精品葡萄糖注射液工艺及产品验证报告.docx
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精品葡萄糖注射液工艺及产品验证报告
【关键字】精品
编号:
RP-
大输液类生产工艺及产品
验证报告
玻璃瓶线
葡萄糖注射液
起草：
日期：
审核：
日期：
批准：
日期：
1.概述
2.验证目的
3.验证品种及范围
4.验证依据及引用文件
5.产品工艺验证小组及职责
6.验证前工作准备
7.验证方法与内容
8.结果分析与评价
9.验证方案与验证报告的审批
1、概述
大输液生产工艺及产品验证是在厂房与空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、配制与过滤系统、灌封系统、灭菌柜系统等各项验证完毕后的验证工作。
按GMP规定，产品初次生产需进行验证，在生产一定时间后需进行再验证，公司规定为每年一次。
验证批次为连续3个批次，而有些品种市场需求量较少，难以大批量生产，每年只能安排1-2批次，或间隔时间更长，这些品种只能做同步验证。
2、验证目的
通过验证证明葡萄糖注射液生产工艺规程的重演性，在确认生产线各相关工艺参数符合规定的的基础上，是否能连续生产出符合法定质量标准要求的产品，并确认产品工艺规程是否适用可行。
3、验证品种及范围
本次验证品种为葡萄糖注射液。
规格：
□100ml：
□100ml：
□250ml：
□250ml：
□500ml：
□500ml：
4、验证依据及验证引用文件：
4.1验证依据
《药品生产质量管理规范》（1998修订）
《药品生产质量管理规范实施指南》（2001）
《药品生产验证指南》（2003）
《中华人民共和国药典》（2005年版）
国家药品标准及相关法定药品质量标准
4.2验证引用文件
序号
文件标题
存放地点
备注
1
葡萄糖注射液工艺规程
生产车间、质保部
2
各岗位操作规程
生产车间、质保部
3
各设备使用、维护保养操作规程
生产车间、质保部
4
设备清洁、消毒规程
生产车间、质保部
5
容器清洁、消毒规程
生产车间、质保部
6
厂房清洁、消毒规程
生产车间、质保部
7
各岗位生产记录
生产车间、质保部
8
验证管理规程
质保部
检查人：
日期：
序号
文件标题
存放地点
备注
1
中间体（半成品）质量标准
化验室、质保部
2
大输液中间体（半成品）检验操作规程
化验室、质保部
3
葡萄糖注射液质量标准
化验室、质保部
4
葡萄糖注射液检验操作规程
化验室、质保部
5
各相关检验仪器操作规程
化验室、质保部
6
各检验仪器、衡器校验
设备部
检查人：
日期：
5、产品验证小组及职责：
5.1质保部：
负责验证方案、报告的审核以及验证数据的分析。
5.2生产车间：
①负责验证全过程项目的实施、人员、物料组织工作；②负责生产清场、清洁、消毒操作人员指导，生产记录的填写、药液配制检查、洗瓶的检查、药液灌封等各岗位的现场工艺、质量的检查工作；③负责验证方案的制订以及验证报告的形成；④负责灭菌工艺的检查、灯检、贴签、包装等各岗位的现场工艺、质量的检查工作。
5.3生产部：
负责生产线各种设备运行的监控，参数的记录工作。
5.4化验室：
负责验证过程中的半成品、成品质量检验工作。
上述各项工作完成后，相关部门负责人需在验证报告上所负责的项目上签名。
6、验证前工作准备
6.1各项相关验证工作：
厂房与空气净化系统、纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、配制与过滤系统、玻瓶洗灌封系统、玻瓶灭菌柜等各系统已经过验证，设备安装、运行正常，仪器仪表已经过校验。
关键设备或主要工序验证情况：
设备或工序名称
所在位置
验证
结论
是否在效期内
空气净化系统
纯化水系统
注射用水系统
配制与过滤系统
玻瓶洗灌封系统
灭菌柜柜系统
压缩空气系统
检查人：
日期：
主要设备、仪器、仪表、衡器的校验
名称
规格型号
生产厂家
台数
校验
结果
PH计
PHS－3C型
上海雷磁仪器厂
1
旋光仪
WZZ－2型
上海分析仪器厂
1
分析天平
TG－328型
上海天平仪表厂
1
十万分之一天平
BP211D
梅特纳
注射剂微粒分析仪
ZWF－4型
天津天河区医疗仪器厂
1
紫外分光光度计
TU－1800S型
北京普析通用仪器有限公司
1
红外分光光度计
TJ270-30A
天津光学仪器厂
1
原子分光光度计
TAS-986型
上海分析仪器厂
1
高效液相色谱
分析仪
Agilent-1100
安捷伦科技公司
2
高效液相色谱
分析仪
K2301、2501
KNABER
2
设备部：
日期：
年 月 日
6.2完成成员工岗位技术培训工作：
进行产品工艺验证前，必须对员工进行岗位操作规程、设备操作规程、产品工艺规程培训及清场、清洁规程培训，让员工能掌握设备安全技术操作方法，岗位技术质量参数的控制范围，各工艺监控点及监控频次及清场、清洁方法。
6.3产品验证前的清场、清洁工作：
进行产品工艺验证前，必须首先对各岗位进行清场，对厂房、设备、容器具进行清洁，并检查清场、清洁工作执行情况。
6.4验证前所用原辅料、包装材料检验情况：
进行产品工艺验证前，必须检查所用原料、辅料、包装材料从定点厂家采购，检验质量符合标准规定。
投料前须对计量器具进行检查核准。
7、验证方法与内容
7.1验证操作过程：
产品批号
原辅料名称
原辅料名称
用量
配制总体积（ml）
称量人：
日期：
复核人：
日期：
按品种生产工艺规程和岗位标准操作规程进行浓配操作。
浓配完毕进入稀配操作程序。
控制项目
洁净级别
（万级）
各批号生产过程实测值
标准
温度（℃）
18~26
相对湿度（%）
45~65
进料前应先打开稀配罐罐底阀，用注射用水将完好、已清洁待用的稀配罐冲洗10分钟，待罐内冲洗水排净后，关闭罐底阀。
开启搅拌浆，用注射用水将料液稀释至配料总体积，加入预先调湿的活性炭（指令量的1/2左右），脱色15分钟，从罐口取样检测合格后，经钛棒、1.0μm聚砜滤芯、0.45μm聚砜滤芯、0.22μm聚砜滤芯滤过进入灌装机。
稀配药液质量检查
批号
检测项目
检测值
检测人
检测值
检测人
检测值
检测人
pH值
含量
可见异物（无）
结论：
（附中间体检验报告单）
检查人：
日期：
表1：
万级洁净区监测
（一）
控制项目
洁净
级别
各批号生产过程实测值
万级
百级
万级
百级
万级
百级
标准
温度（℃）
18~26
相对湿度（%）
45~65
检查人：
日期：
开始灌装前，将稀配液经过钛棒、滤芯循环，检查可见异物合格后才可用于灌装。
开动洗灌封机，经旋转式灌装机灌注药液，再经上盖机自动完成上盖后，完成整个洗灌封工序。
玻璃瓶洗瓶效果检查：
开始检查一次，班中进行一次，临近结束进行一次。
记录见表2。
表2：
洗瓶工艺参数控制
控制项目
残留水
澄明度
1
2
3
1
2
3
标准
≤3滴
无可见异物
各批号实测值
结论：
检查人：
日期：
开始灌装时的前两周产品，作为废品处理，以后随机抽检3瓶，检查装量，共4次；开始、班中、临近结束各进行一次可见异物检测：
每次抽40瓶。
可见异物检查应在观察室进行，检查灯照度在规定范围内，观察不得有白点、白块、色点、色块、纤维等。
见表4。
表4：
装量、可见异物检测
控制项目
装量（3瓶/次）
可见异物（20瓶/次）
1
2
3
4
1
2
3
标准
≥Ml
无可见异物
各批号实测值
结论：
检查人：
日期：
7.2灭菌
，打开电脑，关闭后前门，输入灭菌参数，启动灭菌程序，灭菌结束后，打开后门，拉出药品。
每柜理论装瓶（袋）数：
实际灭菌瓶（袋）数
产品批号
批次瓶（袋）数
检查人：
复核人：
工艺参数：
温度、F0值、压力在开始操作前设定，灭菌中途观察一次，灭菌临近结束再观察一次；冷却温度在冷却临近结束观察一次，参数设定见下表1。
外观检测方法及项目：
灭菌完毕，检查每车瓶身外观质量，应无爆瓶、爆盖等现象；同时，每柜分别从柜的上层、中间、下层及柜两端、中间随机取总样20瓶，化验室做无菌检验。
检测结果：
检查人：
日期：
表1：
灭菌工艺参数控制
参数
批次
灭菌温度
F0值或时间
出柜温度
标准规定
实际数值
标准规定
实际数值
标准规定
实际数值
结论：
（注：
需附三批次产品灭菌图谱、无菌检测记录。
）
检查人：
日期：
7.3灯检
，要求检查灯照度在规定的范围内，检查人员裸眼视力不低于5.0，无色盲。
每瓶用手按正立、水平、倒立三种姿态翻转，同时观察不得有白点、白块、色点、色块、纤维及其它异物等。
每班随机取样2次，每次取20瓶，检查灯检后质量应无异物，若有1瓶异物，再取20瓶，应无异物；若有异物超过1瓶，则以前所灯检产品应返工，重新灯检一遍。
控制项目
可见异物（每次抽20瓶）
1
2
标准
不得有。
若有1瓶，再取一次不得有；若超1瓶，以前产品重新灯检
各批号实测值
结论：
检查人：
日期：
7.4产品质量检测
，按中国药典2005年版或相关药品法定标准之规定进行检验。
7.4.2合格标准：
所检产品必须符合中国药典2005年版或相关药品
法定标准之规定。
（见“大输液产品质量标准”）。
7.5产品检测结果：
见“成品检验报告书”及综合检查。
8.结果分析与评价：
综合检查
批号
项目
生产记录
物料平衡及偏差
成品检验
结论：
（需附物料衡算表、成品检验报告书）
检查人：
日期：
8.1结果分析与评价:
（见附表）
8.2再验证及周期
下次再验证日期为:
年月日前。
9.验证报告的审批：
（见附表）
结果分析与评价：
本生产工艺验证是在厂房与空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、药液与滤过系统、洗瓶与灌封系统、灭菌柜系统等各项验证完毕后进行的，主要是探讨几个关键控制参数对生产工艺及产品的影响。
1、分析与评价：
配制时按核准的处方投料，生产环境、中间体控制、物料平衡等均在规定的范围内，GMP的目的就防止混药与污染。
生产过程中对产品影响的主要因素是产品污染情况，通常用细菌内毒素和微粒检查来反应产品质量状况。
而本产品灭菌参数为：
121℃10分钟，在此条件下，产品的主要质量变动因素是：
①灭菌效果（采用过杀灭菌，能保证无菌检测合格）；②葡萄糖的稳定性，因为其在高温下会分解产生5-羟甲基糠醛；③溶液PH值的变化；④溶液的澄明度变化；其他影响如：
⑤高温灭菌对外观影响是否炸瓶、爆盖现象。
综合对生产过程的检查以及对连续3批样品检验分析得知，上述各因素未影响产品内、外在质量，尤其是5-羟甲基糠醛和PH无变化，均在可控范围内，因此产品生产工艺是符合规定要求的，可以用于生产实际。
2、生产工艺改进：
加强生产过程控制、严格按GMP要求操作，可生产高质量的产品，如增加稀配液的细菌内毒素的中间监控等。
3、本生产工艺及产品再验证：
产品初次生产或关键设备变更应进行验证，再验证周期为1年。
以后每年可采用产品回顾性总结来进行生产工艺及产品的再验证。
评价人：
年月日
验证小组组长审核意见：
组长签名：
年 月 日
验证委员会主任或质量副总批准意见：
签名：
年 月 日
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