国家自然科学奖推荐书第二军医大学.docx

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国家自然科学奖推荐书第二军医大学

自然科学奖公示内容

项目名称：

乙肝病毒进化和免疫遗传在肝细胞癌及其特异防治中的作用

提名者：

钦伦秀、杨晓、王陇德

提名意见：

该项目团队的长期目标是揭示乙肝病毒（HBV）在慢性感染过程中的致癌机制、从中探索特异性预防控制措施。

项目采用我国人群流行病学病例-对照研究、队列研究以及实验流行病学研究策略，结合分子病毒学技术和分子遗传学研究技术方法，探索HBV致癌过程中病毒进化规律、人类遗传易感性及其交互作用，探索针对性预防控制技术。

在十二年里，项目组先后发现了多种新的与HCC密切相关的HBV变异，证明了在致癌过程中HBV变异呈进行性累积，可提前6年预示HCC的发生，揭示了HBV致癌过程中病毒“末路进化”规律；在全基因组范围内发现了与HBV-HCC遗传易感性相关遗传位点，发现影响炎症免疫基因表达的遗传易感位点对HBV变异免疫选择起决定作用，并在致癌过程中与HBV变异存在交互作用，可以确定何种HBV携带者更容易发生HCC；在理论研究基础上，建立了特异性预防乙肝后HCC的技术方法。

该项目发表的8篇代表性论文分别发表在NatGenet、JClinOncol、JNCI、Gut、Hepatology、JHepatol、AnnOncol和AmJGastroenterol等行业权威期刊，论文被他引711次，包括Zucman-Rossi和Llovet教授在Gasteroenterology的引用。

2篇论文被杂志配发专题评论。

根据本项目研究成果，项目组创新性提出了理论假说“癌症进化发育学”，出版了国内外首部《癌症进化发育学》专著，作为唯一医学著作获得15届上海市图书奖一等奖；第一完成人应邀出任国际专业杂志HepatomaResearch主编和FrontOncol副主编。

项目成果得到国内外自然科学界的广泛认可，具有重大科学价值，为乙肝后HCC的预防和控制奠定坚实的基础。

提名该项目为国家自然科学奖二等奖。

项目简介：

本项目属于肿瘤学/肿瘤预防学领域。

世界上50%以上肝细胞癌（HCC）发生在我国。

我国HCC85%以上由乙肝病毒（HBV）慢性感染所致，目前居恶性肿瘤死亡原因第二位，堪称“国病”。

针对病因进行特异性预防是控制HCC的关键。

本项目系统研究了HBV变异和中国人遗传易感性在HBV致癌过程中的作用及机制，探索HCC预测和特异性预防措施。

主要发现有：

①阐明了我国大陆地区HBV基因型/亚型的流行状况和致病特征、发现各亚型HBV变异特点及在致癌过程中的进化规律，建立了基于HBV变异的HCC预测模型：

我国主要HBV基因型为C（68.3%）、B（25.5%）、混合型（5.7%）和D（1.5%），主要亚型为C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%）；HBVC2由北向南逐渐降低，HBVB2和C1则相反；发现了新基因亚型C9和古老HBVD1亚型。

而HBVB2携带急性肝炎相关变异频率高，在年轻人群中复制能力较强，易通过横向传播造成急性乙肝，并促进年轻HCC患者术后复发；HBVC2携带与肝硬化和HCC相关变异频率高，易导致肝硬化和HCC，发现T3116C、A1846T和T1674C/G、A2189C等分别是肝硬化和HCC新独立危险因素；经队列研究证实A1762T/G1764A、T1753V、C1653T、PreS缺失和T1674C/G等变异在致癌过程中逐渐累积，联合HBV变异可提前6年准确预测HCC的发生，因此建立了HCC预测预警模型（软件著作权）。

代表性论文发表在Gut2008;57（12）:

1713-20.JNatlCancerInst2009;101:

1066-82.AmJGastroenterol2011;106

（1）:

81-92和JHepatol2008;49:

718-25。

揭示了2个新乙肝相关HCC遗传易感位点与免疫/炎症相关基因表达水平密切相关、发现HBV感染慢性化和HCC相关HBV变异的免疫选择与主要免疫和炎症通路关键基因的遗传多态性密切相关，并在致癌中与HBV变异存在显著交互作用：

用全基因组关联分析发现了中国人的STAT4rs7574865和HLA-DQrs9275319是乙肝后HCC新易感遗传位点，发现HLA-DP、HLA-DQ免疫基因以及STAT3和NF-κB等主要炎症分子基因遗传多态性通过影响免疫功能促进HBV感染慢性化、HCC相关HBV变异的免疫选择，并与HBV变异在致癌过程中存在显著交互作用，能更加准确预测乙肝后HCC的发生。

代表性论文发表在NatGenet2013;45

（1）:

72-5.Hepatology2013;57（6）:

2369-77;AnnOncol2014;25（12）:

2413-9。

③阐明了乙肝患者发生HCC和HCC术后再发的独立危险因素，发现抗病毒治疗显著降低HCC发生和术后复发，但某些HBV变异限制抗病毒治疗对HCC复发的预防效果：

⑤阐明了乙肝后HCC发生和术后复发的独立危险因素，发现抗病毒治疗显著降低HCC发生和复发，但某些病毒变异限制抗病毒治疗对HCC的预防效果⑤阐明了乙肝后HCC发生和术后复发的独立危险因素，发现抗病毒治疗显著降低HCC发生和复发，但某些病毒变异限制抗病毒治疗对HCC的预防效果⑤阐明了乙肝后HCC发生和术后复发的独立危险因素，发现抗病毒治疗显著降低HCC发生和复发，但某些病毒变异限制抗病毒治疗对HCC的预防效果用队列研究确定了A1762T/G1764A等HBV变异是HCC发生的独立危险因素，对携带高危HBV变异者进行抗病毒治疗能特异性降低HCC发生，但T1753V除外；阐明了HBV复制水平等是HCC术后复发的独立危险因素，发现抗病毒治疗能有效预防HCC术后复发，但不能预防有C端截短变异型HBx基因整合在残肝基因组中的HCC患者术后复发。

代表性论文发表在JClinOncol2013;31（29）:

3647-3655等。

本项目在NatGenet等发表8篇代表论文被LancetOncol等他引711次。

在理论上催生了用于解释在炎症基础上癌症发生发展机制并建立特异性防治措施的新理论“癌症进化发育学”，出版了首部《癌症进化发育学》专著（120万字）；在实践上对我国乙肝后HCC的I-III级预防具有重要指导作用。

获授权专利。

全部工作在国内完成。

客观评价：

（一）国内外著名学者对本项目的评价

肝癌是中国第二位癌症死亡原因。

在西方科技发达国家，肝癌是少见癌症，在研究方面投入较少。

即使如此，本研究仍得到了国内外著名学者的中肯评价。

美国梅奥诊所著名肝病专家GregoryGores教授以“乙肝后肝癌术后复发：

病毒惹得祸”为题为代表性论文2撰写了编者按（JClinOncol2013，见引文3），认为本研究首次确证了病毒复制是HCC术后复发主要危险因素、抗病毒治疗显著预防HCC复发的效果。

代表性论文5由国际著名肝脏病专家、《AASLD乙肝治疗指南》执笔人、美国Michigen大学AnnaLok教授撰写了编者按（AmJGastroenterol2011，见引文6），认为用大样本人群筛选与确证肝病相关HBV变异对在HBV慢性感染人群中监测和预测HCC具有重要意义。

我们关于HCC相关HBV变异的系列研究得到国际普遍公认。

AnnaLok教授、美国梅奥诊所胃肠肝脏疾病中心和肿瘤中心主任LewisR.Roberts教授、我国台湾省著名流行病学家REACH-B研究组负责人陈建仁教授和法国巴士德研究所HBV专家Buendia教授等分别在LancetOncol（见引文8）、Gastroenterology、Hepatology、NatRevGastroenterolHepatol、ClinInfectDis和JHepatol等对我们HBV变异（代表性论文8）研究加以正面引用和评论，本项目论文常被用作这些研究的立题依据，或作为进一步研究的基础。

瑞典卡罗林斯卡学院Bryceson教授（JExpMed2014;211:

1079-91）和法国Zucman-Rossi教授等国际著名肝病专家多次引用代表性论文1中发现的2个新的乙肝相关HCC的遗传易感位点，阐述其在HBV相关肝细胞癌和家族性噬血细胞综合征中的发病机制（Gastroenterology2015,Gastroenterology2017,JHepatol2016;64:

s84-s101。

见引文1、2）。

国际著名肝病专家、希腊Laiko医院Papatheodoridis教授等在EASL特别会议“乙肝病毒感染的最佳处理方案”中同时引用代表性论文1和我们的论文JVirol2013的结果时强调，HLA-II类抗原区域宿主遗传易感性与HBV变异间的交互作用及对HBV感染者预后和治疗的作用都值得进一步研究（JHepatol2015;63:

1238-53）。

加拿大多伦多总医院肝脏中心主任Janssen教授撰文认为代表性论文1发现的遗传易感性位点可用来早期预测HBV相关HCC发生和发展（JHepatol2015;63:

722-32）。

国际著名肝病专家Vivekanandan教授在总结HBV致癌机制时对本研究结果加以正面引用（ClinMicrobiolRev2012;25:

142-63）。

韩国LeeJH教授和香港StephenChan教授等正面评价了代表性论文2的发现，认为持续抑制HBV对改善HCC术后生存至关重要（JClinOncol2016，Gastroenterology2015;148（7）:

1383-91，见引文4）。

我国著名微生物学家庄辉院士、著名消化病学家樊代明院士和著名肿瘤学家孙宗堂教授等在多篇文章中正面引用代表性论文3发表的数据，认为我们阐明的急性乙肝感染的新危险因素已经成为传染病管理的挑战（JViralHepat2010;17:

4-9，PLoSMed2014，见引文5）。

我国知名肝病专家、台湾大学YuMing-Whei教授领衔的课题组证实了代表性论文5中HBV变异可用来早期监测和预测HCC的论断，并应用我们筛选的多个HBV变异联合形成了以10个HBV变异为基础的预测模型，用来早期监测和预测HCC的发生（Hepatology2016，见引文7）。

（二）本研究结果用于国内外“乙肝和肝癌防治指南”的修定

我国肝病领域专家组将代表性论文2的研究结果作为实施肝癌术后抗病毒治疗措施的重要依据，在指南中加以引用，相继修订了：

HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识2014，（实用肝脏病杂志2014;33:

390-395）。

慢性乙型肝炎防治指南，2015版（中国肝脏病杂志2016;19:

1-19）。

中国肝癌肝移植临床实践指南，2014版（中华消化外科杂志2014;13:

497-501）。

多学科诊断和治疗带有门静脉癌栓的肝细胞癌的中国专家共识，2016年版（Oncotarget2017;8:

8867-76）。

韩国肝癌研究组和国家肝癌中心（KLCSG-NCC），2014年制定的肝癌治疗指南（GutLiver2015;9:

267-317）。

肝细胞癌术后复发与转移多学科管理国际专家共识（HepatoBiliarySurgNutr2018;7（5）:

353-371）。

台湾肝癌协会和消化病协会，台湾共识指南：

肝细胞癌的管理（2016更新版）（JFormosMedAssoc.2018;117（5）:

381-403.）。

亚太2017肝细胞癌临床实践指南（HepatolInt.2017;11（4）:

317-370）。

中国肝癌诊疗指南2017版（LiverCancer.2018;7（3）:

235-260）

原发性肝癌诊疗规范（2017年版），中华人民共和国卫生和计划生育委员会。

“亚太地区乙肝治疗指南：

2012更新”（HepatolInt2012;6:

531-61）引用了代表论文3的急性乙肝慢性化与HBV基因型关系的研究结果。

我国台湾省知名HBV专家KaoJH教授认为本项目组发现的B2型HBV促进HCC复发的证据可丰富HBV抗病毒治疗指南（JGastroenterolHepatol2013;28:

10-7）。

（三）本项目新颖性评价

本课题组委托中国科学院上海科技查新咨询中心对本项目内容查新,其结论摘录如下（原始文件扫描件见其他证明-1）：

查新点：

乙肝病毒进化和免疫遗传在肝细胞癌及其特异防治中的作用。

科技查新结论：

相比较，项目方委托的课题具有以下创新点：

①阐明了我国HBV基因组流行病学特征及在致癌过程中的进化规律，建立了HCC预测模型；

发现了新HCC遗传易感位点、揭示了炎症免疫通路基因遗传多态性与病毒变异存在显著交互作用；③发现抗病毒治疗可特异性预防HBV-HCC的发生和术后复发，某些HBV变异限制了预防效果。

在上述检索范围和时限内，除项目方的研究成果外，未见与项目方完全相同的相关研究报道，因此研究课题具有新颖性。

3、获批新药充分体现了药效学研究技术水平及自主研发能力。

药品需要通过国家严格审批。

药物研发是系统工程，10年、20年甚至更长时间才能出一个产品。

20多年来，该项目获批生产和临床试验新药有15个，其中自主研发7个。

获批新药中有阿利沙坦酯片等1.1类化学药，丹参素钠注射液等1类中药，注射用红花黄色素等国家重点新产品，尼群洛尔片等需要寻找最佳配比的复方新药，等。

近三年自主研发产品效益19亿元。

4、专利授权为原创新药发展提供了知识产权保护。

专利原创性需要严格审查才能授权保护。

该项目共42项授权专利，涉及药物相关发明专利授权41项，其中12项为PCT进入美国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯的授权专利。

除了自主研发已获批新药具有专利保护，已受理新药（新斯莨菪碱等）、已完成申报资料新药（NMN等）及多个候选新药（乙醛脱氢酶激动剂等）均有专利保护。

5、上市药治疗新理念和临床新问题研究，产生积极社会经济效益。

该项目为阿斯利康坎地沙坦酯、北京双鹤降压0号开展了高血压治疗新理念器官保护的有效性研究，以及为降压0号解决临床提出的新难题，研究了该复方中所含利血平可能的毒性与剂量的关系。

证明这两个药具有器官保护作用，降压0号治疗剂量下不出现利血平的胃出血等不良反应，发表在国际期刊上。

这些药效学研究促进了药物成为重磅药、著名商标药。

降压0号价格便宜，老百姓广泛使用，近三年效益23.5亿元。

该工作得到了中国心血管药理前主任委员韩启德院士的赞扬，认为是对国产老药扩大国内外影响的研究。

6、发表高水平学术论文及重要引用评价和编辑部评论。

该项目在TrendsPharmacolSci（IF=12）、EurHeartJ（IF=15）、AnnNeurol（IF=12）、Autophagy（IF=12）、CellRes（IF=12）、ProgNeurobiol（IF=14）等国际著名期刊上发表SCI论文137篇，影响因子10分以上8篇，5分以上33篇；被Lancet、NatMed、NatRevDrugDiscov、PharmacolRev等专题述评或引用，SCI他引2311次。

发现和确认Nampt作为脑卒中治疗新靶标以及通路机制研究，被唐朝枢教授等3位专家共同推荐为973项目重大研究成果。

基于该靶标的抗脑卒中药物研究（NMN等）获专利授权4项、申请2项。

在AnnNeurol（IF=12）、Autophagy（IF=12）、Diabetes（IF=8）、BrJPharmacol（IF=7）、Stroke（IF=6）、CardiovascRes（IF=6）等发表系列SCI论文26篇，应邀在药理学顶级期刊TrendsPharmacolSci（IF=12）发表专家综述。

附件6-论文。

研究工作被2篇NatMed等多项他人研究所证实和引用，也被众多发表于NatRevDrugDiscov、NatRevNeurosci、NatRevEndocrinol、CellMetab等国际著名专家综述所引用和好评，并将该项目高通量筛选新技术、NMN抗脑卒中治疗新用途列入创新研究目录。

发现和确认7nAChR受体可作为脑卒中、心肌梗死治疗新靶标，发表在Stroke（IF=6）、EurHeartJ（IF=15）等。

并研究发现其下游分子为MicroRNA-124，该分子也具有抗脑卒中作用，发表在CellRes（IF=12）等，得到国际胆碱能通路研究著名专家研究亮点评论，认为7受体-miR-124这一微调机制甚至优于糖皮质激素的调节效应。

阐明我国原创药山莨菪碱新机制，在CritCareMed（IF=6）发表，得到同期编辑部评论，认为这是一项构思奇妙的工作，此前所有涉及激活胆碱能抗炎通路的方法均集中在直接刺激7受体，该研究发现山莨菪碱经阻断M受体，使更多的乙酰胆碱与7受体结合，间接激活，从而为激活胆碱能抗炎通路开辟了一条全新的思路。

该理论指导发明了山莨菪碱与新斯的明组成的新斯莨菪碱注射液，可协同激活7受体，获新药受理号及专利授权3项。

发现和确认-arrestin-1、ALDH2作为抗脑卒中新靶标，发表在Autophagy（IF=12）、CellRes（IF=12）等，应邀在神经生物学顶级期刊ProgNeurobiol（IF=14）发表专家综述。

附件6-论文。

获专利授权2项。

研究工作得到多项他人研究证实、同期研究亮点评论及NatRevDrugDiscov、NatRevNeurosci、PhysiolRev等国际著名专家综述引用和好评。

抗高血压药复方或联用协同保护靶器官及预防脑卒中。

高血压领域国际著名专家Rothwell教授等，在Lancet专辑等发表文章、编辑部评论，对该项目基于不同靶标组合的抗高血压药复方或联用研究给予高度评价，指出：

不但可发挥协同降压，而且协同降低血压波动性，协同保护靶器官，改善预后，防止脑卒中等并发症。

主要完成人情况：

1.曹广文（海军军医大学（第二军医大学））2.殷建华（海军军医大学（第二军医大学））3.蒋德科（复旦大学）4.屠红（上海市肿瘤研究所）5.余龙（复旦大学）

代表性论文专著目录（不超过8篇）

序号

论文专著名称/刊名/作者

年卷页码（xx年xx卷xx页）

发表时间（年月日）

通讯作者（含共同）

第一作者（含共同）

国内作者

SCI他引次数

他引总次数

论文署名单位是否包含国外单位

1

GeneticvariantsinSTAT4andHLA-DQgenesconferriskofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma./NatureGenetics/DekeJiang,JielinSun,GuangwenCao,YaoLiu,DongxinLin,Yu-ZhenGao,Wei-HuaRen,Xi-DaiLong,HongxingZhang,Xiao-PinMa,ZhongWang,WeiJiang,Tao-YangChen,YongGao,Liang-DanSun,Ji-RongLong,Hui-XingHuang,DanWang,HongjieYu,PengyinZhang,Li-ShaTang,BoPeng,HaoCai,Ting-TingLiu,PingZhou,FangLiu,XiaolingLin,ShaTao,BoWan,He-XiGeSai-Yin,Lun-XiuQin,JianhuaYin,LiLiu,ChenWu,YanPei,Yuan-FengZhou,YunZhai,Pei-XinLu,AihuaTan,Xian-BoZuo,JiaFan,JiangChang,XiaoliGu,Neng-JinWang,YangLi,Yin-KunLiu,KanZhai,HongweiZhang,ZhibinHu,JunLiu,QingYi,YongbingXiang,RongShi,QiangDing,WeiZheng,Xiao-OuShu,ZengnanMo,YinYaoShugart,Xue-JunZhang,GangqiaoZhou,HongbingShen,SLillyZheng,JianfengXu,LongYu.

2013年45卷72-75页

2013年1月1日

余龙、徐剑峰

蒋德科、孙洁琳、曹广文、刘瑶、林东昕

DekeJiang,GuangwenCao,YaoLiu,DongxinLin,Yu-ZhenGao,Wei-HuaRen,Xi-DaiLong,HongxingZhang,Xiao-PinMa,WeiJiang,Tao-YangChen,YongGao,Liang-DanSun,Hui-XingHuang,DanWang,HongjieYu,PengyinZhang,Li-ShaTang,BoPeng,HaoCai,Ting-TingLiu,PingZhou,FangLiu,XiaolingLin,BoWan,He-XiGeSai-Yin,Lun-XiuQin,JianhuaYin,LiLiu,ChenWu,YanPei,Yuan-FengZhou,YunZhai,Pei-XinLu,AihuaTan,Xian-BoZuo,JiaFan,JiangChang,XiaoliGu,Neng-JinWang,YangLi,Yin-KunLiu,KanZhai,HongweiZhang,ZhibinHu,JunLiu,QingYi,YongbingXiang,RongShi,QiangDing,ZengnanMo,Xue-JunZhang,GangqiaoZhou,HongbingShen,LongYu.

135

151

是

2

Effectofantiviraltreatmentwithnucleot（s）ideanaloguesonpostoperativeprognosisofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:

atwo-stagelongitudinalclinicalstudy./JournalofClinicalOncology/JianhuaYin,NanLi,YifangHan,JieXue,YangDeng,JieShi,WeixingGuo,HongweiZhang,HongyangWang,ShuqunCheng,GuangwenCao

2013年31卷3647页-3655页

2013年10月10日

曹广文、程树群

殷建华、李楠

JianhuaYin,NanLi,YifangHan,JieXue,YangDeng,JieShi,WeixingGuo,HongweiZhang,HongyangWang,ShuqunCheng,GuangwenCao

94

129

否

3

Riskfactorsforacutehep