出芽”的形式形成具有膜的小泡，小泡离开内质网，移动到高尔基体与高尔基体融合，成为高尔基体的一部分。

高尔基体又以“出芽”方式形成小泡，移动到细胞膜与细胞膜融合，成为细胞膜的一部分。

细胞内的生物膜在结构上具有一定的连续性。

70,、各种生物膜在功能上的联系,3分钟后标记的氨基酸出现在附有核糖体的内质网中。

科学家用标记亮氨酸供给豚鼠的胰腺细胞以合成蛋白质。

17分钟后，标记的氨基酸出现在高尔基体中。

117分钟后，标记的氨基酸出现在细胞膜内运输蛋白质的小泡及细胞外的分泌物中。

71,科学家的实验表明，腺体细胞在核糖体上合成的分泌蛋白，首先进入内质网腔内，加工形成比较成熟的蛋白质。

然后内质网以出芽方式形成具膜的小泡将它运输到高尔基体进行进一步的加工。

经高尔基体加工成熟的蛋白质再形成分泌小泡，通过细胞膜排出细胞外面。

在这个过程中，内质网膜可通过小泡转化成高尔基体膜，高尔基体膜又可通过分泌小泡形成细胞膜。

72,在蛋白质的合成、运输与分泌过程中还需要能量，这些能量主要是由线粒体通过有氧呼吸合成的ATP提供的。

线粒体的内膜上有进行有氧呼吸所需的各种酶。

由此可见，细胞内的各种生物膜不但在结构上互相连系，在功能上也是既有分工又相互联系的。

各种生物膜的分工合作、相互配合是细胞生命活动协调进行的结构与功能的基础。

73,、生物膜的功能,细胞的生物膜系统最少有以下三方面的功能：

1：

使细胞具有一个相对稳定的内部环境。

在物质的运输与交换及信息传递中起决定性作用。

2：

增大膜的面积，供酶、核糖体等附着在上面。

使各种化学反应有序进行。

3：

将细胞分隔成许多小区室，使各种化学反应能同时进行而不互相干扰。

74,1972年在新的实验证据的基础上提出细胞膜的流动镶嵌模型,75,流动镶嵌模型,76,流动镶嵌模型的基本内容,磷脂双分子层构成了膜的基本支架，这个支架不是静止的。

磷脂上分子层是轻油般的流体，具有流动性。

脂质分子亲水的头部向着膜的表面，疏水的尾部向着膜的中央。

蛋白质分子有的镶嵌在磷脂双分子层表面，有的部分或全部嵌入磷脂双分子层中，有的横跨整个磷脂双分子层。

大多数蛋白质是可以运动的。

77,二环境化学物通过生物膜的方式,被动转运：

生物膜对物质的转运不起主动作用如简单扩散、滤过作用等。

特殊转运：

生物膜对物质的转运起主动作用，如易化扩散、主动转运、吞噬作用和胞饮作用等。

78,79,简单扩散,生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散（顺浓度梯度）。

大多数影响因素：

生物膜两侧化学物的浓度梯度：

正相关脂/水分配系数：

化学物质的解离度和体液的PH值：

80,滤过,环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程,81,特殊转运,主动转运：

化学物伴随能量的消耗由低浓度处透过生物膜向高浓度处转运的过程。

特点：

需要载体参加；逆浓度梯度进行，需要消耗能量；载体具选择性并有一定容量；可出现竞争性抑制。

易化扩散：

不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处转运的过程。

特点：

顺浓度梯度进行；需要载体；不需能量。

吞噬和胞饮：

82,三、吸收,环境化学物经各种途径通过机体的生物膜而进入血液的过程。

经消化道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收注射（经血液吸收）,83,四、分布与贮存,分布：

环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液的流动分散到全身各组织器官的过程。

血脑屏障胎盘屏障血眼屏障血睾屏障,84,

（二）化学的贮存,血浆蛋白肝、肾脂肪组织骨骼组织,85,五、排泄,环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。

经肾随尿液排出经胆汁通过肠道随粪排出随各种分泌液排出其它排泄途径,86,第三节生物转化,环境化学物在生物体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程。

生物转化的反应类型：

氧化、还原反应、水解反应、结合反应、影响生物转化的因素：

物种差异和个体差异饮食营养状况年龄、性别等生理因素代谢饱和状态代谢酶的抑制和诱导,87,第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素第一节毒性作用,一基本概念

（一）毒物：

指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或品质性损伤的化学物质。

（二）毒性：

指一种物质能引起机体损害的性质和能力。

在同等的剂量，对生物体损害能力越大的化学物质，其毒性就越？

；相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性就越？

。

88,第一节毒性作用,（三）中毒：

指机体受到某种化学物质的作用而产生功能性或器质性的病变。

急性、亚慢性、慢性（四）危险度：

也称危险性或风险度，指在一定暴露条件下化学物导致机体产生某种不良疚的概率，即是指某种物质在具体的接触条件下对机体造成损害可能性的定量估计。

危害性：

意义与危险度相似，但缺乏定量概念，未考虑机体可能接触的剂量和损害程度，一般指化学物对机体产生危害的可能性。

89,第一节毒性作用,（五）剂量：

表示毒物的量。

有多种表示方式。

外剂量：

指机体接触化学物质的量或在实验中给机体受试物的量。

（mg/kg,mg/cm2）内剂量：

被吸收入血的量。

90,第一节毒性作用,1致死剂量或浓度（LDorLC）：

一次染毒后引起受试动物死亡的剂量或浓度。

绝对致死剂量或浓度（LD100orLC100）：

指化学物质引起受试动物全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

半数致死剂量或浓度（LD50orLC50）：

指化学物质引起一半受试动物出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

91,第一节毒性作用,最小致死剂量或浓度（MLD，MLC）：

能使一群动物中仅有个别死亡的最高剂量或浓度。

最大耐受剂量或浓度（MTD，MTC，LD0，LC0）：

能使一群动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最高剂量或浓度。

92,第一节毒性作用,2最小有作用剂量（MEL）：

又称阈剂量，能使机体发生某种异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。

3最大无作用剂量（ED0）：

指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

93,第一节毒性作用,（六）效应和反应1效应：

指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。

（个体）2反应：

是接触一定剂量化学物质后，表现一定程度某种效应的个体在一个群体中所占的比例。

（群体）,94,第一节毒性作用,3剂量效应关系和剂量反应关系分别表示不同剂量在个体或群体中表现出来的关系（量效应大小之间的关系，以及不同剂量与质效应发生率之间的关系）,95,第一节毒性作用,剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线,96,第一节毒性作用,二毒性作用的类型

（一）局部毒性作用和全身毒性作用

（二）速发和迟发毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）变态反应：

指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，又称过敏性瓜。

（五）特异体质反应：

指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。

97,第一节毒性作用,三环境化学物的联合毒性作用

（一）联合作用的类型协同作用：

指两种或两种以上化学污染物同时或数分钟内先后与机体接触，其对机体产生的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机体接触时所产生的生物学作用的总和。

相加作用：

指多种化学污染物混合所产生的生物学作用强度等于化学污染分别产生的作用强度的总和。

98,第一节毒性作用,独立作用：

指多种化学污染物各自