消化不良期临床研究方案.docx

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消化不良期临床研究方案

XXXXXXXXⅢ期临床试验方案

以安慰剂为对照，评价XXXXXXXX治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的有效性及安全性的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验

方案编号：

临床批件文号：

国家食品药品监督管理局XXXXXXXX

申办者：

XXXXXXXX有限公司

临床研究负责单位：

XXXXXXXX医院

临床研究参加单位：

方案设计者：

XXXXXXXX医师

方案制定时间：

2011年10月

方案定稿日期：

方案摘要

研究题目：

以安慰剂为对照，评价XXXXXXXX治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的有效性及安全性的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验

试验目的：

验证XXXXXXXX治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的有效性和安全性。

试验设计：

安慰剂平行对照、区组随机、双盲、优效性检验、多中心试验

受试人群：

入组标准：

（1）符合罗马Ⅲ标准中功能性消化不良诊断。

（2）符合中医肝胃不和证辨证标准。

（3）志愿签署知情同意书。

（4）年龄18-65岁，性别不限。

排除标准：

（1）合并脑血管、心血管、肝、肾、肿瘤及造血系统等严重原发性疾病；

（2）精神病患者，综合医院焦虑/抑郁情绪测试表（HAD）得分>9分者；

（3）合并消化道器质性疾病，如严重的慢性糜烂性或萎缩性胃炎、溃疡、肿瘤、息肉等及全身其他疾病所致的功能性消化不良，如糖尿病、甲亢、胃泌素瘤等；

（4）妊娠、意向妊娠或哺乳期妇女；

（5）过敏体质或对本药物成份过敏者，

（6）有腹部手术史者；

（7）试验前72小时内服用抗胆碱药、解痉药或其他胃动力药及其他治疗功能性消化不良的药物者；

（8）近一月内参加其他药物临床试验者。

样本含量：

xxxX例。

其中试验组XXX例，安慰剂对照组XX例。

病例分配：

共XXX例，各中心平均分配，共#家中心，每中心##例。

试验药物：

试验组：

XXXXXXXX

安慰剂对照组：

XXXXXXXX模拟剂

治疗方案和疗程：

试验组：

XXXXXXXX，X粒/次，X次/日，口服；

安慰剂对照组：

XXXXXXXX模拟剂，X粒/次，X次/日，口服；

疗程：

X周。

随访：

临床控制者停药4周后随访一次。

疗效指标：

主要疗效指标

Ø疾病症状消失率和维持时间（早饱、上腹痛等）

Ø中医证候疗效

次要疗效指标

Ø4小时胃排空率

Ø单项症状疗效

Ø生活质量评价（QOL）

安全性指标：

血常规，尿常规，便常规+潜血，肝、肾功能（ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、BUN、CR），心电图。

诊断性检查

Ø胃镜检查+HP检测（治疗前1次HP检测）

Ø肝脾B超（治疗前1次）

预期试验进度：

缩略语表

GCP

GoodClinicalPractice

药物临床试验质量管理规范

CRF

CaseReportForm

病历报告表

AE

AdverseEvent

不良事件

SAE

SerousAdversEvent

严重不良事件

SOP

StandardOperatingProcedure

标准操作规程

ICF

InformedConsentForms

知情同意书

IEC

IndependentEthicsCommittee

独立伦理委员会

ALT

AlanineAminotransferase

谷丙转氨酶

AST

AspartateAminotransferase

谷草转氨酶

TBIL

TotalBilirubin

总胆红素

ALP

AlkalinePhosphatase

碱性磷酸酶

GGT

γ-glutamyltranspeptadase

γ-谷氨酰转移酶

BUN

BloodUreaNitrogen

尿素氮

Cr

Creatinine

肌酐

ECG

Electrocardiogram

心电图

FAS

FullAnalysisSet

全分析数据集

PPS

Per-ProtocolSet

符合方案数据集

SS

SafetySet

安全性数据集

LOCF

LastObservationCarryForword

最后观测数据截转

CMH

Cochran-Mantel-Haenzel

CMH统计方法

DRQ

DataRampQuery

产生数据疑问表

XXXXXXXXⅢ期临床试验方案

一、研究背景资料

（一）项目背景

XXXXXXXX是XXXXXXXX有限公司研制的中药新药复方制剂，由XXXXXXX组成，具有舒肝和胃、消痞止痛的功能。

用于治疗功能性消化不良（肝胃不和证）引起的上腹部不适（痞满）或疼痛、早饱、食后腹胀、呃逆嗳气、嘈杂等症状，舌淡红或暗红，苔白或白腻，脉弦细。

（二）主要药效学试验

主要药效学研究表明：

XXXXXXXXXX。

综上所述：

XXXXXXXX可改善胃肠动力，抗炎镇痛，能成为治疗痞满、胃脘痛的有效药物。

（三）毒理试验

1、急性毒性试验

急性毒性试验结果表明，XXXX。

2、长期毒性试验结果

XXXXXXX。

（四）Ⅱ期临床试验结果

二、试验目的

验证XXXXXXXX治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的有效性和安全性。

三、试验总体设计

（一）总体设计

采用平行对照、区组随机、双盲、优效性检验、多中心临床试验设计方法。

整个试验将按本方案由国家食品药品监督管理局指定的临床研究专业机构###所医院协同完成。

各中心编号：

（1）XXXXXXXX医院；

（2）XX院；（3）XXXX医院；（4）浙江省立同德医院；（5）XXXX医院；（6）XXXXXX医院。

（二）随机分组

采用分层区组随机化方法，按中心进行分层，选取合适段长，按X∶X比例分为试验组与安慰剂对照组。

借助SAS统计软件PROCPLAN过程语句，给定种子数，分别产生XXX例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，即列出流水号为001～XXX所对应的治疗分配（即整体随机编码表）。

（三）对照药物

本项研究参照《国家食品药品监督管理局药物临床试验批件XXXXXXXX》的建议，选择安慰剂进行对照，以客观评价XXXXXXXX治疗功能性消化不良（肝胃不和证）的临床疗效。

（四）盲法设计

1．药品包装与分配：

按照双盲单模拟临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行重新包装和分配，包括应急信件（详见药品包装分配文件）。

2．盲底保存规定：

采用盲法设计，盲底一式两份，分别单独密封，存放于牵头单位药物临床研究基地办公室和申办单位。

3．揭盲规定：

病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行揭盲，明确各编号对应的处理组并进行统计分析。

4．紧急情况个别病例揭盲规定：

出现严重不良事件、或死亡、或需紧急抢救时，由分中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。

5．双盲试验失效的规定：

盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%。

（五）样本含量

1根据2007版《药品注册管理办法》，Ⅲ期临床试验应当进行试验组不少于300例临床试验。

两组样本量的比例为X∶X，确定总样本量为XXX例，考虑不超过20%的脱落率，样本量为试验组XXX例，对照组XXX例，总病例数为XXX例。

2根据Ⅱ期试验结果，以中医证候疗效愈显率为效应指标计算样本量，安慰剂愈显率为XX%，设优效性界值为：

δ＝XX%，检验水准α=XX、β=XX，两组样本量的比例为X∶X，经计算试验组满足统计要求的最低样本量为XXX例，对照组为XXX例。

3法规要求的样本量符合统计学的要求。

因此本试验总样本量为XXX例，试验组XXX例，对照组XXX例。

各中心病例分配情况：

中心

病例数

试验组

安慰剂对照组

中心1

中心2

中心3

中心4

中心5

中心6

合计

四、受试者的选择和退出

（一）功能性消化不良西医诊断标准

参照《功能性胃肠病的罗马Ⅲ诊断标准》、中国中医药学会内科脾胃病专业委员会2001年《功能性消化不良中医诊疗规范》（草案）进行诊断，具体内容为：

①必须包括以下一条或多条：

a、餐后饱胀不适；b、早饱感；c、上腹痛；d、上腹烧灼感；

②没有可以解释上述症状的器质性疾病的证据；

③诊断前症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准。

1、餐后不适综合征：

必须包括以下1条或2条：

1）正常量进食后出现餐后饱胀不适感，每周至少发生数次；

2）早饱感，抑制了正常进食，每周至少发生数次。

*诊断前症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准。

支持诊断的标准：

1）上腹部胀气或餐后恶心或过度嗳气；

2）可能同时存在上腹疼痛综合征。

2、上腹疼痛综合征：

必须包括以下所有条件：

1）中等程度以上的上腹部疼痛或烧灼感，每周至少1次；

2）间断性疼痛；

3）不是全腹痛，不位于腹部其他部位或胸部；

4）排便或排气后不能缓解；

5）不符合胆囊或Oddi括约肌疾病的诊断标准。

诊断前症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准。

支持诊断的标准：

1）疼痛可能为烧灼样但不包括胸骨后疼痛；

2）疼痛通常由进食诱发或缓解，但也可能在禁食时发生；

3）可能同时存在餐后不适综合征。

（二）肝胃不和证中医辨证标准

参照中华人民共和国卫生部2002年出版《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则”制定，具体内容为：

主症：

脘腹胀满、脘腹疼痛、胃脘嘈杂。

次症：

情志抑郁、不思饮食、善太息、呑酸、嗳气。

舌象：

舌质淡红，苔薄白。

脉象：

脉弦或细弦。

具备上述主症1项，加次症2项，参考舌脉即可诊断。

（三）症状轻重分级标准

中华人民共和国卫生部2002年出版《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则”制定。

（1）主症：

①脘腹胀满

正常

0分

无

轻度

2分

偶觉胀闷不适，时间短，可自行缓解

中度

4分

胀满时间较长，偶需或不需要服药

重度

6分

胀满较甚，时间较长，服药才能缓解或不缓解

②脘腹疼痛

正常

0分

无

轻度

2分

偶有脘腹疼痛，时间短，可自行缓解

中度

4分

胀闷隐痛，疼痛时间较长，偶需或不需要服药

重度

6分

反复发作，疼痛剧烈，需服药才能缓解

③胃脘嘈杂

正常

0分

无

轻度

2分

偶尔发生

中度

4分

时而发生

重度

6分

经常发生

（2）次症：

①呑酸

正常

0分

无

轻度

1分

偶有呑酸

中度

2分

时时呑酸

重度

3分

频频呑酸

②嗳气

正常

0分

无

轻度

1分

每日3次以下

中度

2分

每日4～6次

重度

3分

每日7次以上

③情志抑郁

正常

0分

无

轻度

1分

偶尔发生

中度

2分

时而发生，但尚能自控

重度

3分

经常发生，需服药治疗

④不思饮食

正常

0分

无

轻度

1分

偶尔不饮食，食量减少1/4

中度

2分

时不饮食，食量减少1/3

重度

3分

经常不饮食，食量减少1/2

⑤善太息

正常

0分

无

轻度

1分

偶尔发生

中度

2分

时而发生

重度

3分

经常发生

舌象、脉象具体记载不记分。

（四）入选标准

（1）符合罗马Ⅲ标准中功能性消化不良诊断。

（2）符合中医肝胃不和证辨证标准。

（3）志愿签署知情同意书。

（4）年龄18-65岁，性别不限。

（五）排除标准

（1）合并脑血管、心血管、肝、肾、肿瘤及造血系统等严重原发性疾病；

（2）精神病患者，综合医院焦虑/抑郁情绪测试表（HAD）得分>9分者；

（3）合并消化道器质性疾病，如严重的慢性糜烂性或萎缩性胃炎、溃疡、肿瘤、息肉等及全身其他疾病所致的功能性消化不良，如糖尿病、甲亢、胃泌素瘤等；

（4）妊娠、意向妊娠或哺乳期妇女；

（5）过敏体质或对本药物成份过敏者，

（6）有腹部手术史者；

（7）试验前72小时内服用抗胆碱药、解痉药或其他胃动力药及其他治疗功能性消化不良的药物者；

（8）近一月内参加其他药物临床试验者。

（六）受试者退出试验的条件及步骤

1、研究者决定的退出

受试者退出试验是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出试验。

（1）试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验。

（2）试验中，受试者依从性差，使用药物达不到规定量的80%或超过规定量的120%。

（3）试验中，破盲或紧急揭盲的病例。

（4）试验中，使用了方案规定的禁用药品。

2、受试者自行退出试验

根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”（或称“脱落”）。

应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。

如：

自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。

3、无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析，未满1个疗程即显效者，不作为脱落病例，按显效统计。

（七）中止试验的条件

试验中止是指临床试验尚未按计划结束，中途停止全部试验。

试验中止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。

（1）试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验。

（2）试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。

（3）在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应。

（4）申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）。

（5）行政主管部门撤消试验等。

（八）剔除病例标准

（1）严重违反纳入标准的病例。

（2）纳入后未曾用药的病例。

五、治疗方案

（一）药品来源、剂量、用法与疗程

1、试验药品来源：

XXXXXXXX（规格：

XXg/粒）：

XXXXXXXXXX有限公司生产，批号：

*****

XXXXXXXXXX（规格：

XXg/粒）：

XXXXXXXXXX有限公司生产，批号：

*****

XXXXXXXX及XXXXXXXX由XXXXXXXXXX有限公司生产，全部药品均检验合格。

2、试验药品用法:

试验组：

XXXXXXXX，X粒/次，X次/日，口服；

安慰剂对照组：

XXXXXXXX模拟剂，X粒/次，X次/日，口服；

3、疗程：

疗程为X周。

（二）药品准备与标签

根据双盲单模拟试验要求，每个药品包装上有统一格式的标签，将对照药重新包装，使模拟剂与原药外观一致，内容如下：

临床研究批件号：

XXXXXXXX药品编号：

XXXXXXXX（仅供临床研究用药）

功能主治：

舒肝和胃，消痞止痛

用法用量：

口服，一次X粒，一日X次。

规格：

XXg/粒

批号：

贮藏：

阴凉干燥处

使用期限：

至**年**月

提供单位：

XXXXXXXX有限公司生产

（三）药盒准备与保存

每位受试者一个大包装药盒，内含X个中包装，每中包装里面为X周的药量,内含药品依据药物编号分为试验药、试验药模拟剂。

药品管理员由专人负责，室温干燥处保存。

（四）药品分配、清点与回收

按随机确定的各中心分配的药物编号,各医院分发相应编号药物。

各中心筛选病人，合格者入选，由药品管理员按每位受试者药品编号顺序逐例发药（注意：

符合入选条件者方可发药）。

分X次发药，药品管理员应及时填写“试验药品使用记录表”。

复诊时，观察医师如实记录受试者接受、服用或归还的药品数量，判断受试者服药依从性，并在病例报告表上及时记录。

（五）药品编盲与应急信件准备

本试验为随机双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验，药品根据随机表标上的相应的序号，药品编盲由相关部门完成。

每一编号的药物均有对应的应急信件。

应急信件内存放该编号所对应的实际药物信息，保存于各试验中心主要研究者处。

（六）试验注意事项及合并用药规定

1、除试验药物用药外，试验期间禁用其他治疗功能性消化不良的中西药物，如抑酸剂、助消化药、胃动力药、各种通便药。

2、入选时合并其它疾病必须继续应用的其他药物，应在病例报告表“目前正在使用的治疗其它疾病用药表”中记录。

六、观测指标

（一）背景资料观察（试验前）

1、人口学资料：

性别、年龄、身高、体重、民族、职业、婚姻状况等。

2、一般临床资料：

病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。

（二）安全性指标

1、生命体征：

如体温、血压、呼吸、心率等（试验前后）。

2、血、尿、便常规化验＋潜血（试验前后）。

3、心电图、肝功能（ALT、AST、TBIL、GGT、ALP）、肾功能（BUN，Cr）（试验前后）。

4、不良事件（随时详细记录）。

（三）诊断性指标

1、胃镜检查+HP检测（试验前HP检测）

2、肝脾B超（试验前）

（四）疗效性指标

1、主要疗效指标

（1）疾病症状消失率和维持时间（早饱、上腹痛等），（患者日志卡，每天记录）。

（2）中医证候疗效，（患者日志卡，每天记录）。

2、次要疗效指标

（3）4小时胃排空率（试验前、后）

胃排空试验：

钡条法测定胃固体排空功能。

患者空腹进标准餐，而后将特制的钡条胶囊2粒（每粒内含10根钡条）服下，4h后拍立位片1张，计数胃内钡条数并计算4h后胃内钡条残留率，残留≥50%者为排空功能障碍，轻度：

残留50%～60%；中度：

残留61%～79%；重度：

残留80%以上。

标准餐：

方便面一包（80g，统一品牌），火腿肠一根（50g，统一品牌），400ml水，总热量460千焦。

（4）单项症状疗效（患者日志卡，每天记录）。

（5）生活质量评价（QOL）（试验前、试验2周后、试验结束）。

3、随访指标

临床控制的患者，停药4周后进行随访，随访指标为疾病主要症状和中医症状评分。

七、疗效判定标准

1、主要症状评定标准

症状消失率：

治疗前症状存在，治疗后症状消失的患者比例。

症状维持时间：

24小时内（0-24h）症状存在的时间总和。

2、单项症状评定标准

临床控制：

疗程结束后，症状消失。

显效：

疗程结束后，症状分级减少2级。

有效：

疗程结束后，症状分级减少1级。

无效：

达不到上述标准者。

3、中医证候疗效判定标准

临床控制：

减分率≥95%。

显效：

70%≤减分率<95%。

有效：

30%≤减分率<70%。

无效：

减分率<30%。

注：

计算公式（尼莫地平法）：

减分率=[（治疗前总积分—治疗后总积分）÷治疗前总积分]×100%。

4、胃排空疗效判定

临床治愈：

胃排空检测指标恢复正常（<50%）；

显效：

胃排空检测指标明显恢复（由重度减为轻度，即残留≥80%减为50%～60%）；

有效：

胃排空检测指标有所改善（由重度减为中度，或由中度减为轻度，即残留≥80%减为61%～79%或61%～79%减为50%～69%）；

无效：

胃肠功能检测的改善达不到上述标准。

5、生活质量评价标准

减分率=[（治疗前总积分—治疗后总积分）÷治疗前总积分]×100%

八、不良事件的观察

（一）不良事件的记录

试验期间如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。

（二）严重程度判断

轻：

轻度不适，受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响。

中：

中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响。

重：

重度不适，危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。

（三）与药物因果关系判断

1、不良反应判断的因果判断指标

（1）开始用药时间与可疑不良反应出现有无合理的先后关系；

（2）可疑不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型；

（3）可疑不良反应能否用合并药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释；

（4）停药或减量后，可疑不良反应是否消失或减轻；

（5）再次接触可疑药品后，是否重新出现同样的反应。

因果判定标准：

根据以上5条判断指标顺序判定。

不良反应因果判断

判断结果

判断指标

1

2

3

4

5

肯定有关

+

+

-

+

+

可能有关

+

+

-

+

？

无法确定

+

+

±

±

？

可能无关

+

-

±

±

？

无关

-

-

+

-

-

说明：

+肯定、-否定、±难以肯定或否定、？

情况不明。

2、根据上表，判定以下5级不良事件与药品的关系

1-肯定有关、2-可能有关、3-无法确定、4-可能无关、5-无关。

不良反应发生率的计算以1+2+3的病例总数作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母。

（四）不良事件的处理

1、报告方法：

发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。

2、处理程序：

详细记录于CRF中，并根据情况复测，记录其持续、转归、消失等情况。

3、严重不良事件的处理

（1）发生在试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告本单位或主要研究单位医学伦理委员会、申办单位，填写“严重不良事件报告表”，如为严重不良反应，还须在24小时内报告国家药品监督管理局。

通知CRF中所列单位电话、联系人。

（2）处理措施：

当患者发生紧急情况时，研究单位的主要研究者可将患者相应编号的应急信件拆阅（但必须有两位证人在场，并做相应的记录），根据药物及所出现的症状做相应的处理，将处理结果通知临床监查员，研究人员应在病例报告表上详细记录破盲的理由、日期、处理情况、结果并签字。

4、随访未缓解的不良事件

所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。

九、试验用药管理制度

（一）试验前管理

试验前由申办者准备药品，按照双盲单模拟设计要求包装分配给各试验中心对应编号的药品。

（二）试验期管理

每个研究中心指定一名专门的试验用药品管理员。

药品专柜上锁、室温保存。

建立专用的“试验用药品使用记录表”，登记试验用药发放日期、药物编号、受试者姓名、给药数量、剩余药品返还量、药品管理员签字。

临床试验研究者在受试者同意受试、书写病历后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。

试验用药品管理员根据合格受试者就诊先后顺序和药品编号顺序逐例发药，并在“试验用药品使用记录表”中记录相关信息。

（三）试验后管理

由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位或按程序销毁。

十、数据管理和统计分析

（一）研究者填写数据要求

1、对所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均须认真、详细记录病例报告表中的任何项目，不得空项、漏项（无记录的空格划横线）。

2、病例报告表中所有数据需与受试者病历数据核对，保证无误。

3、病例报告表作为原始数据，做任何更正时只能划线，旁注改后数据，并有研究者签名标注日期。

4、原始化验单粘贴在病例报告表后化验单粘贴处。

5、对显著偏高或在临床接受范围以外的