β环糊精的改性及催化Suzuki交联偶合反应研究.docx
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β环糊精的改性及催化Suzuki交联偶合反应研究
β-环糊精的改性及催化Suzuki交联偶合反应研究
摘要
β-环糊精（β-cyclodextrin，简称β-CD）是由7个葡萄糖单元以α-1,4糖苷键连接起来的环状结构化合物。
本课题的主要研究内容是对β-CD进行改性，研究了部分β-CD衍生物的性质。
其中，制备得到了马来酸酐-β-CD、羧甲基-β-CD和GTA-β-CD，并考察了马来酸酐酰化β-CD对于Suzuki反应的催化效果。
羧甲基-β-CD是由β-CD和氯乙酸钠在KOH碱性条件下反应制得；GTA-β-CD是由GTA和β-CD在NaOH碱性条件下反应制得；马来酸酐-β-CD是由马来酸酐和β-CD在DMF下反应制得。
对上述三种环糊精衍生物的结构进行了分析和表征。
用制得的马来酸酐-β-CD与PdCl2在水相中反应，得到了澄清亮黄色的催化剂体系。
考察了缚酸剂、催化剂用量、反应温度、反应时间、底物普适性等因素对Suzuki交联偶合反应转化率的影响。
实验结果表明，所合成的催化剂体系在催化剂用量为0.05mol%，温度50℃,缚酸剂为Na2CO3，反应时间为5h下，底物具有较高的转化率。
关键词：
β-CD，马来酸酐，钯催化，Suzuki交叉偶联反应，转化率.
THEMODIFICATIONANDAPPLICATION
OFβ-CYCLODEXTRIN
ABSTRACT
β-cyclodextrinisakindofcyclicoligosaccharidesconsistingof7glucoseunitsattachedbyα-1,4-linkages.
Thistopicresearchcontentismainlytomodificationofβ-CD,studythepropertiesofthepartoftheβ-CDderivatives,includingthepreparationofthemaleicanhydride-β-CD，carboxymethyl-β-CDandGTA-β-CD,andexaminesthemaleicanhydride-β-CDtothecatalyticeffectofSuzukireaction.Synthesisofcarboxymethyl-β-CDis:
β-CDandsodiumchloroacetateinKOHalkalinereactionconditions;GTA-β-CD'swithGTAandβ-CDundertheconditionofNaOHalkalinereactionsystem;maleficanhydride-β-CD'swithmaleicanhydrideandβ-CDreactionobtainedinDMF.Thestructureofthethreekindsofcyclodextrinderivativesareanalyzedandcharacterized.Useofmaleicanhydrideacylatedβ-CDandPdCl2inaqueousphasereaction,clearbrightyellowcatalystsystemcanbeobtained.Theboundacidagent,catalystdosage,reactiontemperature,reactiontime,factorsandsuchassubstrateuniversalityareexaminedontheSuzukicross-couplingreaction.Theexperimentalresultsshowthatthesynthesiscatalystsystemincatalyst0.05mol%,temperature50℃,boundacidasNa2CO3,reactiontimeof5h,thesubstratehashighercatalyticproductionrate.
KEYWORDS:
β-CD,Maleicanhydride,Pdcatalyst,Suzukicross-couplingreaction,conversionrate
目录
第一章概述1
§1.1环糊精的结构与性质1
§1.1.1环糊精简介及研究1
§1.1.2环糊精的结构2
§1.1.3环糊精的性质3
§1.2环糊精的改性4
§1.2.1环糊精改性的目的4
§1.2.2改性环糊精的种类5
§1.2.3环糊精改性的方法及特性5
§1.3Suzuki交联偶合反应6
§1.3.1Suzuki反应概述6
§1.3.2Suzuki反应的机理研究7
§1.3.3水相Suzuki反应的研究状况及进展8
第二章实验部分9
§2.1实验仪器和试剂9
§2.1.1仪器9
§2.1.2试剂9
§2.2β-环糊精衍生化11
§2.2.1羧甲基-β-环糊精的合成11
§2.2.2GTA-β-环糊精的合成11
§2.2.3马来酸酐-β-环糊精的合成12
§2.3Suzuki反应催化剂体系制备12
§2.4Suzuki交联偶合反应研究13
§2.5气相色谱分析催化反应转化率13
第三章结果与讨论14
§3.1羧甲基-β-环糊精结果讨论14
§3.2GTA-β-环糊精结果讨论15
§3.3马来酸酐-β-环糊精结果讨论16
§3.4PdCl2/马来酸酐-β-环糊精体系催化Suzuki反应研究17
§3.4.1催化剂体系制备分析17
§3.4.2反应温度对Suzuki反应的影响18
§3.4.3缚酸剂对Suzuki反应的影响18
§3.4.4催化剂用量对Suzuki反应的影响19
§3.4.5反应时间对Suzuki反应的影响19
§3.4.6催化反应体系的底物普适性.........................................20
第四章结论21
参考文献22
致谢24
附图25
第一章概述
§1.1环糊精的结构与性质
§1.1.1环糊精简介及研究
环糊精（Cyclodextrin，简称CD）由Villiers于1891年发现。
1903年，Schardinger定义了CD作为环状多糖的特性，指出CD是软化芽孢杆菌产生的环糊精葡聚糖转位酶作用于淀粉的产物。
环糊精分子可以包括6至8个葡萄糖单元，其中由7个葡萄糖单元组成的β-环糊精在应用中最为广泛。
环糊精分子具有多个活性基团，可以与多种物质发生反应，各种改性环糊精和环糊精衍生物在保留环糊精空腔结构的同时还赋予了其特殊的分子结构和性能，提高了环糊精的水溶性，进一步扩展了环糊精的应用范围。
由于环糊精的外缘亲水而内腔疏水，因而它能够像酶一样提供一个疏水的结合部位，可作为主体包含各种合适的客体，如有机分子，无机离子及气体分子等。
其内腔疏水性而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机与无机分子形成包和物及分子组装体系，成为化学和化工研究者感兴趣的研究对象。
环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。
因此，在催化、分离、食品以及药物等领域中，环糊精受到了极大的重视和广泛的应用。
由于环糊精在水中的溶解度和包结能力，改变环糊精的理化特性已成为化学修饰环糊精的重要目的之一。
环糊精的基础研究早在30年代开始，并证实了环糊精能形成包埋复合物，但直到二十世纪五十年代环糊精包埋复合物的研究才趋于成熟。
1950年以来，对环糊精生成酶、制取方法及环糊精的物理化学性质的研究逐渐增多，提出了许多新见解。
特别是F.Cramer首先阐明了环糊精能稳定色素，继而又发现能形成包络物，从而在食品、医药、化妆品、香精等方面的应用不断扩大，其相关领域研究工作也随之活跃起来。
1960年日本首次进行了环糊精的中试生产，此后三十年内环糊精才真正进入了工业化生产阶段。
日本在环糊精生产与应用方面居世界领先水平，是环糊精的最大出口国，我国也是其进口国之一。
由于环糊精的酶被逐渐发现以及工业化技术的不断完善和应用领域的扩大，已成为紧俏的化工产品。
§1.1.2环糊精的结构
环糊精是环状多糖的总称，常见的是分别由6，7，8个吡喃葡萄糖单元以α-1,4苷键连结而成的α-CD、β-CD、γ-CD。
图1-1所示为α-、β-及γ-CD结构图。
图1-1α-、β-及γ-环糊精结构图
经X-射线衍射和核磁共振研究证明，CD是呈上宽下窄的筒状结构，筒的外壁由C2，C3，C6位上的羟基组成。
吡喃葡萄糖残基以椅式构象存在，C6位原子上的伯羟基位于筒状结构空洞相对小的一端，C2、C3的仲羟基位于筒状结构空洞相对大的一端；CD的筒状结构的内壁由C3和C5上有氢原子核和带孤电子对的糖苷氧原子构成，所以环糊精是腔内疏水、腔外亲水的两性分子。
图1-2所示为β-CD的结构图。
图1-2β-环糊精的结构图
通常情况下，环糊精分子中一个葡萄糖单元上的2-OH易与相邻的葡萄糖单元上3-OH形成氢键。
在β-CD中，整个分子中的仲羟基可以形成一个首尾相连的分子内氢键；在α-CD中，因为有一个葡萄糖单元处于扭曲的位置，整个分子只能形成四个氢键；在γ-CD中，整个分子的结构柔性较大，分子内的氢键作用也相对较弱，这也是β-CD在三个常见的环糊精分子中刚性最强而溶解性最差的原因。
§1.1.3环糊精的性质
环糊精分子内部空腔的大小与成环的葡萄糖分子数有关，α-CD、β-CD、γ-CD三种环糊精的结构相似，但性质有所差别，它们的主要性质列于表1-1。
表1-1α-CD、β-CD、γ-CD的性质
项目
α-CD
β-CD
γ-CD
葡萄糖单体数
6
7
8
分子空洞直径/nm
0.45-0.6
0.7-0.8
0.85-1.0
空洞高度/nm
0.67
0.7
0.7
熔点范围/℃
255-260
255-265
240-245
水溶解度
（g/100mLH2O，25℃）
14.5
1.85
23.2
分子量
973
1135
1297
比旋光度
+150.50
+162.50
+177.40
与碘的颜色反应
青
黄
紫褐
三种环糊精都为白色结晶粉末，其中β-环糊精的水溶解度最低，易于由水溶液中结晶提纯。
环糊精在水中的溶解度随温度的升高而增大。
在有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、乙醚等中环糊精不溶解。
环糊精结晶体没有确定的熔点，加热到约200℃开始分解。
环糊精对碱、热和机械作用非常稳定，对酸的稳定性大于淀粉和糊精。
由于环糊精的特殊分子结构和稳定的理化性质，它又可以作为分子微胶囊与许多化合物形成包合物。
图1-3所示为环糊精包合物进行选择性有机反应和合成的示例。
图1-3环糊精包合物进行选择性有机反应和合成
§1.2环糊精的改性
§1.2.1环糊精改性的目的
由于α-CD分子空洞空隙较小，通常只能包接较小分子的客体物质，应用范围较小；γ-CD的分子洞大，但其生产成本高，工业上不能大量生产，其应用受到限制；β-CD的分子空洞适中，应用范围广，生产成本低，是目前工业上使用最多的环糊精产品。
但β-CD的疏水区域，催化活性以及在水中的溶解度有限，使其在应用上受到一定的限制。
为了克服环糊精本身存在的缺点，研究人员尝试对环糊精母体用不同方法进行改性，促使其具有更优良的性质、改善应用效果并开辟新的用途。
目前国内外改性环糊精研究已有长足进展，也取得了很多成果。
例如，β-环糊精分子中C2和C3羟基之间形成分子内氢键而导致其水溶性变差，使之在许多应用上受到限制。
而β-环糊精甲基化后合成二甲基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精的水溶性很高，在100mL水中溶解度达到55g，比原β-环糊精在水中溶解度提高了近30倍。
改性环糊精水溶液对某些药物的溶解性能增强，如药物黄体酮在β-环糊精水溶液中的溶解度为13.21μg，比在水中提高3.1倍；而在二甲基-β-环糊精水溶液中的溶解度为2020μg，比在水中提高150倍。
§1.2.2改性环糊精的种类
改性环糊精按取代基的性质大体分为水溶性、疏水性和离子性三种：
①水溶性环糊精衍生物产品有支链环糊精、甲基化环糊精、羟乙基环糊精、羟丙基环糊精、低分子量环糊精聚合物等；
②疏水性环糊精衍生物产品有乙基环糊精和乙酰基环糊精等；
③离子性β-环糊精衍生物产品有含氮阳离子性产品，如季铵型阳离子环糊精以及阴离子性产品，如羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精和磷酸酯环糊精。
§1.2.3环糊精改性的方法及特性
环糊精改性的方法有化学法和酶工程法两种，其中化学法是主要方法，改性之后的环糊精又称为环糊精衍生物。
化学法是利用环糊精分子空穴外表面的醇羟基进行醚化、酯化、氧化、交联等化学反应，使环糊精的分子洞外表面有新的功能团。
环糊精分子结构是葡萄糖单位以α-1,4糖苷键连接的，互为椅式异构体的环状化合物，β-环糊精由7个葡萄糖单位组成，每个葡萄糖单位上有C2，C3仲羟基和C6伯羟基可进行化学反应，共有21个羟基可以被改性。
改性程度可以用平均每个葡萄糖单位中羟基被取代的数量表示，称为取代度。
酶工程法可以制备支链环糊精（歧化环糊精），支链环糊精是单糖或低聚糖如葡萄糖，麦芽糖等通过转移酶的作用以α-1,6糖苷键结合于环糊精上形成的。
这里以化学改性方法合成羧甲基化环糊精和GTA-β-环糊精为例。
①羧甲基化反应通常是在KOH碱性条件下环糊精与氯乙酸钠反应，环糊精分子的葡萄糖残基中的2，6位羟基首先被置换。
因2，3位羟基形成的分子内氢键被破坏，2,6-二甲基-β-环糊精的水溶性得到显著增加。
具体过程如图2-1。
羧甲基化环糊精不仅增加了其在水中的溶解度，还具有低吸湿性、高表面活性和大的包结特性，包结物在水中的溶解度也显著增加，羧甲基化环糊精具有立体选择性，即同一客体分子进入羧甲基化环糊精分子洞的基团及几何位置不同于进入母体环糊精分子洞，这是由于羧甲基化使得环糊精扭曲结构更显著，形成空间位阻所致。
②GTA-β-环糊精的合成则是6位羟基上的置换。
首先是N-（2,3-环氧丙基）三甲胺盐（GTA）的制备，其中GTA吸水性十分强，GTA通常是由环氧氯丙烷，三甲胺，在低温条件下合成，而本实验是在四氢呋喃下制备，实验表明合成收率极高，基本达到了定量完全转化。
在NaOH碱性条件下，GTA和β-环糊精发生6位上的反应，形成一种络合盐，该盐吸水性很强，具体过程如图2-2，2-3。
§1.3Suzuki交联偶合反应
§1.3.1Suzuki反应概述
Suzuki反应是一个典型的有机偶联反应，它是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交联偶合反应。
该反应由日本人铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有很强的底物适应性及官能团耐受性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。
反应式如图1-4。
图1-4典型Suzuki交联偶合反应式
§1.3.2Suzuki反应的机理研究
Suzuki反应机理如图1-5。
首先卤代烃2与零价钯进行氧化加成反应，生成的产物与碱作用生成强亲电性的有机钯中间体4。
同时芳基硼酸与碱作用生成酸根型配合物四价硼酸盐中间体6，该中间体具亲核性，与4作用生成8。
最后8经还原消除得到目标产物9。
用乙烯基卤进行氧化加成反应时生成构型保持的产物，但用烯丙基和苄基卤进行反应则生成构型翻转的产物。
这一步首先生成的是顺式的钯配合物，而后立即转变为反式的异构体。
还原消除则得到的是构型保持的产物。
图1-5Suzuki反应机理
§1.3.3水相Suzuki反应的研究状况及进展
水价格低廉，易于得到，无毒害，无污染，易与多种有机溶剂形成两相体系而有利于有机产物分离，可以说水是一种天然的绿色化学溶剂。
而把水应用于Suzuki反应，成为了一种必然的趋势。
最早进行此研究的是Kohler，Arcadi等人。
在Pd/C催化的溴代芳烃和苯硼酸的Suzuki偶联反应下，加入一定比例的水，可以得到较高的反应收率，而且催化剂用量较少，研究反应式如图1-6所示。
图1-6Pd/C催化水相Suzuki交联偶合反应
2005年，Xu报道了水相中、无配体加入的Pd／C催化体系可以使苯硼酸与溴代芳烃发生Suzuki偶联反应．特别是当使用含有羟基和羧基的溴代芳烃为底物时，能够得到很好的反应收率，并且催化剂循环使用4次后，其催化活性仍未明显降低．
以上结果表明，水相Suzuki反应通过应用适当的催化剂，可使反应达到令人满意的产率。
因此，水作为催化反应介质代替传统挥发性有机溶剂进行Suzuki反应的研究也越来越受到人们的关注，有着良好的应用前景。
第二章实验部分
§2.1实验用仪器和试剂
§2.1.1仪器
实验中用到的仪器列于表2-1。
表2-1实验用仪器设备
仪器
型号
生产厂家
恒温磁力搅拌器
78HW-1
杭州仪表电机有限公司
旋转蒸发器
RE-52C
巩义市予华仪器有限责任公司
循环水式真空泵
SHB-Ⅲ
河南省予华仪器有限公司
旋片真空泵
ZXZ-2
浙江黄岩求精真空泵厂制造
电热恒温鼓风干燥箱
DHG-9070A
上海中友仪器设备有限公司
真空干燥箱
DZF
上海精宏实验设备有限公司
电子天平
FA2004
上海上平仪器有限公司
气相色谱仪
7890Ⅱ
上海天美科学仪器有限公司
增力电动搅拌器
DJ1C-60
江苏金坛市大地自动化仪器厂
§2.1.2试剂
实验中用到的试剂列于表2-2。
表2-2实验用试剂及级别
试剂
级别
生产厂家
氢氧化钠
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
β-环糊精
AR
天津市科密欧化学试剂有限公司
环氧氯丙烷
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
浓盐酸
AR
开封市芳晶化学试剂
无水乙醇
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
丙酮
AR
烟台市双双化工有限公司
三甲胺盐酸盐
AR
国药集团化学试剂有限公司
四氢呋喃
AR
科密欧化学试剂有限公司
氨水
AR
洛阳市化学试剂厂
氢氧化钾
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
2-氯乙酸钠
AR
上海阿拉丁试剂有限公司
浓硫酸
AR
开封市芳晶化学试剂有限公司
中性氧化铝
200-300目
国药集团化学试剂有限公司
甲醇
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
N，N-二甲基甲酰胺
AR
天津市风船化学试剂科技有限公司
乙二胺
AR
申泰化学试剂有限公司
马来酸酐
AR
天津市科密欧化学试剂有限公司
氯化钯
AR
天津市科密欧化学试剂有限公司
碳酸锂
AR
成都市科龙化工试剂厂
碳酸钠
AR
天津化学试剂三厂
三乙胺
AR
天津市大陆化学试剂厂
碳酸钾
AR
天津化学试剂三厂
磷酸三钠
AR
天津市科密欧化学试剂有限公司
无水硫酸钠
AR
洛阳市化学试剂厂
乙醚
AR
烟台市双双化工有限公司
四丁基溴化铵
AR
天津市科密欧化学试剂有限公司
对溴甲苯
AR
阿拉丁试剂有限公司
苯硼酸
AR
阿拉丁试剂有限公司
对甲基苯硼酸
AR
阿拉丁试剂有限公司
对甲氧基苯硼酸
AR
阿拉丁试剂有限公司
溴苯
AR
上海晶纯试剂有限公司
4-溴苯乙酮
AR
阿拉丁试剂有限公司
对溴氯苯
AR
阿拉丁试剂有限公司
对溴苯甲醚
AR
阿拉丁试剂有限公司
除特殊说明外，所用水均为一次蒸馏水。
§2.2β-环糊精衍生化
§2.2.1羧甲基-β-环糊精的合成
合成反应方程式，如图2-1所示。
图2-1羧甲基-β-环糊精的合成
在250mL三口烧瓶中加入8.1g（0.007mol）β-环糊精，70mL水，6.7g（0.12mol）KOH，搅拌至β-环糊精完全溶解，油浴加热至90℃，加入11.7g（0.10mol）氯乙酸钠，于90℃反应1h。
反应完毕，冷却至室温，用硫酸调pH=5~6，加入150mL无水乙醇，用中性氧化铝柱分离，以60%（体积比）的乙醇作洗脱剂，收集洗脱液，将洗脱液中的乙醇蒸出，浓缩至30mL，加入足量的无水甲醇，放置过夜，过滤，真空干燥，得羧甲基-β-环糊精0.34g。
§2.2.2GTA-β-环糊精的合成
1、N-（2,3-环氧丙基）三甲胺盐（GTA）的合成
合成反应方程式，如图2-2所示。
图2-2GTA的合成
在100ml的三口烧瓶中加入三甲胺盐酸盐4.82g（0.05mol），环氧氯丙烷4.67g（0.05mol），三乙胺10.12g（0.1mol），加入30ml四氢呋喃，于常温下搅拌反应4h，即得GTA产物，产物的吸水性很强，需密闭保存。
2、GTA-β-环糊精的合成
合成反应方程式，如图2-3所示。
+
图2-3GTA-β-环糊精的合成
取6.0gβ-环糊精加入到3.6g5%的NaOH溶液中，室温搅拌1h成糊状，加入1gGTA，加热至80℃，反应4h得一固体。
该固体用水溶解，调节pH至6-7，过滤，用丙酮洗涤沉淀，真空干燥。
将干燥后产物用DMF溶解，过滤除盐；滤液用丙酮沉淀，抽滤，真空干燥得粗产品。
粗产物用少量的热水溶解，丙酮沉淀，过滤，干燥，如此反复数次，得产物。
§2.2.3马来酸酐-β-CD的合成
在9.9gβ-CD加入DMF溶解后，加入9.9g马来酸酐（SUC）和1.5g浓硫酸，在80℃下反应。
用丙酮沉淀出β-CD-SUC和未反应的β-CD，过滤后干燥，加60mL无水甲醇，溶解后滤去少量的β-CD，用丙酮沉淀出产物，再经蒸馏水丙酮反复结晶数次后，真空干燥，得产物。
§2.3Suzuki反应催化剂体系制备
氮气保护下，向50mL圆底烧瓶中加入0.0177g（0.1mmol）PdCl2和0.1480g（0.12mmol）马来酸酐酰化β-环糊精，加入10mL蒸馏水，常温下搅拌反应4h后，得一澄清透亮的黄色溶液。
§2.4Suzuki交联偶合反应研究
向50mL反应管中加入0.171g（1mmol）对溴代芳烃，0.183g（1.5mmol）苯硼酸类化合物，0.644g（2mmol）相转移催化剂四丁基溴化铵（TBAB）及1.5mmol缚酸剂（K2CO3，，Li2CO3，Na2CO3，（CH3CH2）3N，Na3PO4·7H2O中的一种），根据条件加入一定量的催化剂母液，补充蒸馏水至反应液体积为2mL。
氮气置换数次后，将反应管放入一定温度的油浴中，反应一定时间后取出。
冷却后用乙醚（3×10mL）萃取反应液，合并萃取液，以2mol/L的盐酸（3×10mL）洗涤萃取液，水洗（3×10mL），过滤，无水Na2SO4干燥乙醚相，过滤浓缩至适当体积。
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