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冠心病的危险分层
关键词：
岭南心血管病杂志 、冠心病、稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、危险分层、冠状动脉造影
冠心病的基础病变为动脉粥样硬化，在其进展过程中可因易损斑块破裂导致血小板聚集和血栓形成，发生急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）。
ACS的临床表现可以是不稳定心绞痛（unstable angina pectoris，UAP），也可以是大面积心肌梗死甚至猝死。
冠心病预后差异很大。
根据冠心病预后的因素，综合临床资料判断预后，制定治疗策略，都涉及冠心病危险分层。
本文分析大规模临床试验的数据和总结专家的临床经验，谈谈冠心病的危险分层。
1 稳定型心绞痛的危险分层
稳定型心绞痛是由于暂时性心肌缺血引起的以胸痛为主要特征的临床综合征，是冠心病的最常见表现。
稳定型心绞痛的危险分层可根据临床评估、负荷试验反应、左心室功能及冠状动脉造影所示病变综合判断。
1.1 无创性检查
1.1.1 病史及体格检查
病史采集是危险分层的第一步，医师需详细了解胸痛的部位、性质、持续时间、诱发因素及缓解方式等特征，同时还应了解冠心病相关危险因素，如吸烟、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖、早发冠心病家族史等。
心绞痛严重度分级参照加拿大心血管学会心绞痛严重程度分级。
稳定型心绞痛病人体格检查常无明显异常，心绞痛发作时可有心率增快、血压升高、焦虑、出汗，有时可闻及第四心音、第三心音或奔马律，或出现心尖部收缩期杂音、第二心音逆分裂， 偶闻双肺底啰音。
体检还需注意肥胖（体重指数及腰围）情况，了解是否有代谢综合征。
1.1.2 基本实验室检查
应检测空腹血糖和血脂。
了解有无可能诱发心绞痛的贫血。
必要时检查甲状腺功能。
在冠状动脉造影前，需进行尿常规、肝功能、肾功能、电解质、肝炎相关抗原、人类免疫缺陷病毒检查及梅毒血清试验。
对胸痛较明显病人，需查血心肌型肌钙蛋白、肌酸激酶及心肌型肌酸激酶同工酶，以便与ACS鉴别。
1.1.3 心电图检查
所有胸痛病人应争取在发作时检查静息心电图，缓解后立即复查。
正常静息心电图不能排除冠心病心绞痛， 但如果有符合心肌缺血的ST-T改变，特别是在疼痛发作时检出者， 则支持心绞痛诊断。
静息心电图无明显异常者需进行心电图负荷试验。
1.1.4 超声心动图、核素心室造影
疑有慢性稳定型心绞痛病人若有收缩期杂音，提示主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流或肥厚型心肌病。
建议行超声心动图或核素心室造影检查。
对于有陈旧性心肌梗死、病理性Q波，症状或体征提示有心力衰竭或复杂心律失常的病人，应评价其左心室功能，根据左心室功能进行危险分层。
对有心肌梗死病史或心电图异常Q波者，应该评价左心室节段性室壁运动异常，无心肌梗死病史者非缺血时常无异常，但缺血发作30 min内可观察到局部收缩性室壁运动异常，并可评估心肌缺血范围 （Ⅰ类建议） 。
1.1.5 负荷试验
对有症状病人，各种负荷试验有助于慢性稳定型心绞痛的诊断及危险分层，但必须配备严密的监测及抢救设备。
心电图运动试验Ⅰ类适应证包括：
①有心绞痛症状怀疑为冠心病者；②确诊稳定型冠心病病人心绞痛症状明显改变；③确诊的稳定型冠心病病人危险分层。
Ⅱa类适应证为血管重建治疗后症状明显复发者。
运动负荷超声心动图或核素负荷试验（心肌负荷显像） Ⅰ类适应证包括：
①静息心电图异常、左束支传导阻滞、ST段下降超过1 mm、起搏心律、预激综合征等心电图运动试验难以精确评估者；②心电图运动试验不能下结论，而冠状动脉疾病可能性较大者。
Ⅱa类适应证包括：
①既往经皮冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植等血运重建病人症状复发，需了解缺血部位者；③在有条件的情况下可替代心电图运动试验；③非典型胸痛，而冠心病可能性较低者，可替代心电图运动试验；④评价冠状动脉造影临界病变的功能严重程度；⑤已行冠状动脉造影，计划行血运重建治疗，需了解心肌缺血部位者。
药物负荷试验包括双嘧达莫、腺苷或多巴酚丁胺负荷试验，用于不能运动的病人。
Ⅰ类、Ⅱa类适应证与运动负荷超声心动图或核素负荷试验相同。
1.1.6 多层CT或电子束CT
多层CT或电子束CT平扫可检出冠状动脉钙化并进行积分，但钙化程度与冠状动脉狭窄程度并不相关，因此不推荐将钙化积分常规用于心绞痛病人的诊断评价。
CT造影有较高阴性预测价值，若未见狭窄病变，一般可不进行有创检查。
但CT冠状动脉造影对狭窄病变及程度的判断仍有一定限度，特别当钙化存在时会显著影响狭窄程度的判断，因此只能作为参考。
无创性检查结果与病人危险分层的关系见表1。
表1 冠心病无创性检查的危险分层
高危（年病死率超过3%）
1 静息性左心室功能严重障碍（左心室射血分数低于0.35）
2 平板运动试验得分高危（不高于－11分）
3 运动性左心室功能严重障碍（左心室射血分数低于0.35）
4 负荷诱发的大面积灌注缺损（尤其是前壁）
5 负荷诱发的多处中等面积灌注缺损
6 大面积、固定性灌注缺损伴左心室扩张或肺摄取201Tl增加
7 负荷诱发中等面积灌注缺损伴左心室扩张或肺摄取201Tl增加
8 超声心动检查:
小剂量多巴酚丁胺（不超过10mg·kg-1·min-1）
或心率轻度增加（小于120/min）时出现室壁运动异常（累及
2节段以上）
9 负荷超声心动检查显示广泛缺血
中度危险（年病死率1%～3%）
1 轻度/中度静息性左心室功能障碍（左心室射血分数0.35～0.49）
2 平板运动试验得分中度危险（低于－11～－5分）
3 负荷诱发中等面积灌注缺损但不伴左心室扩张或肺摄取201Tl增加
4 仅在大剂量多巴酚丁胺负荷限制性超声心动检查时出现室壁缺
血性运动异常累及不超过2节段
低危（年病死率低于1%）
1 平板运动试验得分低危（不小于5分）
2 静息或负荷时心肌灌注正常或小面积缺损
3 负荷时超声心动检查室壁运动正常或无变化
1.2 冠状动脉造影术
Ⅰ类适应证包括：
①严重稳定型心绞痛（心血管学会心绞痛严重度分级不小于3级者），特别是药物治疗不能很好缓解症状者（证据水平B）；②无创方法评价为高危病人 （证据水平B）；③心脏停搏存活者（证据水平B）；④严重室性心律失常者（证据水平C）；⑤血运重建病人早期中等或严重心绞痛复发（证据水平C）；⑥伴有慢性心力衰竭或左心室射血分数明显减低的心绞痛病人（证据水平C）；⑦无创评价属中-高危的心绞痛病人考虑行非心脏大手术时，尤其是血管手术时。
Ⅱa类适应证（证据水平C）：
①无创检查不能下结论，或冠心病中-高危者不同无创检查结论不一致；②对预后有重要意义的部位介入后再狭窄高危者；③特殊职业人群必须确诊者，如飞行员、运动员等；④怀疑冠状动脉痉挛需行激发试验者。
在药物治疗的冠状动脉外科协作研究组（collaborative study in coronary artery surgery）注册登记中，冠状动脉正常病人的12年存活率为91%，单支病变者74%，2支病变者为59%，3支病变者为40%（P<0.001）。
考虑到冠状动脉近段损伤的重要性要大于远段狭窄，新近开发的预后等级指数中，将严重左主干狭窄病人预后加权数定为100，将血管造影无病变等病人预后加权数定为0。
在两个危险极端之间，3支病变、单支病变和2支病变危险性逐渐降低，该标准中考虑了病变后的预后意义与病变部位的意义。
表2显示的是该标准与病人只进行药物治疗5年存活率的关系。
表2 冠心病药物治疗的预后指数
冠心病范围
预后加权数
（0～100）
5年存活率
（%）
单支病变，50%～75%
23
93
单支病变，大于95%
32
91
双支病变
37
88
双支病变，均大于95%
42
86
单支病变，左前降支近段大于95%
48
83
双支病变，左前降支95%
48
83
双支病变，左前降支近段大于95%
56
79
三支病变
56
79
三支病变，至少1支大于95%
63
73
三支病变，左前降支近段大于75%
67
67
三支病变，左前降支近段大于95%
74
59
急性冠状动脉综合征的危险分层
2.1 急性冠状动脉综合征及其危险分层的认识
动脉粥样硬化进展过程中，如果血管壁炎症损伤加剧，炎症细胞分泌基质金属蛋白酶进一步导致斑块表面破裂，使斑块不稳定，临床表现即为ACS。
稳定的斑块对管腔的阻塞是逐渐加剧的缓慢过程，在此缓慢过程中会有侧支循环形成，所以病人可以直至管腔完全闭塞始终无任何临床表现，或者表现为劳力型心绞痛，预后相对较好。
而不稳定斑块导致的管腔阻塞进展迅速，导致心绞痛症状加剧，甚至发生心肌梗死，预后不佳。
斑块的稳定和不稳定状态可以互相转化，导致这种转化的因素尚不完全清楚，因此稳定的斑块在不确定的时间也可能导致严重的临床后果。
对于不稳定斑块，如对其导致的临床表现能够及时而准确地识别，给予恰当的治疗，则可以避免或减轻斑块不稳定导致的严重后果，并逐渐使斑块由不稳定转化为稳定。
应用不同的临床资料对ACS病人进行危险分层，可以判断近期和远期预后，更重要的是指导医师在急性期正确诊断和治疗病人。
由于冠状动脉内闭塞性的红色血栓导致供血区域心肌的透壁性坏死，急性期心电图表现为相应导联ST段抬高，而非闭塞性的白色血栓多不引起心肌的透壁性坏死，心电图仅表现为ST段压低或T波的改变，而不出现ST段抬高，因此目前将ACS分为ST段抬高的心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（ non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTEACS），后者包括非ST段抬高的心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）和UAP。
由于STEMI和 NSTEACS从病理基础、临床表现，近远期预后以及治疗方案均存在明显的差异，因此在进行危险分层时需要分开讨论。
无论是STEMI还是 NSTEACS病人，从最早就诊至出院，临床情况不断变化，归因于病情变化或医疗干预，因此危险分层也应随着临床情况变化而不断更新，贯穿于诊治的全过程。
最早就诊时应通过病人症状、体征以及心电图、生化标志等指标对其进行最初的危险分层，判断症状是否是由于缺血引起的。
表3显示了UAP或非致死性心肌梗死的短期危险分层
表3 不稳定型心绞痛或非致死性心肌梗死的短期危险分层
特征
高度危险性
至少具备如下一条
中度危险性
无高度危险特征
但具备下列一条
低度危险性
无高度、中度危险特征，
但具备下列任何一条
病史
缺血性症状在48h内恶化
既往心肌梗死，周围或脑血管疾病，既往使用阿司匹林
疼痛特点
长时间（超过20min）静息性胸痛
长时间（超过20min）胸痛目前缓解，并有高度或中度冠心病可能。
静息胸痛（超过20min）或高度或中度冠心病可能
过去2周内新发，加拿大分级Ⅲ级或Ⅳ级心绞痛，但无长时间（不超过20min）静息性胸痛，舌下含服硝酸甘油缓解
临床特征
缺血引起的肺水肿，原杂音加重或新出现MR杂音、第三心音（S3），新出现啰音或原啰音加重，低血压、心动过缓、心动过速，年龄超过75岁
年龄超过70岁
心电图
静息性心绞痛伴一过性ST段改变（超过0.05mV），新出现的束支传导阻滞或新出现持续性室性心动过速
T波倒置大于0.2mV，病理性Q波
胸痛期间心电图正常或无变化
心脏标记物
明显增高（即肌钙蛋白T或肌钙蛋白I或肌钙蛋白I高于0.1mg/L）
轻度增高（即肌钙蛋白T低于0.1μg/L但高于0.01μg/L）
正常
.2 非ST段抬高急性冠状动脉综合征的危险分层
NSTEACS早期治疗的最主要目的在于避免病人发生死亡、心肌梗死等恶性事件，因此对NSTEACS病人早期危险分层的主要目的在于识别高危病人、强化治疗、稳定斑块、降低严重心脏事件的发生风险；对于低危病人则需要进一步评估冠状动脉病变导致的心肌缺血的范围和严重程度，再根据评估的结果决定进一步的治疗。
对于中远期心血管事件的发生率进行危险评估主要用于指导二级预防。
目前应用的早期危险分层工具主要来源于大规模临床试验及专业协会推出的指南或专家共识。
如来源于大规模临床试验的UAP血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa：
用于整合疗法的受体阻断药试验 （the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa in unstable angina:
receptor suppression using integrilin therapy， PURSUIT）、心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）、开放闭塞冠状动脉的通用对策（global use of strategies to open occluded coronary arteries， GUSTO）等，美国心脏学会与美国心脏病协会（American heart association/American college of cardiology，AHA/ACC）以及欧洲心脏协会（European society of cardiology，ESC）在STEMI和ACS的指南中也分别提出了危险分层方法以及根据危险分层选择进一步处理方案的流程。
这些危险分层工具所纳入的因素一般包括病史、胸痛的发作特点、其他临床发现、心电图表现、心肌损伤血清标志物的水平以及冠状动脉造影所见、血流动力学改变等。
PURSUIT试验是应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药依替巴肽治疗ACS的研究。
PURSUIT危险分层模型中30 d病死率的预测因子包括高龄、女性、心率增加、收缩压低、既往严重心绞痛、ST段压低以及心力衰竭表现。
来源于GUSTO Ⅱb研究的30 d病死率预测模型所包含的危险因素与其相似，包括年龄、收缩压、ST段改变以及心力衰竭表现，但是同时还包括吸烟、外周血管病以及高血压。
这两种预测模型均将心肌酶（肌酸激酶 和肌酸激酶同工酶）作为预测高危病人的重要因素。
TIMI预测模型来源于两项应用依诺肝素治疗ACS的临床试验，TIMI 11B和伊诺肝素皮下给药治疗非Q波冠状动脉事件的疗效和安全性（efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non-Q-wave coronary events， ESSENCE）。
其包含的危险预测因素包括年龄超过65岁，不小于3项冠心病危险因素（家族史、高血压、糖尿病、高脂血症以及吸烟），既往发现冠状动脉狭窄超过50%，ST段改变，严重心绞痛症状，前1周内应用阿司匹林以及肌酸激酶或肌酸激酶同工酶升高。
每一项积1分。
14 d三重终点（死亡、再发非致命性心肌梗死或需要急诊血运重建的再发心绞痛）：
积分0～1的病人为4.7%；而最高风险者（积分6～7）14 d则高达40.9%。
应用依诺肝素较普通肝素可降低积分超过4分病人（占研究人群的17%）的病死率，或者积分超过3分的病人（占研究人群的46%）的病死率或非致命性心肌梗死发生率。
对于低危的病人，应用依诺肝素获益有限。
TIMI危险分层系统与上述两种方法的一个显著的区别在于未包括心力衰竭和血流动力学因素如血压和心率，这两类因素在既往的研究中被认为是死亡的重要预测指标，未包含这两项重要因素虽然使早期评估更为简单快捷，但降低了死亡风险的预测价值。
以前未接受过冠状动脉造影的病人，无法确定是否存在大于50%的冠状动脉狭窄，限制了TIMI危险分层系统的应用。
上述3种危险分层方法均将肌酸激酶或肌酸激酶同工酶作为心肌损伤的标志，然而所有近期推出的危险分层方法已将肌钙蛋白I或肌钙蛋白T取代肌酸激酶同工酶，除了因为前者具有更高的敏感性和特异性以外，大量研究表明无论把肌钙蛋白I或肌钙蛋白T作为连续变量分析还是应用某一切点（如不小于0.1 μg/L）将其变为二值变量（阳性或阴性）分析，其升高都是近期或中远期预后不良的标志。
而包括早期介入治疗以及应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药在内的强化治疗可改善这部分病人的预后。
静脉应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药是改善NSTEACS病人预后的重要治疗手段。
临床试验提示仅在肌钙蛋白水平升高或接受介入治疗的ACS病人可改善预后。
c7E3 单抗Fab段抗血小板疗法在难治性UAP作用（c7E3 Fab anti-platelet therapy in unstable refractory angina， CAPTURE）研究表明阿昔单抗可降低肌钙蛋白T阳性的ACS病人6个月死亡或非致死性心肌梗死的发生率，对于肌钙蛋白T阴性的ACS病人无此作用。
另一项研究发现无论是肌钙蛋白T还是肌钙蛋白I阳性的病人应用替罗非班，均可使30 d病死率降低。
因此有人提出如同ST段抬高是心肌梗死溶栓治疗的指征一样，肌钙蛋白T或肌钙蛋白I的升高是应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药的指征。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药在预期接受介入治疗的病人中价值尤为明确。
ACC/AHA 2002年UAP/NSTEMI指南中指出血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药对接受介入治疗的病人有明确的益处（Ⅰ类适应证，证据水平A），而对于不行介入治疗的高危病人应用替罗非班或依替巴肽为Ⅱa适应证（证据水平A），对于无持续性缺血或高危因素并且不计划接受介入治疗的病人应用替罗非班或依替巴肽为Ⅱb类适应证，应用阿昔单抗为Ⅲ类适应证。
这些建议的基础是PURSUIT和GUSTO Ⅳ等大规模随机对照临床试验以及荟萃分析。
因此目前多在接受介入治疗的高危NSTEACS病人应用静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。
早期介入治疗是否可使UAP/NSTEMI病人获益改善其预后一直是关注的焦点。
ACC/AHA 2005年经皮冠状动脉介入治疗指南中建议早期介入治疗Ⅰ类适应证包括以下高危因素的任何1条：
①强化抗缺血治疗基础上仍有反复缺血发作；②肌钙蛋白水平升高；③新出现的ST段压低；④充血性心力衰竭症状、新出现或加重二尖瓣反流；⑤左心室收缩功能下降；⑥血流动力学不稳定；⑦持续性室性心动过速；⑧6个月内曾行经皮冠状动脉介入；⑨既往行冠状动脉旁路移植术。
上述指征的证据水平均为A级。
对于无上述高危因素的病人则选择早期介入或早期保守都是合理的。
我们注意到所列出的前7项高危因素均是反映缺血的后果，任何1项均提示病人极可能进一步发生更严重的事件，因此存在积极介入治疗的紧迫性。
这些因素与ESC 2002年UAP/NSTEMI指南所建议的需要早期介入治疗的高危因素基本上是一致的，只是不包括其中提及的糖尿病病史以及存在无法判断ST段动态变化的心电图异常。
与ACC/AHA 2002年UAP/NSTEMI指南所列出的早期介入的指征基本相同，删除了负荷试验定义的高危病人1条。
低危病人的临床表现不包括上述高危因素的任何1条，症状发作时无明显的心电图改变，也无肌钙蛋白或其他心肌损伤的血清标志物水平升高。
这些病人近期发生严重冠状动脉事件的风险较低，但并不是说中远期发生严重冠状动脉事件的风险同样不高。
因此这些病人需要尽早明确是否存在可导致大面积心肌缺血的严重冠状动脉病变。
运动负荷试验是评价的有效手段。
包括运动负荷心电图、运动或药物负荷超声心动图以及运动或药物负荷核素心肌灌注断层显像。
特别是后二者诊断的敏感性和特异性均较高。
如负荷试验发现缺血心肌占存活心肌的50%以上，则病人需要接受冠状动脉造影，适合的病变需要进行血运重建治疗。
对于缺血心肌较少的病人药物治疗即可。
对于危险分层介于高危和低危之间的中等危险性病人，指南建议收入院观察，并连续监测心电图和心肌损伤的血清标记物的改变，动态进行危险评估，如发现病人具有了高危病人的临床表现，则可以选择早期介入治疗和强化抗血小板治疗。
如病人病情趋于稳定，则可在必要时进行负荷试验，决定是否需要接受冠状动脉造影和血运重建治疗。
2.3 ST段抬高的急性冠状动脉综合征危险分层方法
STEMI的病理基础是冠状动脉内急性闭塞性血栓形成，导致供血范围内心肌透壁性坏死，心电图表现为相应导联ST段抬高或新出现的左束支传导阻滞。
通过症状、心电图改变（合并或不合并生化标志的升高）确诊后，在治疗时间窗内尽早开通梗塞相关血管是改善病人预后最关键的治疗。
无论是ACC/AHA还是ESC的STEMI的指南，早期开通梗塞相关血管治疗所需要考虑的因素主要有以下几个方面：
①是否在治疗时间窗内；②病人是否仍有缺血症状；③病人有无心力衰竭表现；④有无血流动力学不稳定或电不稳定表现；⑤血运重建治疗的风险。
一般情况血运重建应在症状出现12 h内尽早进行，要求从病人就诊至开始溶栓治疗的时间不超过30 min，从就诊到开通梗塞相关血管的时间不超过90 min。
但是虽然超过12 h，如果病人仍有缺血症状，或者心功能Killip分级Ⅲ级，或者有心源性休克、持续性室性心动过速等情况时，则需要尽快进行血运重建，此时通常选择冠状动脉造影和介入治疗。
对于未接受冠状动脉造影和介入治疗的病人（包括未接受任何血运重建治疗和仅接受静脉溶栓治疗的病人），其冠状动脉病变的范围及严重程度不清楚，未来发生严重心脏事件的风险不清楚，需要进一步危险分层，选择高危的病人接受冠状动脉造影检查，对于合适的病变进行介入治疗或旁路移植手术。
用于危险分层的第1个工具是左心室射血分数，ACC/AHA指南建议所有左心室射血分数低于0.40（ESC指南为0.35%）的病人，均应接受冠状动脉造影。
左心室射血分数不低于0.40的病人，则需要进一步进行危险分层，高危的病人需要接受冠状动脉造影。
来源于随机临床试验，大型注册研究的数据建立了若干危险分层方法，如TIMI危险积分（TIMI risk score）、GUSTO以及PAMI等。
TIMI危险积分将不同的危险因素设为不同的权重，对病人30 d死亡风险进行评估。
比数比（odds ratio，OR）大于2.5记3分， 2.0～2.5记2分，1.0～2.0记1分。
3分的危险因素包括年龄超过75岁，收缩压低于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；2分的危险因素包括年龄65到74岁，心率超过100 /min，心功能Killip分级Ⅱ～Ⅳ级；1分的危险因素包括高血压、糖尿病或心绞痛病史，体质量低于67 kg，开始溶栓时间超过4 h，前壁心肌梗死或左束支传导阻滞。
积分0分的病人30 d病死率为0.8%， 1分为1.6%，2分为2.2%，3分为4.4%，4分为7.3%，5分为12.4%，6分为16.1%，7分为23.4%，8分为26.8%，9分及以上为35.9%。
2004年发表的急性心肌梗死初次血管成形术（Primary Angioplasty in Acute Myocardial Infarction,PAMI）积分方法，同样根据OR将不同的危险因素设为不同的权重。
年龄高于75岁记7分，年龄65～75岁记3分，心功能Killip分级Ⅱ～Ⅳ级记为2分，心率超过100 /min记为2分，糖尿病病史记
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