注射用奥美拉唑钠分析报告.docx
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注射用奥美拉唑钠分析报告
注射用奥美拉唑钠质量对比分析报告
上海医药工业研究院
二〇一三年五月
概述
奥美拉唑钠（OmeprazoleSodium）为胃壁细胞质子泵抑制剂，化学名：
5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，分子式：
C17H18N3NaO3S·H2O；该药是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。
奥美拉唑钠是阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）首先研制，于1987年以商品名“Antra”在瑞士上市，1989年通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，商品名：
“洛赛克”（LOSEC®）。
注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年4月10日起实施的新国家标准，对原标准WS1-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。
重要质控项目分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数较少、杂质总量相近，其余质量指标均无显著差异。
参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011评估，亚太药业产品质量风险指数结果：
批质量风险指数为57～65，企业单品种质量风险指数为61；阿斯利康公司原研产品质量风险指数结果：
批质量风险指数为61～78，企业单品种质量风险指数为69。
从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量不低于阿斯利康公司原研产品，达到国际先进水平。
一、质量标准
注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年4月10日起实施的新国家标准，对原标准WS1-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。
二、检测结果与统计分析
为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和阿斯利康3批样品（详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：
1、碱度。
亚太药业12批样品的pH值为～，均值为，极差为，批间无显著差异；阿斯利康3批样品pH值为～，均值为，极差为；均符合国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011“～”规定。
两公司产品pH值测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图1，样品检测结果详见附件2）。
图1亚太药业与阿斯利康公司产品酸碱度测定结果比较图
2、溶液的澄清度与颜色。
①澄清度：
亚太药业12批样品与阿斯利康3批样品均澄清。
为了使“澄清度”测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外-可见分光光度法在550nm的波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度，亚太药业12批样品与阿斯利康3批样品澄清度测定值（吸光度）均小于1号浊度标准液测定值；②颜色：
照紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定，样品的吸光度均小于，符合国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011“吸光度不得过”规定。
对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，阿斯利康3批样品及亚太药业12批样品之间无显著差异（见图2、3，样品检测结果详见附件3）。
图2溶液颜色测定结果比较图
图3溶液澄清度测定结果比较图
3、水分。
亚太药业12批样品水分测定结果为%～%，均值为%，极差为%，批间无显著差异；阿斯利康3批样品水分测定结果为%～%，均值为%，极差为%。
两公司产品水分测定结果均远低于国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011“不得过%”的限度要求（见图4，样品检测结果详见附件4）。
图5水分测定结果比较图
4、有关物质。
亚太药业12批样品均检出4个杂质：
杂质1、杂质3、杂质4、杂质的D（BP2012，奥美拉唑磺酰化物），按自身对照法计算，杂质总量为%~%，均值为%，极差为%，批间无显著差异（见图6、图7）。
阿斯利康3批样品共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、杂质D（奥美拉唑磺酰化物），按自身对照法计算，杂质总量为%~%，均值为%，极差为%（见图8）。
亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当，杂质总量相近（见图9、图10）。
根据《美国药典》35版[1]和《欧洲药典》版[2]及相关文献[3-5]报道的内容推断杂质1为奥美拉唑N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质E），杂质3为奥美拉唑磺酰化物N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质I），奥美拉唑钠是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉唑磺酰化物、奥美拉唑N氧化物、奥美拉唑磺酰化物N氧化物均为奥美拉唑的主要降解物。
其他未知杂质含量均低于ICHQ3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件5）。
图6亚太药业产品有关物质检查色谱图
图7亚太药业产品杂质含量比较图
图8阿斯利康产品有关物质检查色谱图
图9亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查色谱图比较
图10亚太药业产品与阿斯利康产品有关物质检查结果比较
5、装量差异。
亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，12批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在%～%之间，批间无显著差异；阿斯利康3批样品装量差异检查结果均符合规定，3批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在%～%之间（见图11）；阿斯利康3批样品及亚太药业12批样品之间无显著差异。
图11装量差异测定结果比较图
6、含量。
亚太药业12批样品的绝对含量测定结果为%~%，均值为%，极差%，变异系数为%，批间无显著差异，说明其产品原辅料投料比均一；12批样品的标识含量测定结果为%~%，均值为%，极差%，变异系数为%，批间无显著差异；阿斯利康3批样品含量测定结果为%～%；两公司产品均符合国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011“含奥美拉唑钠应为标示量的%～%”规定，含量测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图12，详见附件6）。
图13亚太药业与阿斯利康产品含量测定结果比较图
三、风险评估
参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案【6】，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项目及权重系数（详见附件7），将进入风险评估项目数据代入相应公式进行计算处理。
依据国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011评估，亚太药业产品质量风险指数结果：
批质量风险指数为57～65，企业单品种质量风险指数为61；阿斯利康公司原研产品质量风险指数结果：
批质量风险指数为61～78，企业单品种质量风险指数为69（见图15）。
图15亚太药业与辉瑞公司产品风险评估结果比较图
四、总体评价
注射用奥美拉唑钠现行标准为国家药品标准WS1-（X-350）-2004Z-2011，浙江亚太药业股份有限公司（以下简称“亚太药业”）产品与阿斯利康制药有限公司（AstraZeneca，以下简称“阿斯利康”）产品均执行此标准；此标准为2011年4月10日起实施的新国家标准，对原标准WS1-（X-350）-2004Z中的溶液的澄清度与颜色、有关物质和含量测定等项目进行了修订，更好的保证了注射用奥美拉唑钠安全有效、质量可控。
从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与阿斯利康公司原研产品相比，杂质个数相当、杂质总量相近，其余质量指标及产品批质量风险指数、企业单品种质量风险指数等均无显著差异。
综合上述分析，亚太药业生产的注射用奥美拉唑钠质量可控、均一、稳定，质量不低于阿斯利康公司原研产品洛赛克，达到国际先进水平。
对临床使用具有重要意义。
参考文献
【1】《美国药典》35版.
【2】《欧洲药典》版.
【3】USP：
OmeprazoleMagnesiumSummaryValidationReport，June11，2012.
【4】USP：
Domperidone&OmeprazoleCapsulesSummaryValidationReport，August31,2012.
【5】USP：
EsomeprazoleSodiumSummaryValidationReport，June11，2012.
【6】郭志鑫，黄志禄，张弛等.风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用.中国药事.2011，25（8）：
764-767.
附件1注射用奥美拉唑钠样品情况
为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对浙江亚太药业股份有限公司的12批样品和阿斯利康制药有限公司的3批样品进行了质量对比分析，样品具体情况见表1。
表1注射用奥美拉唑钠样品情况
生产企业
规格
生产日期
有效期至
产品批号
浙江亚太药业
股份有限公司
40mg
2011年10月
2013年9月
111001
2011年10月
111002
2011年10月
111003
2012年4月
2014年3月
120401
2012年4月
120402
2012年4月
120403
2012年10月
2014年9月
121001
2012年10月
121002
2012年10月
121003
2013年1月
2014年12月
130101
2013年1月
130102
2013年1月
130103
阿斯利康
制药有限公司
40mg
2012年4月
2014年3月
1204A12
2012年5月
2014年4月
1205914
2012年6月
2014年5月
1206A07
附件2注射用奥美拉唑钠碱度测定结果
生产企业
产品批号
pH值
浙江亚太药业
股份有限公司
111001
111002
111003
120401
120402
120403
121001
121002
121003
130101
130102
130103
阿斯利康
制药有限公司
1204A12
1205914
1206A07
注：
主要仪器设备
雷磁PHS-3C型精密pH计
附件3注射用奥美拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果
为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“目视检查法”检查的同时，采用紫外-可见分光光度法进一步测定。
一、仪器设备
岛津UV-2600型紫外-可见分光光度计
二、浊度标准曲线的制备
取浊度标准原液（《中国药典》2010年版附录
B）与水，按表1配制标准溶液，在550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图1）。
表1浊度标准溶液的配制与测定结果
级号
1
2
3（号浊度标准液）
4
5（1号浊度标准液）
浊度标准
原液/ml
0
1
4
5
水/ml
100
99
96
95
吸光度
图1浊度标准曲线
三、颜色标准曲线的制备
取黄色标准贮备液（《中国药典》2010年版附录
A）与水，按表2配制标准溶液，在440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图2）。
表2颜色标准溶液的配制与测定结果
级号
1
2
3
4
5（黄色2号标准比色液）
浊度标准
原液/ml
0
水/ml
吸光度
图2颜色标准曲线
四、样品测定结果
取本品5支，分别加水制成每1ml中含奥美拉唑的溶液，照紫外-可见分光光度法在440nm和550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表3。
表3溶液的澄清度与颜色测定结果
生产企业
产品批号
440nm波长处吸光度（均值）
550nm波长处吸光度（均值）
浙江亚太药业
股份有限公司
111001
111002
111003
120401
120402
120403
121001
121002
121003
130101
130102
130103
阿斯利康
制药有限公司
1204A12
1205914
1206A07
附件4注射用奥美拉唑钠水分测定结果
生产企业
产品批号
水分（%）
浙江亚太药业股份
有限公司
111001
111002
111003
120401
120402
120403
121001
121002
121003
130101
130102
130103
阿斯利康
制药有限公司
1204A12
1205914
1206A07
注：
主要仪器设备
Precisa-125A型电子天平
Metrohm915KFTi-touch水分测定仪
附件5注射用奥美拉唑钠有关物质
《英国药典》2012版奥美拉唑钠标准收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E等5个已知杂质（见图1），奥美拉唑标准中收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I等9个已知杂质（见图2）。
根据《美国药典》35版和《欧洲药典》版及相关文献报道的内容推断杂质1为奥美拉唑N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质E），杂质3为奥美拉唑磺酰化物N氧化物（BP2012，奥美拉唑杂质I），奥美拉唑钠是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解，奥美拉唑磺酰化物、奥美拉唑N氧化物、奥美拉唑磺酰化物N氧化物均为奥美拉唑的主要降解物。
图1奥美拉唑钠已知杂质结果（BP2012）
图2奥美拉唑已知杂质结果（BP2012）
亚太药业12批样品均检出4个杂质：
杂质1、杂质3、杂质4、杂质的D（BP2012，奥美拉唑磺酰化物），阿斯利康3批样品共检出4个杂质，杂质1、杂质2、杂质3、杂质D（奥美拉唑磺酰化物），亚太药业产品与阿斯利康产品相比，杂质个数相当，杂质总量相近（见表1）。
表1有关物质检查结果
生产企业
批号
杂质1
（%）
杂质2
（%）
杂质3
（%）
杂质4
（%）
杂质D
（%）
杂质总量（%）
浙江亚太药业股份有限公司
111001
/
111002
/
/
111003
/
120401
/
120402
/
120403
/
/
121001
/
121002
/
121003
/
130101
/
130102
/
130103
/
阿斯利康制药有限公司
1204A12
/
1205914
/
1206A07
/
/
/
附件7注射用奥美拉唑钠含量测定结果
生产企业
产品批号
绝对含量（%）
标示含量（%）
浙江亚太药业股份
有限公司
111001
111002
111003
120401
120402
120403
121001
121002
121003
130101
130102
130103
阿斯利康制药
有限公司
1204A12
1205914
1206A07
注：
主要仪器设备
Precisa-125A型电子天平
戴安U3000（DAD）型高效液相色谱仪
附件8注射用奥美拉唑钠风险评估
参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方案和评估方法，确定风险评估项目以及各项目的权重系数（见表1），带入公式计算浙江亚太药业股份有限公司和阿斯利康制药有限公司原研产品的批质量风险指数及企业单品种质量风险指数（见表2）。
表1风险评估项目及权重系数
评估项目
权重系数
溶液的澄清度（仪器测定）
溶液的颜色（仪器测定）
碱度
水分
标示含量
装量差异
杂质1
杂质2
杂质3
杂质4
杂质A（奥美拉唑磺酰化物）
杂质总量
表2风险评估结果
生产企业
产品批号
批质量风险指数（%）
单品种质量风险指数（%）
浙江亚太药业股份
有限公司
111001
65
61
111002
59
111003
61
120401
64
120402
57
120403
64
121001
63
121002
58
121003
60
130101
62
130102
61
130103
61
阿斯利康制药
有限公司
1204A12
78
69
1205914
67
1206A07
61
升级会员 