中枢神经系统药物.docx

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中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物

第一节镇静催眠药

一、药物的结构类型与发展

1.巴比妥类镇静催眠药

1）结构特征

2）理化通性

①互变异构性

②弱酸性

③不稳定性

④能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物

3）构效关系

4）使用限制

5）合成通法

6）典型药物:

异戊巴比妥

化学名:

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮

结构特点：

具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。

理化性质：

鉴别反应（药物质量分析）

主要代谢部位：

肝脏，通过肾脏消除

代谢方式:

5位取代基的氧化/环的水解，成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外

用途：

镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。

2.苯并二氮杂卓类药物

1）结构特点：

具有由一个苯环和一个七元亚胺环并合而成的苯并二氮卓母核。

2）类型及发展

3）构效关系

4）理化通性

5）代表药物：

地西泮

结构特点：

3、唑吡坦及其类似物

1）唑吡坦

代表药物：

酒石酸唑吡坦

2）佐匹克隆

3）阿吡坦

第二节抗癫痫药物

一、环内酰脲结构的抗癫痫药物

1.乙内酰脲类（X=-NH-；R1=R2=C6H5；R3=H）如苯妥因（钠）大伦丁钠

结构特点：

具有乙内酰脲母核，5位为双苯环取代。

2.恶唑烷酮类（X=-O-；R1=R2=R3=CH3）如三甲双酮甲乙双酮

3.丁二酰亚胺类（X=-CH2-；R1=CH3；R2=C2H5；R3=H）如乙琥胺

二、二苯并二氮杂卓结构的抗癫痫药物

卡马西平

奥卡西平：

三、其他结构的抗癫痫药物

卤加比

第三节抗精神失常药

一、药物的类型及发展

1.三环类

吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，最早用于临床的吩噻嗪类药物是异丙嗪，用于抗过敏和镇静。

是第一代抗精神病药。

结构改造

①取代基的改变：

②母环的改变：

噻吨类（硫杂蒽类）

③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型

④二苯并氮杂卓类

⑤二苯并环庚二烯类，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连的一类衍生物。

2.丁酰苯类

氟哌啶醇

3.苯甲酰胺类

舒比利

二、典型药物

1.盐酸氯丙嗪，又名冬眠灵

1）结构特点：

2）理化性质：

3）鉴别：

4）临床

2.奋乃静、丙戊酸钠

第四节抗抑郁药药

1.三环类抗抑郁剂（TCAs：

去甲肾上腺素重摄取抑制剂）盐酸丙咪嗪

2.选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）盐酸氟西汀

3.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs：

毒性大，现已少用）

吗氯贝胺

第五节镇痛药

一、药物的发展

（一）、吗啡

1.结构特点

2.理化性质

1）酸碱性

2）还原性（氧化反应）

3）脱水及分子重排

4）鉴别反应

5）吸收与代谢

6）临床用途

（二）吗啡的半合成衍生物

1.1）3，6位酚羟基的改造可待因海洛因

2）17位氮原子上取代基的改造

烯丙吗啡即那洛啡，

3）阿片受体拮抗剂（纳洛酮）

2.半合成镇痛药的构效关系

（三）合成镇痛药

1.哌啶类（苯基哌啶类）：

2.开链类：

美沙酮达尔丰

3.吗啡烃类

4.苯吗喃类：

喷他佐新（镇痛新）

5.其他类

镇痛药分子中三个结构部分：

二、典型药物

1.盐酸哌替啶Pethidine（度冷丁）

2.盐酸美沙酮

3.内源性镇痛物质

第六节中枢兴奋药

按化学结构分为黄嘌呤类、酰胺类及其它类。

一、黄嘌呤类

（一）黄嘌呤类生物碱的结构和效用

它们都是黄嘌呤的甲基衍生物。

（二）黄嘌呤类生物碱的合成：

（三）性质

1.结构与晶型、熔点、溶解度

2.酸碱性与成盐性

3.鉴别

（四）结构修饰

二、酰胺类中枢兴奋药

1.尼可刹米

2.吡拉西坦

三、其他类中枢兴奋药

盐酸甲氯芬酯，又名：

盐酸氯酯醒

第二章中枢神经系统药物

第一节镇静催眠药

一、药物的结构类型与发展

1.巴比妥类镇静催眠药

1）结构特征

基本母核：

环丙二酰脲；如R1,R,R2=H,X=O，为巴比妥酸，无生物活性，无催眠作用；只有5位取代基不同，才构成不同种类巴比妥类药物

2）理化通性

①互变异构性

酮式结构互变成烯醇式结构，使巴比妥类药物具有弱酸性。

②弱酸性

a）可与碱金属形成可溶性的盐类，如钠盐。

因此可配成注射剂使用。

b）也可利用其弱酸性进行中和滴定测定其含量。

c）但是由于其酸性比碳酸还弱，所以其钠盐水溶液不稳定，易与空气中的二氧化碳作用，析出药物沉淀。

d）因此本类药物的钠盐水溶液在使用时不能与酸性药物配伍，并且要尽量少暴露在空气中。

注：

巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。

未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。

5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。

③不稳定性

易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。

随pH及温度的升高，水解加速

因本类药物易开环水解导致失去药效，所以本类药物的钠盐一般需制成粉针剂使用，需要临用现配。

④能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物

a.与硝酸银作用在碳酸钠溶液中生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时可生成不溶性的二银盐

b.与吡啶和硫酸铜作用，生成紫色配合物，含硫巴比妥为绿色

c.与硝酸汞试液作用也生成白色沉淀，可溶于过量试剂和氨溶液中。

3）构效关系

巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快慢主要取决于药物的理化性质。

①5位上的两个取代基可以是烷基、烯基、炔基及卤烃等，也可为环烯基或芳基，但取代基的碳原子总数为4-8之间脂水分配系数合适，具有催眠作用，大于8时作用较强可导致化合物具有抗惊厥作用或无效。

5位上有芳基取代时（如苯巴比妥），还有抗癫痫作用。

②5位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，维持作用时间较长。

如苯巴比妥：

长时麻醉药（4-12小时）；司可巴比妥：

短时麻醉药（1-2小时）

苯巴比妥

司可巴比妥

③酰亚胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为抗惊厥作用。

海索比妥

④羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。

如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。

若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。

硫喷妥钠

4）使用限制

●疗效确实，生产简便，历史悠久

●停药反跳

●成瘾性

●肝酶诱导活性，耐药性

●过量引起中毒，甚至死亡

5）合成通法

丙二酸二乙酯在乙醇钠的催化下与卤代烃反应，在其2位引入相应的取代基，然后在乙醇钠作用下与脲缩合，即得到各种不同的巴比妥类药物。

注：

第一、二步为活泼亚甲基上的C-烃基化反应，若需在同一个C原子上引入两个不同的烃基，原则上是先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。

第三步为胺的酰基化反应，即酯与胺缩合脱去乙醇，关环。

6）典型药物:

异戊巴比妥

化学名:

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮

结构特点：

具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。

理化性质：

a）可烯醇互变，具有弱酸性:

pKa为7.9，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

b）其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性，其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀

c）水解性：

酰脲结构易水解

其钠盐水溶液放置易水解而失去活性

影响水解因素：

温度升高，水解加快；pH值增大，水解加快

鉴别反应（药物质量分析）

⏹1）与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐沉淀

⏹2）与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合化合物含硫的巴比妥类则显绿色

主要代谢部位：

肝脏，通过肾脏消除

代谢方式:

5位取代基的氧化/环的水解，成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外

用途：

镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。

2.苯并二氮杂卓类药物

1）结构特点：

具有由一个苯环和一个七元亚胺环并合而成的苯并二氮卓母核。

2）类型及发展

①氯氮卓（又名利眠宁）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小。

②氯氮卓的同型药物：

地西泮、奥沙西泮等

③在1,2位上并合三氮唑环，可防止1,2位水解开环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强：

艾司唑仑

④在1,2位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强：

咪达唑仑

⑤在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物：

噁唑仑

⑥以噻吩代替苯环，保留安定作用：

依替唑仑

3）构效关系

①A环

a）7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl

b）在6、8或9位引入这些取代基则活性降低

c）苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降。

②B环（七元亚胺内酰氨环）

a）是活性必需结构

b）1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等给电子基团，使活性增强。

c）2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降

d）3位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西泮）

e）4,5位双键饱和，活性下降

f）5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低

g）1,2位或4,5位并合杂环可提高活性

③C环

＊是活性必需结构

＊2′位引入吸电子基，活性增强

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H

＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低

4）理化通性

空气中稳定，酸、碱中受热水解

5）代表药物

地西泮

结构特点：

具有1,4-苯并二氮杂卓母核，1位甲基，5位苯环，7位具有吸电子性的氯原子。

本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者含有游离的芳伯氨基，经重氮化后与β-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。

此反应用于鉴别。

代谢

N1去甲基，C3羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥沙西泮。

口服后，在酸性胃液中4，5位水解开环；进入碱性肠道内又闭环成原药，所以4，5位的开环不影响口服生物利用度。

用途：

与中枢苯并二氮杂卓受体结合，产生镇静、安定、催眠、肌松和抗惊厥等作用，可用于神经官能症的治疗。

3、唑吡坦及其类似物

1）唑吡坦

A.第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药

B.选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合，与ω2、ω3受体亚型亲和力很差

C.具有较强的镇静、催眠作用

D.对呼吸系统无抑制作用

E.抗惊厥和肌肉松弛作用较弱

F.在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性

代表药物：

酒石酸唑吡坦

结构特点：

具有咪唑并吡啶母核

是苯并二氮杂卓ω1受体的完全激动剂，催眠作用强，少抗焦虑、肌松和抗惊厥作用；使用剂量小，作用时间短；极少产生耐受性和成瘾性。

在欧美国家广泛使用。

2）佐匹克隆：

为ω1选择性激动剂，无成瘾性和耐受性。

3）阿吡坦为ω1部分激动剂，内在活性强，有抗焦虑作用，无镇静肌松作用。

第二节抗癫痫药物

一、环内酰脲结构的抗癫痫药物

1.乙内酰脲类（X=-NH-；R1=R2=C6H5；R3=H）如苯妥因（钠）大伦丁钠

结构特点：

具有乙内酰脲母核，5位为双苯环取代。

1）1938年上市

2）临床上主要用于治疗癫痫大发作，精神运动型发作

3）催眠作用微弱

4）抗外周神经痛，抗心律失常

5）生效慢，用于维持和预防发作

6）消化系统、神经系统、造血系统毒性

2.恶唑烷酮类（X=-O-；R1=R2=R3=CH3）如三甲双酮甲乙双酮

1946年曾广泛用于治疗失神性小发作，对大发作无效

但对造血系统毒性大，现已少用

3.丁二酰亚胺类（X=-CH2-；R1=CH3；R2=C2H5；R3=H）如乙琥胺

1960年，小发作首选，毒性小

二、二苯并二氮杂卓结构的抗癫痫药物

卡马西平

稳定性：

在干燥状态及室温下较稳定

片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致

奥卡西平：

不诱导肝酶的产生，与其他药物相互作用较少，易被接受

三、其他结构的抗癫痫药物

卤加比

易水解，pH6~7时最稳定

对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗作用

在体内代谢成γ-氨基丁酰胺

第三节抗精神失常药

一、药物的类型及发展

1.三环类

吩噻嗪类药物是一类重要的三环结构的抗精神病药，最早用于临床的吩噻嗪类药物是异丙嗪，用于抗过敏和镇静。

是第一代抗精神病药。

氯丙嗪是在异丙嗪结构中加入氯原子，由于氯原子的引入，增加了脂溶性，更易于透过血脑屏障，具有很强的抗精神失常作用。

构效关系：

吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。

吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。

①吩噻嗪环上取代

2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低

2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH

2位含硫取代基主要用于止吐

②烷基侧链的改变

母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失

侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

结构改造

①取代基的改变：

与异丙嗪相比，2位用乙酰基或三氟甲基取代，10位用以哌嗪衍生物取代，都可得到抗精神失常作用更强的药物。

若将侧链有羟乙基哌嗪的药物与长链脂肪酸成酯，则称为长效药物。

如氟奋乃静的庚酸酯和癸酸酯可每隔2-3周注射一次，而哌普嗪棕榈酸酯则可一个月注射一次。

②母环的改变：

噻吨类（硫杂蒽类）

即吩噻嗪母核中的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连的一类衍生物。

如氯普噻吨（泰尔登）抗抑郁疗效好，毒性较小，广泛用于临床。

珠氯噻醇其顺式异构体的活性比氯异丙嗪强10倍，适用于老年痴呆所致的不安和精神错乱。

急慢性精神分裂症等。

③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型

母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代

母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

④二苯并氮杂卓类

是以电子等排体-CH2-CH2-置换吩噻嗪母核中的硫原子构成的一类衍生物。

如丙咪嗪，抗抑郁作用较好，但显效较慢，副作用较多。

⑤二苯并环庚二烯类，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连的一类衍生物。

如阿米替林，适用于各种类型的抑郁症，疗效优于丙咪嗪。

2.丁酰苯类

氟哌啶醇

临床用于治疗各种各种急慢性精神分裂症及焦虑性神经官能症。

在室温和避光条件下稳定

片剂稳定性与处方有关

对外周植物神经系统无明显作用

无抗组胺作用

抗肾上腺素作用较弱

临床上用来治疗精神分裂症、躁狂症

本品作用时间较短，肌注2-3次/天

3.苯甲酰胺类

舒比利

临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症、镇吐作用等。

二、典型药物

1.盐酸氯丙嗪，又名冬眠灵

1）结构特点：

具有吩噻嗪母核

2位为氯原子

10位侧链为N,N-二甲基丙胺

2）理化性质：

遇光渐变色，水溶液显酸性。

具有吩噻嗪环易氧化变色。

在空气或日光下放置，渐变为红棕色。

为防止氧化变质，注射液中加入对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素C等抗氧剂。

贮存时应遮光，密封保存。

遇硝酸形成自由基或醌式结构，显红色

3）鉴别：

水溶液遇氧化剂时能氧化变色，如遇硝酸时显红色，渐变淡红色；遇三氯化铁显稳定的红色。

4）临床用于治疗精神分裂症，用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。

服药期间避免日光强烈照射，防止发生严重的光毒化过敏反应。

2.奋乃静

本品为中枢抑制药，其安定作用较氯丙嗪强5~10倍，毒性仅为氯丙嗪的三分之一，

临床主要用于急慢性精神分裂症、躁狂症焦虑症和精神失常等。

也具有镇吐作用

丙戊酸钠，又名地巴京

用于治疗儿童的失神性发作和大发作，对各类型小发作效果更好。

甲丙氨酯，又名眠尔通

具有安定及中枢性肌松作用，主要治疗精神紧张、失眠等。

第四节抗抑郁药药

1.三环类抗抑郁剂（TCAs：

去甲肾上腺素重摄取抑制剂）

盐酸丙咪嗪

具有二苯并氮杂卓母核，为三环类抗抑郁药

用途

可抑制内源性生物胺的重吸收，用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症。

还可用于儿童遗尿症。

镇静作用和抗胆碱均属中等。

2.选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）

抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。

选择性强，副作用明显低于三环类。

盐酸氟西汀

非三环类抗抑郁药

外消旋体

立体结构和代谢

含手性碳原子

使用外消旋体

其中S体的活性较强

本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除

在体内S体的代谢消除较慢

作用与机制

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）

用于抗抑郁，选择性强

与三环类抗抑郁药相比

疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

3.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs：

毒性大，现已少用）

吗氯贝胺

第五节镇痛药

镇痛药是一类能选择性的作用于痛觉中枢，具有减轻或消除机体对疼痛反应的药物。

镇痛药对中枢神经系统的抑制作用选择性高。

常用于解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛。

本类药物可分为吗啡及其半合成代用品，全合成代用品及内源性镇痛物质等类型。

一、药物的发展

（一）、吗啡

阿片是罂粟科植物罂粟或白花罂粟未成熟果实划破后呈棕黑色膏状，内含20多种生物碱。

其中吗啡含量最高。

1.结构特点

吗啡分子是五个环稠合成的。

其中C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，有16个光学异构体，天然品为左旋体。

C5、C6、C14上的氢均与连于C9~C13的乙胺链在同一方向，呈顺式排列。

A环为芳环，呈平面形，C环呈船式构象，D环呈椅式构象，由于C、D环的相对固定，使A、B、E环近似一平面，C环处于A、B、E平面的后方，D环处于A、B、E平面的前方。

吗啡的镇痛作用和分子的构型有密切关系。

2.理化性质

吗啡为无色细针状结晶，见光颜色会变深，难溶于水，较难溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂，较易溶于沸乙醇、热戊醇及氯仿-乙醇等混合溶剂中。

1）酸碱性

两性药物：

A环C3-位酚OH呈弱酸性：

pKa（HA）9.9；可与NaOH及Ca（OH）2溶液成盐溶解，但不与NH4OH成盐溶解。

D环N-CH3叔胺呈碱性：

pKa（HB+）8.0（共轭酸的pKa值），但碱性稍强，能与酸生成稳定的盐。

如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等（临床上常用盐酸盐）。

2）还原性（氧化反应）

含酚及氮杂环易被氧化

吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，故避光、密闭保存。

3）脱水及分子重排

与盐酸或磷酸受热脱水重排，生成阿扑吗啡（对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂）

阿扑吗啡的性质

具邻苯二酚结构，易被氧化，可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色

阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。

（用于检验吗啡中是否有阿朴吗啡的存在）

4）鉴别反应

a.铁氰化钾+三氯化铁作用

吗啡可被铁氰化钾氧化为双吗啡，，铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾，再与三氯化铁作用生成亚铁氰化铁而显蓝色

b.稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水

吗啡溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，吗啡被还原，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几至黑色。

（可用于区别吗啡和可待因）

c.亚硝酸反应

吗啡与亚硝酸反应，可生成喹尼特洛和2-硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。

5）吸收与代谢

口服，易自胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射，60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合

6）临床用途

作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；

缺点：

中枢抑制，成瘾性，耐受性；还有呕吐、便秘等副作用。

（二）吗啡的半合成衍生物

1.对吗啡结构中的3、6位羟基，7、8位双键，和17位N-甲基进行结构改造，试图得到无成瘾性、无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物。

1）3，6位酚羟基的改造

可待因是吗啡的3-位甲基醚，镇咳作用是吗啡的1/4，镇痛作用是吗啡的1/7，虽然镇痛作用弱，但是成瘾性下降，临床以镇咳为主。

海洛因是吗啡3,6位羟基被酰化，镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；（因为与吗啡分子相比，分子极性降低，脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢神经系统从而发挥作用。

）

2）17位氮原子上取代基的改造

吗啡17位氮上直接去甲基，镇痛活性及成瘾性都降低，这是由于分子极性增加，不易透过血脑屏障所致。

氮上甲基换成烯丙基，得到烯丙吗啡即那洛啡，镇痛作用较弱，具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几乎无成瘾性。

但具有严重的眩晕、幻觉、焦虑等副作用，临床只作为吗啡中毒解救剂，不作镇痛药使用。

虽不是理想的镇痛药，但其发现意义重大，是第一个成瘾性和镇痛作用分离的药物。

3）阿片受体拮抗剂（纳洛酮）

纳洛酮是吗啡6位醇羟基换为羰基，14位加上羟基，7,8位双键饱和，17位N上甲基换为烯丙基，即为纳洛酮。

是吗啡受体的专一性拮抗剂，是研究阿片受体功能的重要的功能药物，也是吗啡中毒解救剂。

2.半合成镇痛药的构效关系

◆苯环和哌啶环是基本结构

◆3位酚羟基被醚化或酰化，活性下降，成瘾性也下降，酚羟基为必须基团

◆6位醇羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性均上升，成瘾性也上升

◆7,8位的双键可被还原，活性会上升，成瘾性也上升

◆17位N原子为活性必须，当R2为大基团时，可从激动剂转为拮抗剂

（三）合成镇痛药

1.哌啶类（苯基哌啶类）：

去掉吗啡分子中BCE环，保留AD环，如哌替啶、芬太尼

1）.1939年，发现哌替啶不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较简单。

镇痛作用相当于吗啡的1/5，有成瘾性，多用于内脏剧烈绞痛、创口痛及麻醉辅助给药。

2）.1947年以非经典的生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再往哌替啶的3-位引入甲基，得到安那度尔。

安那度尔具有两种光学异构体，其中α-安那度尔的作用相当于吗啡的2倍，β-安那度尔的作用相当于吗啡的12倍.

3）.1960年合成了芬他尼，也叫芬太尼，为临床常用的强效镇痛药，效力相当于吗啡的150倍，也有成瘾性，作用强而快，但持续时间短，常与强效安定剂氟哌利多合用，作为安定镇痛麻醉药，用于外科手术，现已被广泛应用。

1974年，合成了舒芬他尼（噻芬太尼），镇痛作用800倍于吗啡，对心血管系统的影响轻微，全麻效果较芬他尼更好。

2.开链类：

羰基C原子的部分正电荷与N原子的未共用电子对产生亲合力成键，类似于哌啶环构象。

如：

美沙酮

只保留吗啡结构中的苯环和碱性氮原子，将其余的四个环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。

美沙酮镇痛作用为吗啡的2-3倍，哌替啶的5-10倍，可以口服，作用时间长，但有成瘾性。

达尔丰是美沙酮的类似物，副作用和成瘾性都较小，临床常用其右旋体。

3.吗啡烃类

吗啡分子中的呋喃环去除即为吗啡烃母核，如左吗喃（那洛啡尔），已用于临床，镇痛作用