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2、难溶性载体材料：

主要起延缓药物释放的作用。

包括纤维素类如乙基纤维素，聚丙烯酸树脂类如聚丙烯酸树脂EudragitRL和RS，脂质类如胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。

3、肠溶性载体材料：

用于制备肠溶性固体分散体。

常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号（相当于进口的EudragitLl00和S100）。

四、固体分散体的类型

固体分散体主要有三种类型。

1、简单低共熔混合物：

药物仅以微晶形式分散在载体材料中形成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

2、固态溶液：

药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。

按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；

按晶体结构，分为置换型与填充型。

3、共沉淀物：

亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。

五、固体分散体的制备方法

药物固体分散体的常用制备方法有六种。

不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

1、熔融法：

将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不绣钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体，再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物。

此法适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法。

也可将熔融物滴人冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样可以利用固体分散体技术制备滴丸，提高药物的生物利用度。

2、溶剂法：

也称共沉淀法，是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。

该法主要适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。

3、溶剂-熔融法：

将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。

但只适用于剂量小于50mg的药物。

凡适用于熔融法的载体材料均可采用。

4、研磨法：

将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

5、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：

将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

溶剂-喷雾于燥法可连续生产，溶剂常用C1～C4的低级醇或其混合物。

而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。

此法污染少，产品含水量可低于0.5％。

常用的载体材料为PVP类、PEG类、β环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

如布洛芬或酮洛芬与50％～70％PVP的乙醇溶液通过溶剂-喷雾干燥法，可得稳定的无定形固体分散体。

又如双氯芬酸钠、EC与壳聚糖（重量比10：

2.5：

0.02）通过喷雾干燥法制备固体分散体，药物可缓慢释放，累积释放曲线符合Higuchi方程。

6、双螺旋挤压法：

本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

如硝苯地平与HPMCP制得黄色透明固体分散体，经X射线衍射与DSC检测显示硝苯地平以无定形存在于固体分散休中。

采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题：

①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5％～20％。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。

贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择合适的药物浓度及载体材料。

常采用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度，以保持固体分散体的稳定性。

六、固体分散体的速释与缓释原理

1、速释原理

①药物的分散状态：

药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。

药物所处状态主要为药物分散状态和药物形成高能态对药物溶出度的影响。

药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态存在于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。

②载体材料对药物溶出的促进作用：

载体材料可提高药物的可润湿性；

载体材料对药物有抑晶性；

载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化。

2、缓释原理

载体材料形成的骨架延缓了药物扩散、溶出的速率，其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等诸多因素影响。

七、固体分散体的物相鉴定

药物与载体材料制成的固体分散体，常用的物相鉴定方法有：

X射线衍射法、红外光谱法、热分析法（DTA、DSC）、核磁共振谱法等。

第二节包合技术

一、概述

包合技术在药剂学中的应用很广泛。

包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

包合物是一种被包藏在另一种分子的空穴结构内的复合物，它是通过包合技术形成独特形式的络合物即为包合物。

这种结合是不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。

包合物由主分子和客分子两种组分组成。

又称为“分子囊”。

二、包合材料

常用的包合材料有环糊精和环糊精衍生物。

环糊精（cyclodextrin，CYD）系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。

是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形。

常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。

三种环糊精的基本性质除环状中空圆筒空穴深度相近外，其他性质均不相同。

环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。

其对药物的一般要求是：

1、无机药物—般不宜用环糊精包合。

2、有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100～400之间，水中溶解度小于10g／L，熔点低于250℃。

3、非极性脂溶性药物易被包合。

4、非解离型药物比解离型更易包合。

在3种环糊精中，以β-环糊精（β-CYD）水中溶解度量小，毒性低，最为常用，它为7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成。

筒状结构，内壁空腔为0.6～1nm，由于葡萄糖的羟基分布在筒的两瑞并在外部，糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，β-环糊精的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，可将一些大小和形状合适的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物。

三、包合物的特点

β-CYD包合物的主要特点是：

因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收；

另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反应低；

环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。

四、包合作用的影响因素

1、药物的极性或缔合作用的影响：

由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；

极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。

自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。

2、包合作用竞争性的影响：

包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。

五、包合物的制备方法

β-CYD包合物的制备方法有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、中和法、共沉淀法等。

1、饱和水溶液法：

先将环糊精与水配成饱和溶液，可溶性药物，直接加入环糊精饱和溶液，一般摩尔比为l：

1，搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上；

水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入环糊精饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物为止；

若为水难溶性液体（如挥发抽）药物，直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。

所得包合物若为固体，则滤取，水洗，再用少量适当的溶剂洗去残留药物，干燥。

若包合物为水溶性的，则将其浓缩而得到固体，也可加入一种有机溶剂，促使其析出沉淀。

2、研磨法：

将环糊精与2～5倍量水研匀，加入客分子化合物（水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中），研磨成糊状，低温干燥后，再用有机溶剂洗净，干燥即得。

3、冷冻干燥法：

将药物和环糊精混合于水中，搅拌，溶解或混悬，通过冷冻干燥除去溶剂（水），得粉末状包合物。

如果其他方法制得的包合物水溶液，在干燥时易分解或变色，但又要求得到干燥包合物，改用本法，能得到理想的包合物，成品较疏松，溶解度好。

此外，制备包合物的方法还有超声波法、中和法、混合溶剂法、共沉淀法等。

β-环糊精包合技术在药剂学中的应用愈来愈广泛，其作用归结如下；

1、增加药物的稳定性：

凡容易氧化、水解易挥发的药物制成包合物，可防止其氧化、水解，减少挥发。

2、增加药物的溶解度：

难溶性药物与β-环糊精混合可制成水溶性的包合物。

3、液体药物粉末化：

液体药物包合使成固态粉末，便于加工成其他剂型，例如片剂、胶囊、散剂、栓剂等。

4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用。

5、调节释药速度：

中药挥发油等用β-CYD包合后，可控制包合物内挥发油的释放。

6、提高药物的生物利用度。

六、包合物的验证

药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下列方法进行验证，必要时可同时用几种方法。

1、X射线衍射法：

由于晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射蜂。

例如X衍射结果表明，四神茶挥发油-β-CYD包合物较对照β-CYD、四神茶挥发油与β-CYD物理混合物，在扫描角度处多了2个新的峰，峰的相对强度分别为58％和98％，晶面间距分别为8.981和4.751，说明包合物已构成一种新物相。

2、热分析法：

差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）较为常用。

例如陈皮挥发油用β-CYD包合，若二者的配比为1：

1，1：

2，1：

4，1：

6时，形成的包合物均具一个峰，峰温为317℃，表明形成了包合物。

而混合物则具有2个峰，即107℃与317℃，因此包合物与混合物有明显的区别。

又如四神茶挥发油与β-CYD物理混合物、β-CYD在10℃～400℃范围内均出现两个较强的吸热峰，峰位、峰形、峰宽大致相同。

而四神茶挥发油-β-CYD包合物与前二者明显不同，在77.1℃处，前二者均有一个大吸热峰，而后者没有，反而在33.6℃和73.3℃处出现两个小吸热峰，因此推测四神茶挥发油-β-CYD包合物既不同于β-CYD，也不同于四神茶挥发油与β-CYD物理混合物，而形成一种新的物相。

3、薄层色谱法：

该法可观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物。

如生姜挥发油β-CYD包合物。

用硅胶GF254板。

展开剂为：

石油醚-氯仿-乙酸乙酯（10：

0.5：

1.5）。

显色剂为：

1％香草醛浓硫酸液。

样品为：

①生姜挥发油石油醚溶液；

②生姜挥发油-β-CYD包合物乙醇溶液；

③生姜挥发油-β-CYD包合物石油醚溶液。

结果：

①和②色谱图的斑点数、Rf值完全一致，而③则无斑点。

说明生姜挥发油已与β-CYD发生包合作用。

4、显微镜法：

用显微镜观察可以看出含药包合物与不含药包合物形状是不同的。

5、荧光光谱法：

通过比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物。

6、紫外分光光度法：

从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可以推断是否形成了包合物。

此外，还可采用核磁共振、圆二色谱法、红外光谱法等方法验证是否形成了包合物。

第三节微囊化技术

以天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心物包裹而成的微小胶囊称微囊（microcapsules），制备微囊的过程称微囊化。

囊心物是被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体，除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。

固体或液体药物均可作囊心物进行微囊化，包囊材料为天然、半合成或合成的高分子材料。

其中天然高分子材料常用的有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐等。

半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素等。

合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解两类囊材。

生物不可降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等，生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等；

生物可降解的囊材有聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA）等。

该类共同点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高。

二、微囊的特点

药物微囊化以后，具有许多应用特点：

可以提高药物的稳定性，掩盖不良气味及口感，防止药物胃内失活，减少对胃的刺激性，减少复方的配伍变化，制成微囊使药物具有控释或靶向作用，控制药物的释放，将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。

可改善某此药物的物理特性（如流动性、可压性），可使液态药物固体化。

还可以将活性细胞或生物活性物质包囊，使在体内发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。

三、微囊的制备

微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学发三大类。

根据药物囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的制备方法。

物理化学法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法（plmesepmhm）。

其微囊化步骤大体可分为囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。

相分离法，是药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。

相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法等。

1、单凝聚法：

系指是在高分子囊材溶液中加人凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。

高分子物质的凝聚往往是可逆的。

一旦解除形成凝聚的条件，就可发生解凝聚，使形成的囊消失。

所以凝聚囊最终须固化，使之较长久地保持囊形，成为不可逆的微囊。

单凝聚法常用的囊材为明胶、CAP、MC、PVA等。

所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇、丙酮等；

强亲水性电解质如Na2SO4、（NH4）2SO4等，其中阴离子起主要作用，常见的阴离子胶凝作用次序为SO42—>

C6H5O73—（枸橼酸根）>

C4H4O62—（酒石酸根）>

CH3COO—>

Cl—。

凝聚囊的固化视囊材性质而定，如以CAP为囊材，可利用CAP在强酸性介质中不溶的特性，当凝聚囊形成后，立即倾入强酸性介质中固化。

以明胶为囊材时，可加入甲醛进行胺缩醛反应，使明胶分子互相交联，交联程度随甲醛的浓度、时间、介质pH等因素而不同。

浓度高、介质pH8～9时交联才能完全。

单凝聚法是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。

以明胶为囊材单凝聚包囊工艺流程如下：

2、复凝聚法：

系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。

例如明胶-阿拉伯胶作囊材，明胶是两性蛋白质，在水溶液中分子里含有—NH2，—COOH及其相应的解离基团—NH3+、—COO—-。

但所有正负离子的多少，受介质酸碱度的影响。

pH低时，—NH3+的数目多于—COO—，反之，—COO—则数目多于—NH3+。

两种电荷相等时的pH为等电点。

明胶当pH在等电点以上时带负电荷，在等电点以下时带正电荷，阿拉伯胶在水溶液中分子链上也含有—COOH和—COO—，仅具负电荷。

因此，明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH4～4.5，明胶正电荷达最高值，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为不溶性复合物，凝聚成微囊。

以明胶、阿拉伯胶为囊材的复凝聚包囊工艺流程：

凝聚法制微囊，并不适用于所有不溶于水的固体或液体药物。

重要的是药物表面应能为囊材凝聚物所润湿，从而使药物混悬于该凝聚物中，才能随凝聚物分散而成囊。

此外，还应保持凝聚物具有一定的流动性，这是保证囊形良好的必要条件。

学习指导

学习重点主要放在以下几方面。

1、微囊化技术、包合技术、固体分散技术的含义

微囊化技术：

以天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心物包裹而成的微小胶囊称微囊，制备微囊的过程称微囊化技术。

包合技术：

指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

固体分散技术：

将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。

2、微囊、包合物、固体分散体的特点及应用

（1）微囊的特点及应用

药物微囊化以后，具有以下应用特点：

（2）包合物的特点及应用

β-环糊精包合物的主要特点是：

β-环糊精包合技术在药剂学中的应用愈来愈广泛，其作用归结如下：

增加药物的稳定性：

增加药物的溶解度：

液体药物粉末化：

掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用。

调节释药速度：

提高药物的生物利用度。

（3）固体分散技术应用特点

增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。

延缓或控制药物释放；

可延缓药物的水解和氧化。

掩盖药物的不良嗅味和刺激性。

使液体药物固体化等。

3、微囊、包合物、固体分散体常用材料

微囊常用的材料（称为囊材）可分为三大类：

（1）天然高分子囊材如明胶阿拉伯胶海藻酸盐等；

（2）半合成高分子囊材，多系纤维素衍生物；

（3）合成高分子囊材如聚酰胺、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。

包合物常用的包合材料有环糊精及其衍生物等。

固体分散体常用的载体材料可分为水溶性难溶性和肠溶性三大类，水溶性载体材料可以提高难溶性药物的溶出度。

常用的材料有高分子聚合物如聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP），表面活性剂类如泊洛沙姆188，有机酸类如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等以及糖类如右旋糖、半乳糖和蔗糖，醇类如甘露醇、山梨醇、木糖醇等，纤维素衍生物如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等。

难溶性载体材料主要起延缓药物释放的作用。

肠溶性载体材料用于制备肠溶性固体分散体。

常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素或醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号（相当于进口的EudragitLl00和S100）。

4、固体分散体的类型及释药原理

（1）简单低共熔混合物：

药物仅以微晶形式分散在载体材料中形成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。

（2）固态溶液：

药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。

按晶体结构，分为置换型与填充型。

（3）共沉淀物：

亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。

固体分散体的速释与缓释原理：

（1）速释原理：

（2）缓释原理：

5、复凝聚法制备微囊的原理

利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。

6、影响包合作用的因素

包合作用的影响因素主要有：

（1）药物的极性或缔合作用的影响由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；

（2）包合作用竞争性的影响：

包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。