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肠易激综合征与炎症关系的研究进展

肠易激综合征与炎症关系的研究进展

【关键词】结肠疾病，功能性；炎症；综述文献

肠易激综合征（irritablebowelsyndrome,IBS）是以腹痛或腹部不适，伴有大便性状及排便适应改变成特点的功能性肠道疾病，是消化科常见的疾病之一。

现普遍以为，IBS的病因是多种因素彼此作用的结果，其发病机制复杂，可能与精神心理因素、胃肠动力学异样、内脏高灵敏性、食物不耐受、基因、感染、肠道的轻度炎症等多方面因素有关，其中肠道的轻度炎症是最近几年来关注的热点。

本文就最近几年来关于IBS与炎症关系的研究进展做一简要综述。

1IBS免疫细胞的异样改变

肥大细胞

肠道中的肥大细胞（mastcell,MC）是一种既具有免疫活性，又能分泌多种介质的重要免疫细胞。

MC要紧位于黏膜血管、淋巴和神经周围，是肠道要紧的抗原感受器，参与肠黏膜的免疫调剂。

当某种抗原刺激机体免疫系统，可引发感觉神经末梢兴奋及信号传递，并诱导机体产生IgE抗体，抗原和抗体的结合可引发肥大细胞活化、脱颗粒，并释放多种生物活性物质组胺、5羟色胺、前列腺素和细胞因子等。

早在1962年，Hiatt等在研究严峻结肠炎患者切除的结肠肌层组织时最先提出了IBS和免疫系统存在关系这一观念。

研究发觉，在绝大多数IBS患者中，结尾回肠和盲肠的肥大细胞数量明显升高，除此之外，未见其他细胞增多［1］。

董文珠等［2］研究发觉，MC与P物质（substanceP,SP）和血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpolypeptide,VIP）表达紧密相关，且MC与SP和VIP免疫反映阳性神经末梢解剖位置毗邻或有“膜膜”接触存在，提示二者之间的存在双向联系，可能与IBS的内脏感觉高灵敏性相关联。

Barbara等［3］也研究发觉，肠神经纤维毗邻部位的MC数量与IBS患者腹痛的频率和程度呈正相关，以为MC的浸润和介质释放与IBS患者腹痛感觉有关。

最近几年来也有学者对IBS患者小肠MC散布进行研究，发觉结尾回肠黏膜MC［4］和近端空肠MC明显增多［5］。

在动物实验中也发觉乙酸诱导的结肠炎后IBS大鼠的内脏灵敏性明显增高，尽管其结肠MC数量与对照组类似，但脱颗粒的MC数量明显增高，而MC稳固剂可减少MC脱颗粒率并降低内脏灵敏性［6］。

上述研究提示，IBS患者自近端空肠至结肠均存在MC数量异样，而且MC可能承担着连接免疫和神经机制的桥梁作用。

淋巴细胞

肠黏膜是取得性免疫应答重要的外周淋巴组织。

肠黏膜淋巴细胞要紧包括上皮内淋巴细胞（intraepitheliallymphocyte,IEL）和黏膜固有层淋巴细胞（laminaproprialymphocyte,LPL）。

IEL要紧为CD3+细胞，其中80%具有CD8表面标志，LPL要紧为CD4+T淋巴细胞。

国内外研究说明，肠道急性感染后，可在部份患者引发IBS（称为感染后IBS,PIIBS），尽管病原体已被清除，但肠道仍有轻度炎症改变，表现为上皮内和黏膜固有层淋巴细胞、巨噬细胞及嗜铬细胞增加。

这种感染后炎症的持续和IBS病症的反复是因为感染引发肠道的通透性增加，进而使得黏膜下免疫系统激活，从而引发神经肌肉功能的改变。

最近几年来研究发觉，在IBS发病前无胃肠道感染史的IBS患者，肠黏膜组织学检查也发觉炎症和免疫激活现象，这使得IBS的非器质性疾病的概念受到了挑战。

Chadwick等［7］第一提出了无急性胃肠炎史的IBS患者肠黏膜存在炎症，在77例符合罗马标准的IBS患者中有38例患者尽管结肠镜检查正常，但免疫病理学检查显示上皮内淋巴细胞增加倍，固有层CD3+细胞增加2倍，CD25+细胞增加倍；有31例患者存在非特异性显微镜下炎症，免疫病理学显示淋巴细胞、嗜中性粒细胞及肥大细胞明显增加；有8例患者符合淋巴细胞性结肠炎。

这一发觉说明炎症和免疫激活不仅局限于感染后的IBS患者。

但最近有研究取得了不同的结论，该研究发觉IBS患者和正常对照组外周血和结肠黏膜CD25+调剂性T细胞的数量无不同，以为IBS患者肠黏膜低度的炎症性改变与CD25+调剂性T细胞的数量和功能改变无关［8］。

韩炜等［9］对IBS患者外周血中T细胞亚型进行研究，发觉IBS患者外周血CD4+T细胞百分率下降和CD4+/CD8+比例失调明显，腹泻型和交替型比值下降，便秘行比值升高，在后来的研究中取得了学者的证明［10］。

这更进一步说明IBS与免疫异样有关，且不同亚型之间的免疫学机制不同。

随着神经胃肠病学进展，有学者发觉，IBS肠黏膜不仅存在轻度炎症和免疫激活，而且肠神经丛内有淋巴细胞的低度浸润，并有神经元退化现象［11］。

这一现象取得了学者的普遍认可，以为肠神经系统异样是胃肠动力障碍和感觉过敏的基础，而肠神经的可塑性改变（包括肠神经元的退化、缺失，神经介质释放及受体系统改变）是由肠道炎症引发［12］。

这提示肠黏膜淋巴细胞也可能在神经系统和肠道之间起桥梁作用，值得进一步探讨。

动物实验发觉T细胞缺乏小鼠感染后IBS模型中肠嗜铬细胞和MC增生受到抑制，说明T细胞在肠嗜铬细胞和MC增生中也起重要作用［13］。

以上研究说明，IBS与免疫之间存在必然的相关性，但研究尚在初始时期，关于免疫如何阻碍IBS发病和那些缘故引发IBS免疫及炎症改变，至今尚不清楚。

2IBS炎症性细胞因子的异样改变

IBS的肠道炎症不尽表此刻免疫细胞的异样转变，而且促炎症性细胞因子与抗炎症性细胞因子的失衡也是目前研究的热点。

促炎性细胞因子

促炎性细胞因子包括白细胞介素（IL）家族中的IL一、IL六、IL八、IL1二、IL18及肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素γ（（INFγ）等，它们在肠道中发挥促炎症性作用并充当黏膜损伤介质。

王利华等［14］研究发觉，在有痢疾/肠炎史的IBS患者中，其结尾回肠和直乙状结肠交壤处肠黏膜内IL1βmRNA的表达明显增高。

孙继中等［15］的一项研究也发觉IBS患者回盲部黏膜IL1β表达增加。

后有学者应用酶联免疫吸附实验方式对腹泻型及便秘型IBS患者血清中TNFα和IL8的含量进行检测，发觉腹泻型IBS患者血清中TNFα和IL8均较正常升高，且TNFα与IL8呈正相关性，而便秘型IBS患者血清中TNFα和IL8与正常无显著性不同。

提示腹泻型IBS有炎症因子活化及其之间的彼此协同作用，便秘型IBS与腹泻型IBS的免疫紊乱有着不同的病理生理机制［16］。

李延青等［17］对IBS患者肠黏膜Th1型细胞因子（INFγ和IL12）和Th2型细胞因子（IL4和IL10）表达情形研究发觉，腹泻型IBS患者肠黏膜INFγ和IL12表达显著增加，IL10表达呈下降趋势，而便秘型IBS患者细胞因子表达与对照组无不同。

这说明腹泻型IBS患者内存在Th1/Th2漂移，Th1反映增强。

新近研究报导，IBS外周血促炎性细胞因子IL6和IL18较对照组显著升高［18］。

上述研究提示，不同分型的IBS发病存在病理生理学不同，促炎性细胞因子可作为腹泻型IBS潜在的生物学标记，但尚需进一步研究证明。

抗炎性细胞因子

抗炎性细胞因子包括IL1rα、IL4、IL10、IL1一、IL13及转化生长因子β（TGFβ），它们要紧以抗炎的方式起作用。

Gonsalkorale等［19］研究发觉，IBS患者IL10基因频率较对照组显著降低，而TGFβ1的基因型没有改变。

张海燕等［20］研究发觉腹泻型IBS患者外周血IL4、IL10的水平较正常组显著降低。

徐海珍等［21］研究结果与其相似，发觉腹泻型IBS中确实存在促炎与抗炎因子的失衡，要紧表现为抗炎因子IL10的降低。

新近一项研究发觉，IBS患者外周血抗炎性细胞因子IL13水平与对照组相较呈下降趋势，从而造成促炎因子与抗炎因子的表达失衡［18］。

这说明，细胞因子对炎症反映的调剂不平稳可能是致使IBS肠道炎症及其持续存在的一个重要机制。

3IBS对炎症的遗传易感性

目前对IBS患者持续存在肠道炎症的缘故了解甚少，除先期的肠道感染外，遗传因素、不明确的食物过敏和肠道菌群的紊乱都可致使IBS患者肠道黏膜的低度炎症。

最近几年来研究显示部份患者可能存在促炎和抑炎失衡的遗传素养。

IL10作为重要的抗炎性细胞因子，对炎症反映起着重要的调控作用。

Gonsalkorale等［19］研究发觉，IBS患者IL10基因频率较对照组显著降低，提示IL10产生减少的个体更易发生IBS。

但Vanderveek等的研究结果与此相反，以为IBSIL10的基因频率与对照组无不同，而TNFα合成型基因频率显著增高是IBS肠道炎症持续的缘故［22］。

海南医学院学报基因为一种新近发觉的肿瘤抑制基因,因其表达下调在人类多种恶性肿瘤的发生、进展进程中起重要作用而倍受关注。

最近几年来研究发觉其在免疫细胞的发生、进展中起重要作用，尤其在淋巴细胞的发育中扮演重要角色。

研究发觉Runx3对CD8+T细胞的功能性分化及其分化中CD4的沉默起重要作用，Runx3基因敲除后CD8+T细胞的数量、增殖及杀伤能力下降［23］。

另外，Runx3作为TGFβ信号传导通路的一个重要转录调剂因子，介导TGFβ对DC的成熟抑制作用，Runx3基因敲除后，一方面DC细胞成熟加速，且上调要紧组织相容性复合物（MHC）Ⅱ分子和共刺激分子的表达，刺激并使T细胞成熟和分化加速。

另一方面，DC的表型发生改变，表现为CD11bCD8α+DC显著增加，而CD11b+CD8αDC那么减少，二者别离与Th1和Th2反映有关［24］。

新近研究报导，Runx3基因敲除小鼠显现肠道自发性炎症，要紧以淋巴细胞单核巨噬增多为特点。

细胞因子的分析说明，小鼠显现Th1细胞和Th2细胞的混合性反映，但前者为主［25］。

但是，Runx3功能缺失引发的肠道炎症改变是不是与其引发的免疫功能紊乱有关？

Runx3是不是参与了IBS肠道炎症的发生？

值的进一步探讨。

4展望

愈来愈多的证听说明，IBS患者的肠黏膜内存在低度炎症,但其在IBS发病中的作用远未说明。

对低度炎症所作的有限研究要紧集中于既往有胃肠感染的IBS患者，还需更多的研究来说明哪类IBS患者更易发生肠道低度炎症和炎症在感觉动力障碍及病症发生中的作用。

Runx3作为一种新的转录调剂因子，其从多个方面阻碍免疫细胞的发生、进展。

但是，其阻碍肠道炎症机制及是不是与IBS肠道炎症发生存在相关性，目前国内尚未有报导，需要更深切的研究进一步探讨，有待于为IBS的发病提供新的遗传学基础。

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