药品质量研究方法验证及稳定性试验课件.pptx
《药品质量研究方法验证及稳定性试验课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品质量研究方法验证及稳定性试验课件.pptx（94页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
,药品质量研究方法验证及稳定性试验,第一部分质量分析方法验证,药品检验方法验证的重要性设计的检验方法应能达到预期的效果，保证测定结果准确可靠，确保药品的安全有效。
CHP药品质量标准分析方法验证指导原则，药审中心-化学药物质量控制分析方法，USP通则1225药典分析方法验证、通则1226药典分析方法确认，均依照ICHQ2（R1）。
USP明确规定：
分析方法验证：
建立方法要验证，修订方法要验证；分析方法确认：
应用方法时要确认方法是否适用。
验证的目的（CHP）,“是证明采用的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、中药处方变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。
方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；生物学测定有更多的影响因素，一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准另作说明。
”,需验证的项目和内容（CHP）,分析项目：
鉴别试验、杂质限度检查或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中如残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检査中，其溶出量等的测试方法也应进行必要验证。
验证内容：
准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
视具体方法拟订验证的内容。
ICH需验证的分析类型（项目）和验证的分析特性（内容）和中国药典相似。
一准确度（1含量测定方法的准确度）,原料药可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。
制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物（原文可用含已知量被测物的各组分混合物）进行测定。
如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。
如已测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，此项可豁免验证。
一准确度（2杂质定量测定的准确度）,可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。
如不能得到杂质或降解产物对照品，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。
测定杂质或降解产物含量时，可采用加校正因子的主成分自身对照法。
在无法获得杂质或降解产物的校正因子的情况下，或校正因子可以忽略时，也可采用不加校正因子的主成分自身对照法。
应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。
一准确度（3中药测定方法的准确度）,可用已知纯度的对照品进行加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。
用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。
在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。
回收率=（C-A）/B100%式中A为供试品所含被测成分量；B为加入对照品量；C为实测值。
一准确度（4校正因子的准确度）,对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。
待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子（简称校正因子）。
参照物质又称为参比物质或替代物；通常以主成分作为参照物质，也可选择其他成分或加入的任一物质作为参照物质。
校正因子计算法常用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。
校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因子是指气相色谱法和高效液相色谱法中的相对重量校正因子。
校正因子可采用参照物质对照品和待测物对照品标准曲线斜率比值进行比较获得；采用紫外吸收检测器时，可将参照物质对照品和待测物对照品在规定的波长和溶剂条件下吸收系数比值进行比较来计算获得。
一准确度（5数据要求）,在规定范围内，取相当于100%浓度水平的供试品，用至少6次的结果进行评价；或设计3个不同浓度，每个浓度分别制备3份供试品溶液，用9个测定结果进行评价。
化学药，一般中间浓度加入量与待测定成分量之比控制在1:
1左右，高、中、低浓度对照品加入量在1.2:
1，1:
1，0.8:
1左右，应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限；对于中药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:
1左右，高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比在1.5:
1，1:
1，0.5:
1左右，应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率（%）计算值，以及回收率（%）的相对标准偏差（RSD%）或可信限（置信度，又称置信水平，设定值是95%。
）。
对于校正因子，应报告测定方法、测定结果和相对标准偏差（RSD%）。
一准确度（样品中待测成分含量与回收率限度）,二精密度,精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。
含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。
二精密度,1.重复性在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6次的结果进行评价；或设计3个不同浓度，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。
2.中间精密度为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。
变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。
二精密度,3.重现性法定标准采用的分析方法，应进行重现性试验。
例如，建立药典分析方法时，通过协同检验获得重现性结果。
协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。
应注意重现性试验用样品质量的一致性及贮存运输中的环境对该一致性的影响（原文：
应注意重现性试验用样品本身质量的均匀性和贮存运输中的环境影响因素），以免影响重现性结果。
4.数据要求均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。
样品中待测定成分含量和精密度RSD可接受范围参考表2。
二精密度,样品中待测定成分含量和精密度RSD可接受范围,三专属性,鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不够，应采用多种不同原理的方法予以补充。
1.鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。
不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。
2.含量测定和杂质测定色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。
三专属性,在杂质对照品可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。
对于杂质检查，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。
在杂质或降解产物不能获得情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。
用强光照射、高温、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径。
含量测定方法应比对二法的结果，杂质检查应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。
四检测限,检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。
鉴别试验和杂质检查法，均应通过测试确定方法的检测限。
常用的方法如下。
1.直观法（原文：
非仪器分析目测法）用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。
2.信噪比法用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。
一般以信噪比为3:
1或2:
1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。
四检测限,3.基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法DL=3.3/S（：
响应值的偏差；S：
标准曲线的斜率）可以通过一系列方法测得，如：
（1）测定空白值的标准偏差；
（2）标准曲线的剩余标准偏差或是截距的标准偏差来代替剩余标准偏差SE（即通过线性回归法计算纵坐标预测值所产生的标准误差），在Excel中的函数是STEYX。
四检测限,4.数据要求上述计算方法获得的检测限数据需用实际样品进行验证。
应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。
五定量限,指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。
杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。
常用的方法如下。
1.直观法用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地定量测定的最低浓度或量。
2.信噪比法用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地定量的最低浓度或量。
一般以信噪比为10:
1时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。
五定量限,3.基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法QL=10/S（：
响应值的偏差；S：
标准曲线的斜率）可以通过一系列方法测得，如：
（1）测定空白值的标准偏差；
（2）标准曲线的剩余标准偏差或是截距的标准偏差来代替。
4.数据要求上述计算方法获得的定量限数据需用实际样品进行验证。
应附测试图谱，说明测试过程和定量限结果。
六线性,线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。
应在规定的范围内测定线性关系。
可用同一对照品（或工作对照品）贮备液经精密稀释，或分别精密称取同一对照品（或工作对照品），制备一系列对照品（或工作对照品）溶液的方法进行测定，至少制备5份测试样品。
以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。
必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。
必要时，还可采用描述浓度-响应关系的非线性模型。
数据要求：
应列出回归方程、相关系数和线性图（或其它数学模型）。
七范围,指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。
范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。
原料药和制剂含量测定，范围一般为测试浓度的80%120%；制剂含量均匀度检査，范围一般为测试浓度的70%130%,特殊剂型，如气雾剂和喷雾剂，范围可适当放宽；溶出度或释放度中的溶出量测定，范围一般为限度的20%，如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%；杂质测定，范围应根据初步实际测定数据，拟订为规定限度的20%。
如果含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。
七范围,在中药分析中，范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。
对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间。
溶出度或释放度中的溶出量测定，范围一般为限度的20%。
校正因子测定时，范围一般应根据其应用对象的测定范围确定。
八耐用性,耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于常规检验提供依据。
开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。
如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明，并注明可以接受变动的范围，可以先采用均匀设计确定主要影响因素，再通过单因素分析等确定变动范围。
典型的变动因素有：
被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。
液相色谱法中典型的变动因素有：
流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。
气相色谱法变动因素有：
不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样口和检测器温度等。
经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。
分析方法验证表,分析方法的生命周期,产品的变更,分析方法的变更,验证,再验证,分析方法验证、转移和确认,方法验证（methodvalidation）方法转移（methodtransfer）方法确认（methodverification）三者既相互联系，又有区别。
目的相同，但内涵和侧重点不同。
相同点：
为了保证检验方法适合于检验、被检样品质量可控，同时确保检验人员有能力操作方法不同点：
检验目的、检验人员、检验环境等因素的不同。
分析方法验证、转移和确认,1方法验证中国药典中有明确的定义。
2方法转移当其他实验室在使用新方法时，要证明其能够成功地在本实验室中应用。
最常用的方式就是比对性测试，两者之间比对的结果符合转移之前确定的相关接受标准，方法转移成功。
3方法确认证明药典方法或法定方法适用于被测样品，被测样品的质量可控，方法可行，使用人员有能力成功地操作方法。
USP1226“药典分析方法确认（verificationofcompendialmethods）”中对方法确认内容给出了指导意见。
许明哲，黄宝斌，杨青云，等药物分析杂志，2015，35
（1）：
169,第二部分稳定性研究,一、概述稳定性是指药物保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
研究基于对生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）的影响下随时间变化的规律，并据此为处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于研发的初期，并贯穿于研发的整个过程。
基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。
稳定性研究的方法,4,稳定性研究的影响：
药物开发流程,API,辅料,制剂开发,制剂,最终包装后的成品,包装选择,API稳定性工艺杂质,包装的相互作用储藏条件储藏配置,药品稳定性辅料相容性,制剂的相互干预,5,API,储藏后API的API和辅料间的相互,稳定性作用,工艺,储藏的影响（温度、湿度和光线）不同的剂型选择,制剂的生产工艺（DP）,包装,观设计的选择,上市药品的外容器密封系统制剂的包,装过程,制剂的分,销,上市地区,影响药物稳定性的因素,6,稳定性数据用于：
确立药品是如何随着关键环境因素（温、湿度与光线）而变化的为药品确立合适的规格选择上市产品容器密封系统确立合适的储藏条件为商业产品的有效期提供依据,加速及长期试验的放置条件（一般）,13,制剂质量的“显著变化”定义为：
1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超出货架期标准的规定限度；3、外观、物理性质、功能性试验（如：
颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。
一些物理性质（如：
栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；,另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：
4、pH值不符合规定；5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。
API显著变更指的是无法满足规格要求,半渗透性容器包装的制剂,14,采用半渗透性容器包装的制剂，在40、不超过25%RH条件下放置3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。
但对小容量（1ml）或单剂量包装的制剂，在40、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上是可以接受的。
例如，计算40温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。
前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。
拟冷藏的制剂、拟冷冻贮藏的制剂,15,对拟在-20以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-205）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验，并根据长期放置实际,考察时间的稳定性数据确定有效期。
虽然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：
53或252）进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响。
拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估其失水情况。
其他挑战条件30oC/90%RH（3-6个月）50oC（3-6个月）60oC（3-6个月）光稳定性（Q1B）冷冻-解冻热周期,其它稳定性储存条件,16,批次选择,18,Q1A（R2）中的要点,必须使用经验证的稳定性分析方法项目必须覆盖物理、化学、生物与微生物属性应在高温高湿条件下试验研究，以满足储藏、运输与使用的的需要。
25,Q1A（R2）中的要点（续）,加速与中期研究用于评估短期超标的影响加速标准应该包括每一杂质与降解产物的限制值与总体限制值如果数据显示降解甚少或多样性，无需正式统计分析有效期根据长期稳定性数据,26,Q1B光稳定性,中,新原料药与成品药的测试将样品暴露于模拟日光的辐射可见光辐射不少于,millionlx,h,&,规格紫:
外线1不.2少于,200Wh/m2,27,Q1B光敏感性选择1:
单一辐射源较难控制温度/湿度，样品将过度暴露于紫外线,光源:
双光源，如D65/ID65模拟日光灯使用氙气灯或金卤灯,选择2:
双辐射源，一个用于可见光，一个用于紫外线，更便于控制温度/湿度光源:
依次暴露于两种光源冷白光荧光灯+近紫外荧光灯（320-400nm）在一种光源下获得累积暴露量，随后使用另一光源,28,Q1B光稳定性,研究次序:
药品充分暴露，如果出现不可接受的变化，进入下一步药品置于中间包装，如果出现不可接受的变化，进入下一步药品置于商业包装对于标签或包装的推荐,29,药典各论,受生产工艺的影响API和制剂性能的检验项目，尽管已经采用药典方法，也应被验证或确认（如工艺杂质、颗粒大小、残留溶剂、溶出度、均一性）。
对于成品药，应明确与赋形剂不会产生干扰。
（确认）如果某一方法是完全根据各论进行的，在法律上无需进行验证。
如果该操作并非是稳定性-指示性测试，则应该对替代性的稳定性-指示研究进行验证在美国，美国药典记载的方法被认为是经过充分验证的。
但是cGMP要求每个实验室都应该明确显示其能可靠地开展这种操作的能力。
64,Q1A（R）药用原料影响因素试验,需要做影响因素试验了解药用原料的稳定性建立降解路径确定验证分析方法的稳定性指示能力为产品分销期间可能遇到的极端条件提供依据,专属性,Q2A：
“应进行药用原料和成品药中活性成分的影响因素研究（如进行酸碱水解、热降解、光溶解、氧化），以证明杂质含量和分析方法的专属性。
”,专属性目标形成典型的降解产物，这种降解产物应在稳定性试验中具有足够高的含量以供鉴定避免二次降解目标范围是相对未降解样品含量5-20%的活性损耗寻求纯度和质量平衡,强制降解设计原料药,原料药：
固态：
热:
60C最多一个月光稳定性:
两倍于ICH要求湿度:
75%相对湿度或更高,强制降解设计原料药,原料药:
溶液状态:
根据溶解度酸:
0.1-1mol/LHCl、2周、至60C碱:
0.1-1mol/LNaOH、2周、至60C过氧化氢:
3%H2O2、24小时、至40C光稳定性:
两倍ICH要求,强制降解设计制剂,制剂:
热:
60C长达一个月光敏感性:
两倍ICH要求湿度:
40C/75%使用赋形剂作为对照,88,强制降解设计制剂,对于复合制剂（多个活性成分）对于每一个API以及其它API（s）应进行影响因素试验。
89,用属影性响因素样本评估方法专,这些降解产物是否会产生共洗脱/干扰?
确认主要分析峰的纯度峰纯度的直接评估（PDAvsMS）峰纯度的间接评估用已知降解产物加标（如果可获得）,样本制备的耐用性,检查不同的样本制备方法溶剂,震荡,漩涡超声处理的时间,研磨/均匀,重量&体积溶液稳定性时间，温度，光，溶剂vs新鲜溶液测量效价与杂质水平标准溶液和药品样品溶液均需要,99,色谱法的耐用性,评价色谱条件vs.常规条件色谱柱（批号、供应商）,动态相pH,离子强度,有机相百分比,梯度,流速,色谱柱,进样器,检测器温度,进样量,分流比,波长,仪器品牌等。
某些方法参数可能相对常规条件上下调整可以对参数进行矩阵法，如同时改变几个方法参数,再验证要点,引起分析方法变更，需要对方法做再验证的可能原因合成工艺变更处方变更专属性问题（e.g.,新的杂质）耐受性（在常规变化下的性能（波动））批准后变更,方法验证中变更控制的关键因素,明确定义主要和次要变更根据变更水平决定需要重新验证的参数材料或仪器的等效性使用耐用性数据建立系统适用性在方法开发报告中记录所有变更和验证评估。
在作出修正前复核既往方法变更的记录。
了解您产品的化学性质了解您的产品稳定性的影响因素对于研发部门，在测试提交批次之前，确保最终文件中的所有方法被完全验证。
典型的全球稳定性方案,HandbookofStabilityTestinginPharmaceuticalDevelopment:
Regulations,MethodologiesandBestPractices,K.Huynh-Ba（ed.）,Springer,November2008,Chapter2.,特殊储藏条件,光照试验：
两种研究类型：
强制降解研究，以生成潜在的降解产物确认研究，以确认产品和包装的性能半通透性包装内的液体长期：
25C/40%RH中间：
30C/65%RH加速：
40C/25%RH和40C/75%RH为了支持样品不利运输条件与非常规的储藏（液体）冻融循环（-10C至-20C4天,25C或25C/60%RH3天）热循环（40C4天,相当于25C随后5C3天）,稳定性方案的内容,稳定性研究应该在经批准的稳定性方案基础上展开：
产品特性：
名称，规格制剂或剂型描述研究目的生产地、包装和检测地包装细节（容器密封系统）物料接收和处置指导物料运输（如果需要）,稳定性方案内容,储存条件，时间点，配置，朝向（如果适用）检测信息：
测试和规格每个研究都有用于LIMS的唯一鉴别码，或特定的追,踪系统,产品在全球销售与使用的各种条件方案变更：
偏差vs修正,规格/检测,检测涵盖物理、化学和微生物属性，防腐剂含量（如抗氧化剂，抗菌保持剂）和功能检测（如给药系统）,每一时间点进行什么检测？
哪个实验室？
从已有的稳定性信息中得到的有效期接受标准？
警报限？
有效期和放行标准的差异，需要从稳定性评估和储存期,间观察到的变化中找到依据,一般考虑,采用用于上市产品的一级容器密封系统包装包括复溶或稀释后的药品稳定性检测，从而为说明书内的复溶或稀释产品的制备、储存条件以及药品操作时间提供信息稳定性研究应采用与计划上市药品相同的制剂如果合适，其它检测，如光照试验应整合为影响因素试验的一个部分（条件如ICHQ1B所述）。
稳定性研究项目,项目应根据其支持的临床研究的不同期间而变化稳定性研究的目标.早期发现问题了解产品减少重复研究确认关键控制属性i.e.,颗粒大小开发出稳定的商业产品维护稳定性数据库建立部门基础设施，确保产品质量建立周期性学习系统开
升级会员 