第16章镇静催眠药(药学制剂本科专业).ppt

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第16章镇静催眠药,【基本概念】,镇静催眠药：

是一类通过对CNS的抑制而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。

镇静药：

凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安静的药物。

催眠药：

凡能引起近似生理睡眠的药物。

两类药无明显的界限，同一种药物随着剂量的增加，依次产生镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和中枢性肌松作用。

镇静催眠药对CNS的作用，只有量的差异，无质的区别。

睡眠与睡眠障碍,1.睡眠生理可分两种时相：

（1）非快速动眼睡眠时相（NREMS），也称慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠。

（2）快速动眼睡眠时相（REMS），也称快相睡眠、异相睡眠和快波睡眠。

（1）非快速动眼睡眠时相（NREMS）：

人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。

根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为思睡、浅睡、中睡和深睡四个阶段，相应于睡眠由浅入深的过程。

此时相随着睡眠由浅入深，逐步丧失意识、血压稍降、心率及呼吸减慢、瞳孔缩小、体温及基础代谢率降低、尿量减少、胃液增多、唾液分泌减少、发汗机能增强，生长激素分泌增多，故慢波睡眠有利于生长发育和体力恢复。

（2）快速动眼睡眠时相（REMS）：

各种感觉机能进一步减退、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动系统受到很强的抑制，但植物性神经系统活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量增加等。

此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。

例如频频出现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉抽动等。

此时相内做梦较多，生长激素分泌的少，代谢增强。

各种代谢功能都明显增加以保证各种组织蛋白等重要物质的合成和对已经被消耗物质的补充。

脑内蛋白质合成多，有利于建立新的突触联系，促进学习、记忆活动甚至是创新思维的形成，促使神经系统的正常发育、正常功能维持和损伤修复。

在整晚的睡眠过程中慢相睡眠与快相睡眠反复循环，一般是先经过80-120min左右的慢相睡眠，接着进入快相睡眠，此后再转入慢相而至快相，如此慢相快相慢相快相的周期循环，整夜约有3-4次。

每次快速眼动持续时间的长短因人而异,就一个人来说,第一次出现快速眼动后,大约持续5-10分钟,以后加长,最后一次可长达40分钟。

2.睡眠障碍

（1）入眠及睡眠持续障碍；（常见，用速效类）

（2）睡眠过剩障碍；（多见于老年人、抑郁症患者及精神压力大的人，用慢效而作用时间长类）（3）睡眠-觉醒节律障碍；同

（2）（4）阶段性睡眠或部分性觉醒有关的机能障碍。

（多梦易醒，用强、中、长效类）,多数催眠药久用，会产生耐受性和依赖性，所以现有的镇静催眠药引起的睡眠都是非生理性睡眠。

3.常用镇静催眠药的分类

（1）苯二氮卓类：

如地西泮（安定）

（2）巴比妥类：

如苯巴比妥（鲁米那）（3）其他：

如水合氯醛,根据作用时间的长短分为三类：

长效类：

t1/224h地西泮、氯氮卓、氟西泮中效类：

t1/26-24h硝西泮、艾司唑仑短效类：

t1/26h三唑仑、奥沙西泮,第一节苯二氮类,苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）是目前最常用的镇静催眠药。

【药动学】,1.口服吸收好，i.m吸收不规则，i.v因脂溶性高，快速分布于脑，随后再分布于脂肪和肌组织，故可快速显效，但维持时间短；2.与血浆蛋白结合率高；3.主要经肝药酶代谢，代谢产物仍具活性,半衰期也较长，故连续应用长效药物，要防止药物及代谢物在体内蓄积。

BZ作用与脑内GABAA-R密切相关。

GABAA-R是一个大分子复合体，为配体-门控Cl-通道。

在Cl-通道周围存在5个结合位点：

分别为GABA、苯二氮卓类、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体的结合位点。

【作用机制】,印防己毒素,神经甾体,苯二氮卓类,巴比妥类,BZ与GABAA-R的苯二氮卓结合位点结合后，引发受体蛋白构象变化易化GABAA-R促进GABA与GABAA-R结合，使Cl-通道的开放频率增加，从而使更多的Cl-内流神经细胞超极化增强GABA对神经系统的抑制作用。

【作用机制】,【药理作用及应用】,1.抗焦虑作用：

主要用于焦虑症及神经官能症，首选地西泮和三唑仑。

小于镇静剂量时可显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等焦虑症状。

对持续性焦虑状态宜选用长效类药物如地西泮和氟西泮；对间歇性严重焦虑患者宜选用中效类药物如硝西泮及短效类药物如三唑仑和奥沙西泮等。

焦虑症,病理性焦虑是一种无根据的惊慌和紧张，心理上体验为泛化的、无固定目标的担心惊恐，生理上伴有警觉增高的躯体症状。

与正常焦虑情绪反应不同：

1.它是无缘无故的、没有明确对象和内容的焦急、紧张和恐惧；2.它是指向未来，似乎某些威胁即将来临，但是病人自己说不出究竟存在何种威胁或危险；3.它持续时间很长，如不进行积极有效的治疗，几周、几月甚至数年迁延难愈。

最后焦虑症除了呈现持续性或发作性惊恐状态外，同时伴多种躯体症状。

患者表现焦虑、恐慌和紧张情绪，感到最坏的事即将发生，常坐卧不安，缺乏安全感，整天提心吊胆，心烦意乱，对外界事物失去兴趣。

严重时有恐惧情绪，对外界刺激易出现惊恐反应，常伴有睡眠障碍和植物神经紊乱现象，如入睡困难、做恶梦、易惊醒、面色苍白或潮红、易出汗、四肢发麻、肌肉跳动、眩晕、心悸、胸部有紧压感或窒息感、食欲不振、口干、腹部发胀并有灼热感、便秘或腹泻、尿频等。

神经官能症又称神经症、精神症，是一组非精神病功能性障碍。

神经症的发病通常与不良的社会心理因素有关，不健康的素质和人格特性常构成发病的基础。

症状复杂多样，其典型体验是患者感到不能控制的自认为应该加以控制的心理活动，如焦虑、持续的紧张心情、恐惧、缠人的烦恼、自认毫无意义的胡思乱想、强迫观念等。

患者虽有多种躯体的自觉不适感，但临床检查未能发现器质性病变。

神经官能症,患者一般能适应社会，其行为一般保持在社会规范容许的范围内，可以为他人理解和接受，但其症状妨碍了患者的心理功能或社会功能。

神经症是可逆的，外因压力大时加重，反之症状减轻或消失；社会功能相对良好，自制力充分。

神经官能症最大的特点是有自知力，知道自己有病，而且求治心切，这与精神分裂症缺乏自知力不主动看病是很不同的。

2.镇静催眠作用：

用于失眠症、术前镇静。

小剂量表现为镇静作用，较大剂量产生催眠作用，明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。

镇静作用的特点：

不影响FWS，停药后很少出现“反跳”性FWS延长，故减少噩梦发生；治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大；对肝药酶无诱导作用，不影响其他药物代谢；耐受性、成瘾性较小；,3.抗惊厥、抗癫痫作用用于破伤风、小儿高热、子痫等引起的惊厥，首选地西泮和三唑仑。

能抑制由大脑皮层、丘脑、边缘系统等癫痫病灶异常放电的扩散，癫痫持续状态首选安定。

红色为边缘系统,边缘系统包括边缘皮层和皮层下边缘结构,边缘皮层位于大脑半球内侧的一圈狭长带状皮层,边缘系统内部互相连接与神经系统其他部分也有广泛的联系。

它参与感觉、内脏活动的调节并与情绪、行为、学习和记忆等心理活动密切相关。

4.中枢性肌松作用,有较强的肌松作用和降低肌张力作用。

能缓解大脑麻痹患者的肌肉强直。

肌松作用是由于药物能抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递。

大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用，故应用时要掌握好剂量。

临床用于治疗脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。

5.治疗癔症,癔症也称歇斯底里，是一种较常见的精神病。

目前认为癔症患者多具有易受暗示性，喜夸张，感情用事和高度自我中心等性格特点，常由于精神因素或不良暗示引起发病。

可呈现各种不同的临床症状，这类症状无器质性损害的基础，它可因暗示而产生，也可因暗示而改变或消失。

癔症是在各科临床上较为常见的一类神经症，但近年来发病有所减少。

1副作用：

常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，精神不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。

饮酒加重CNS抑制。

2依赖性：

连续用药，会发生依赖性，突然停药可出现戒断症状（失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、震颤等。

3急性中毒：

过量可致昏迷和呼吸抑制。

用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。

【不良反应】,宿醉（hangover）因过量饮酒的直接后作用导致的醉酒后状态。

宿醉的某些症状与酒精戒断综合征类似，引起宿醉所需的酒量因个人的躯体和精神状态而异。

一般说来，醉酒期间的血液酒精浓度越高，随后出现的症状越重。

宿醉一般只指单次饮酒的后作用，通常持续不超过36小时。

躯体症状可有疲劳、头痛、口渴、眩晕、胃病、恶心、呕吐、失眠、手颤和血压升高或降低。

精神症状包括急性焦虑、易激惹、过分敏感、抑郁，或罪恶感。

1.中枢神经系统：

轻度中毒时，有头胀、眩晕、头痛、语言迟钝、动作不协调、嗜睡、感觉障碍、瞳孔缩小等。

重度中毒可有一段兴奋期，病人可发生狂躁、谵妄、幻觉、惊厥、瞳孔散大（有时缩小）、肌肉松弛，角膜、咽、腱反射消失，昏迷逐渐加深。

2.呼吸系统：

轻度中毒时，一般呼吸正常或稍缓慢。

重度中毒时，呼吸减慢、变浅不规则，或呈潮式呼吸，严重时可引起呼吸衰竭。

3.循环系统：

皮肤发绀、湿冷、脉搏快而微弱，少尿或无尿。

血压下降甚至休克。

4.黄疸及肝功能损害。

【镇静催眠药中毒症状】,一般应用510倍催眠量时可引起中度中毒，1015倍则重度中毒，血浓度高于810mg/100ml时，有生命危险。

急性中毒症状为昏睡，进而呼吸浅表，通气量大减，最后呼吸衰竭而死亡。

（一）洗胃立即用1：

4000-1：

5000高锰酸钾溶液或生理盐水、温开水反复洗胃。

服药时间超过4-6h者仍需洗胃。

洗胃愈早、愈彻底愈好。

昏迷病人洗胃应防止胃内容物反流进气管内引起窒息或吸入性肺炎。

【镇静催眠药中毒的解救】,

（二）促进毒物排泄1.快速输液：

静滴5%-10%葡萄糖溶液或生理盐水，24h输液量应达2000-3000ml，心功能不全者应减少输液量。

2.利尿脱水：

快速静滴20%甘露醇250ml，15-20min滴完，或于甘露醇中加入呋塞米20-40mg静滴。

应注意及时补钾，并观察血清钾、钠和心功能的情况。

3.导泻：

洗胃后由胃管注入硫酸钠15-20g，或注入生大黄煎液30g，或注入药用活性炭浮悬液，以促进毒物排泄。

禁用硫酸镁，以避免镁离子吸收后加重中枢神经系统抑制。

4.血液透析：

清除毒物效果比利尿剂大15-30倍，如无条件可行腹膜透析。

5.碱化尿液：

静滴5%碳酸氢钠，维持尿液pH值为7.8-8.0时，可使毒物排出量增加10倍。

（三）解除呼吸抑制：

应用人工呼吸机。

中枢兴奋剂的应用仅适用于重度中毒者、呼吸高度抑制者及昏迷患者。

1.贝美格（美解眠）首选，静滴给药，直至呼吸改善，肌张力及反射恢复正常后减量或间断给药。

2.尼可刹米注射，苏醒后减半量至停药。

（四）防止并发症肺部感染者应用青霉素，出现皮疹时应用抗组胺药物，休克者给予抗休克处理，并维持水、电解质平衡。

安定（地西泮）安定类药抗焦虑，镇静催眠兼肌松。

抗惊抗癫显良效，取代巴比较安全。

【构效关系】1.巴比妥酸C5上-H被烃基取代，才产生的一类中枢抑制药；2.取代基长且有分枝或双键，则作用加强，持续时间长；,第二节巴比妥类,巴比妥酸,3.以苯环取代有较强的抗癫痫作用；4.C2上-O被S取代，则脂溶性高、显效快、维持时间短。

【药物分类】,类别药名显效时间维持时间消除方式长效苯巴比妥30-60min6-8h部分肝代谢及原型经肾排出中效戊巴比妥、15-30min3-6h主要肝内破坏异戊巴比妥短效司可巴比妥15min2-3h主要肝内破坏超短效硫贲妥iv立即1/4h全部肝内破坏,【药动学】,1.药物作用的快慢、强度与脂溶性有关：

脂溶性大易透过血脑屏障作用快而强2.药物维持时间长短与药物消除的方式有关。

主要经肝代谢的，维持时间短，如戊巴比妥；部分肝代谢部分肾代谢的，维持时间长，因经肾排泄时可被重吸收，如苯巴比妥。

【药理作用】巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。

苯巴比妥还具有抗癫痫作用。

镇静、催眠作用：

小剂量镇静，大剂量催眠，可延长睡眠时间和缩短入睡时间。

特点:

缩短FWS，久用停药后可出现反跳现象；不易唤醒，有后遗反应；成瘾性，耐受性较大；可引起麻醉；毒性大，安全范围小。

故已不作为镇静催眠药常规使用。

2.抗惊厥：

主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起的惊厥。

常采用肌内注射给药，对危重患者采用起效快的异戊巴比妥钠盐。

3.抗癫痫：

主要用于强直阵挛性发作和部分性癫痫发作。

苯巴比妥常用。

4.静脉麻醉和麻醉前给药静脉麻醉：

静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠；麻醉前给药：

常用苯巴比妥。

5.治疗高胆红素血症和肝内胆汁淤积性黄疸巴比妥类药物均能诱导肝药酶生成，其中苯巴比妥作用最强，它也能促进肝细胞葡萄糖醛酸转化酶的生成，增强葡萄糖醛酸结合血中胆红素的能力，可用于防治新生儿黄疸。

【作用机制】巴比妥类可与GABAA受体上相应的结合位点结合，可促进GABA与GABAA受体的结合，而延长Cl-通道开放时间，增加Cl-的内流。

（苯二氮卓类则通过增加Cl-通道开放频率而增加Cl-内流）在无GABA时也能直接增加Cl-的内流。

【不良反应】,1.催眠剂量巴比妥类次晨出现困倦、头昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遗效应。

2.中等剂量可轻度抑制呼吸中枢，大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度与剂量成正比。

3.长期应用有肝药酶诱导作用，特别是苯巴比妥，加速巴比妥类药物代谢，可产生耐受性、依赖性和成瘾性。

4.突然停药出现反跳现象，成瘾后停药出现明显戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。

（1）排除毒物,催吐洗胃导泻NaHCO3或乳酸钠碱化尿液血液透析法,解救措施：

（2）对症治疗：

吸O2，输液，升压药等。

巴比妥类致死的主要原因是呼吸中枢抑制导致呼吸衰竭。

急性中毒：

深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降。

水合氯醛（Chloralhydrate）,适用用于顽固性失眠（入睡困难者）或对其它催眠药效果不佳者。

该药易从消化道吸收，口服30min内即可诱导入睡，持续时间为4-8小时。

主要在肝脏还原成中枢抑制作用更强的三氯乙醇，然后与葡糖醛酸结合由肾脏排出。

作用特点：

1.不影响FWS，停药后无反跳现象；2.大剂量有抗惊厥作用，也用于癫痫持续状态的治疗；3.对胃肠道有强刺激作用，故消化性溃疡者慎用。

可直肠给药，吸收迅速，减少刺激；4.久服也可引起耐受性、成瘾性；5.大剂量对心脏有抑制作用。