氯化钠注射液方案.docx
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氯化钠注射液方案
..
四车间氯化钠注射液
工艺期性验证案
（250ml：
2.25g）
编号：
延边大学草仙药业有限公司
专业资料
..
验证文件题目四车间氯化钠注射液工艺验证案
文件编号
版
本
号
1
起
草
人
起草日期
年
月
日
审
核
人
审核日期
年
月
日
验证案会签单
有关部门人员已同意本验证案
会签部门
签
名
日
期
质量部
年
月
日
生产部
年
月
日
检验室
年
月
日
设备科
年
月
日
四车间
年
月
日
验证小组审批
审批意见：
批准人：
批准日期：
年月日
专业资料
..
1验证目的
2验证围
3验证机构成员及职责
4验证进度计划表
5有关背景材料
5.1产品概况
5.2背景
5.3生产工艺
5.4相关文件、规程
5.5相关设备
6验证容
6.1人员
6.1.1人员培训
6.1.2人员健康检查
6.2原辅料、包装材料
专业资料
..
6.2.1质量控制
6.2.2贮存条件
6.3生产环境及公共介质确认
6.3.1主要操作间温度和相对湿度
6.3.2主要操作间压差
6.3.3操作间清场确认
6.3.4纯化水
6.3.5注射用水
6.3.6压缩空气
6.4设备确认
6.4.1设备清洁状态确认
6.4.2设备维护保养及运行状态确认
6.5生产工艺文件
6.5.1工艺文件的正确性
6.5.2操作指令的明确性
6.6浓配工艺确认
6.7活性炭溶解性确认记录
6.8活性碳吸附性能确认
6.9稀配工艺的搅拌回流时间确认
6.10精滤工艺确认
6.11灌装工艺确认
6.12封口工艺确认
专业资料
..
6.13灭菌工艺确认
6.14药液从配制到灭菌的时间间隔确定表
6.15包装工艺确认
6.16成品质量检验
6.17质量保证
7日常监控及验证期
8验证结果分析
9验证结果评价与建议
10结果异常时的纠编措施
11最终批准
12验证实施人员
13验证实施时间
14附件
1验证目的
为了评价《氯化钠注射液工艺规程》的可行性和重现性，以及生产系统要
专业资料
..
素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，根据GMP要求制
定本验证案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产
出质量合格、均一、稳定的氯化钠注射液。
2验证围
本验证案适用于在本案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下氯化钠注射
液的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
3验证机构成员及职责
验证小组成员
部门
职
责
1.
负责验证案的审批。
2.
负责验证证书的发放。
质量负责人
负责验证报告的审批。
3.
（组长）
负责本验证的协调工作，以保证本验证案
4.
规定项目的顺利实施。
1.负责验证案审核。
2.负责验证数据及结果的审核。
质量管理部3.负责再验证期的确定。
4.负责取样及对样品的检验。
5.负责验证文件的存档。
1.
负责验证案与报告的审核。
生产负责人
验证实施过程中的指导与监督。
2.
1.
负责仪器、仪表、量具等的校正。
2.
负责检修案的制订，负责设备操作、维
设备科
护保养及清洁规程起草、审核、批准。
3.负责组织设备安装、调试。
1.负责验证案与报告的起草。
四车间2.组织验证的实施。
3.负责编写岗位标准操作规程。
4验证进度计划表:
本验证试验应连续进行3批
批次时间安排
5有关背景材料
专业资料
..
5.2背景在完成了氯化钠注射液生产用厂房、公用系统、主要生产设
备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合
设计要求以及生产工艺的要求。
在厂房和设备投入生产时，对其生产工艺进行
验证。
5.3生产工艺
按照现版《四车间氯化钠注射液工艺规程》进行生产的。
5.3.1
基准处
原辅料名称
单位
数量
氯化钠
g
9
注射用水加至
ml
1000
5.3.2
生产处
规格为100ml，批量为220万ml
原辅料名称
代码
单位
数量
氯
化
钠
kg
36
活
性
炭
kg
0.8
浓配量
万ml
70
注射用水加至
万ml
400
理论瓶数
16000瓶
5.3.3工艺条件及操作要点
5.3.4工艺流程图
专业资料
..
5.4相关文件、规程与氯化钠注射液生产有关的主要文件。
附件1《与氯化钠注射液生产有关的主要文件》
5.5相关设备与氯化钠注射液生产所用主要设备。
所列设备均通过安装
确认和运行确认。
附件2《与氯化钠注射液生产有关的主要设备表》
6验证容
专业资料
..
6.1人员培训、健康情况确认
6.1.1评价法
列出参加生产操作及检验的所有人员的，查阅培训档案，确认是否对有关
操作者进行了相关培训；查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所
有人员是否进行了健康检查，身体健康。
6.1.2标准按公司规定完成了GMP及相关培训；参加生产操作的人员均进
行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期。
附件3《与氯化钠注射液生产有关生产、检验人员表》
6.2原辅料、包装材料的质量确认
6.2.1目的确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。
6.2.1.1评价法查阅2012年1月~2012年月氯化钠注射液使用的所
有原辅料、包装材料化验单，并与规定的质量标准对比。
6.2.1.2标准所有原辅料、包装材料均应符合法定要求的质量标准。
6.2.1.3检测结果见附件物料检验报告单
6.2.2贮存条件确认
6.2.2.1目的确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。
6.2.2.2评价法检查各种物料特别是原辅料、包装材料的贮存条件，是
否按各自要求的条件贮存。
6.2.2.3标准各种物料按贮存条件规定
附件4《原辅料、包装材料贮存条件确认表》
6.3生产环境及公共介质确认
6.3.1主要操作间温度和相对湿度
专业资料
..
6.3.1.1目的确认操作间温度及相对湿度控制符合工艺要求
6.3.1.2评价法在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各生产操作
间的温度和相对湿度。
（生产中是否记录？
）
附件5《生产过程中主要操作间的温度和湿度记录》
6.3.1.3标准温度18-26℃,相对湿度:
45-65%。
6.3.2主要操作间压差
6.3.2.1目的确认操作间压差控制符合工艺要求。
6.3.2.2评价法在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各生产操作
间压差。
（生产中是否记录？
）
6.3.2.3标准洁净区对一般生产区应大于10帕的正压,产尘量大的操作间
与洁净走廊保持大于5帕的负压。
附件6《生产过程中主要操作间的的压差记录》
6.3.3操作间清场确认
6.3.3.1目的确认操作间的清洁清场能够有效防止污染和交叉污染。
6.3.3.2评价法在每批产品生产操作前操作间应清洁干燥，无与生产无
关的任物料与文件及前批产品的残留物。
6.3.3.3标准所有相关房间应清洁干燥,无与生产无关的任物料与文件
及前批产品的残留物。
附件7《生产过程中主要操作间的清洁与清场情况确认表》
6.3.4纯化水
6.3.4.1目的确认纯化水质量符合纯化水质量标准的要求。
6.3.4.2评价法对验证期纯化水系统各取样点水质情况进行检测。
专业资料
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6.3.4.3标准纯化水的质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
附件8《生产前纯化水质量确认检测汇总表》
6.3.5注射用水
6.3.5.1目的确认注射用水质量符合注射用水质量标准的要求。
6.3.5.2评价法对验证期注射用水系统各取样点水质情况进行检测。
6.3.5.3标准注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
附件9《生产前注射用水质量确认检测汇总表》
6.3.6压缩空气
6.3.6.1目的确认与产品直接接触的压缩空气是无油的压缩空气及不溶
性微粒、沉降菌符合药用标准。
6.3.6.2评价法按《压缩空气检验规程》检测。
6.3.6.3标准符合《压缩空气质量标准》
附件10《与药品接触的压缩空气质量确认表》
6.4设备
6.4.1设备清洁确认
6.4.1.1目的确认设备在使用前处于清洁状态。
能有效防止污染和交叉
污染。
6.4.1.2评价法每批产品开始操作前,检查所使用的设备、容器、用具的
清洁状态标志及记录。
6.4.1.3标准所有设备、容器、用具等清洁干燥,无前批产品的残留物。
附件11《生产用设备清洁情况确认表》
6.4.2设备维护保养及运行状态确认
专业资料
..
6.4.2.1目的确认设备维护保养状态符合标准规定的要求,运行状态良
好。
6.4.2.2评价法查阅所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记
录。
6.4.2.3标准应符合相关设备维修保养操作规程要求，运行状态应良好。
附件12《生产用设备维护保养、运行状态确认表》
6.5生产工艺文件
6.5.1工艺文件的正确性
6.5.1.1目的确认工艺文件的正确性。
6.5.1.2评价法核对氯化钠注射液工艺规程是否是现行批准的文件,并
已正确签发。
6.5.1.3标准主处及工艺规程是现行的文件并已正确签发。
6.5.2生产指令的正确性
6.5.2.1目的确认生产指令的正确性。
6.5.2.2评价法审核主处操作规程的容,保证其执行过程不会引起偏差
或影响产品质量。
6.5.2.3标准主处操作规程中的指令正确,不易引起误操作。
？
附件13《与氯化钠注射液生产有关的工艺文件确认表》
专业资料
..
6.6浓配工艺确认
6.6.1目的评价浓配工艺的稳定性,确认①浓配后的药物是否完全溶
解。
②确认活性炭投料之后是否完全溶解。
6.6.2评价法
6.6.2.1工艺条件
①氯化钠原料投料量36kg，水温:
85℃以上，浓配量70万ml，液位显示
值为0.8；搅拌速度:
恒定不变（因不可调），搅拌时间：
10分钟。
②活性炭0.8kg将用约4000ml注射用水润湿后投入浓配罐；搅拌速度:
恒
定不变（因不可调），搅拌时间：
10分钟。
6.6.2.2检验法搅拌5min和10min时打开浓配罐观察窗的灯，肉眼观
察罐底药物及活性炭溶解情况。
6.6.2.3标准①药物完全溶解，罐底无药物性沉淀。
②活性碳完全溶解，
罐无结团
附件14《氯化钠注射液浓配工艺药物溶解性确认记录》
附件14《活性炭溶解性确认记录》
6.8活性碳吸附性能确认
6.8.1目的评价活性碳吸附工艺的稳定性,确认活性碳吸附后达到质量
标准要求。
6.8.2
评价法
6.8.2.1
工艺条件
水温：
煮沸；压缩空气
0.25～0.3Mpa，活性炭吸附
时间：
30min。
专业资料
..
6.8.2.2
取样法
在药物完全溶解后在浓配罐取样口取样
100ml，加入活
性碳吸附20min、25min、30min后再在浓配罐取样口取样
100ml。
6.8.2.3
检测项目
细菌毒素
6.8.3
标准规定
细菌毒素＜0.5EU／ml。
附件15
《活性碳吸附性能确认表》
6.9稀配工艺的搅拌回流时间确认
6.9.1目的评价稀配搅拌回流时间,确认现行的稀配工艺，可以使药液
达到均一恒定，符合半成品质量要求。
6.9.2评价法
6.9.2.1工艺条件水温：
85℃以上；稀配量400万ml，液位显示值为
1.54；搅拌回流时间：
30min。
6.9.2.2
取样法
在搅拌回流20±1min、25±1min和30±1min时，于
滤器后取样口，取样250ml。
6.9.2.3
检测项目
PH值、含量。
6.9.3
标准规定
氯化钠含量
应为0.880%—0.920%。
PH
值
5.0-6.0。
附件16
《稀配工艺的搅拌回流时间确认表》
6.10
精滤工艺确认
6.10.1
目的评价精滤工艺的稳定性,确认精滤后的药液可以达到半成
品的质量要求。
6.10.2
评价法
6.10.2.1取样法药液在经过0.45μm和0.22μm过滤，在搅拌回流
专业资料
..
30分钟时；在泵前与滤器后分别取250ml测含量及PH值；在滤器后取样口取
500ml作不溶性微粒；取250ml作微生物限度检验。
？
6.10.2.2检测项目不溶性微粒、微生物限度、pH
6.10.3标准规定
6.10.3.1不溶性微粒每1ml中含10μm以上的微粒不超过20粒，含25μm
以上的微粒不超过2粒。
6.10.3.2微生物限度细菌总数每100ml不得过10个;霉菌和酵母菌总数
每100ml不得过10个。
6.10.3.3
含量
氯化钠含量应为0.880%—0.920%
6.10.3.4
PH值
应为5.0-6.0。
附件17《精滤工艺确认表》
6.11灌装工艺确认
6.11.1灌装前工艺确认
6.11.1.1每次生产时的第一批灌装前工艺确认
6.11.1.1.1目的确认灌装前的排液法及排液量，以保证药液含量的均一
性。
6.11.1.1.2评价法
6.11.1.1.2.1工艺条件开启循环泵，在洗灌封室，全部打开进药液阀门，
将灌装前进行排液，排液XX分钟
6.11.1.1.2.2取样法每次向高位槽注入药液后，在任一灌装头取药液
100ml。
6.11.1.1.2.3检测项目PH值和含量。
专业资料
..
6.11.1.1.2.4标准规定取样药液的PH值和药液含量与稀配罐的药液一
致。
附件18《灌装前工艺确认表》
6.11.2灌装过程工艺确认
6.11.2.1目的评价灌封工艺的稳定性,确认灌封后的产品能达到质量标
准的要求。
6.11.2.2评价法
6.11.2.2.1工艺条件药液温度：
50-60℃，灌装速度：
5000～10000瓶
／小时。
6.11.2.2.2取样法在灌封开始每半个小时各取样一次,每个灌装头取1
瓶，做装量和可见异物，再任取1瓶做微生物限度检查，每次取样37瓶，三次
共取样111瓶。
6.11.2.3检测项目装量、可见异物、微生物限度。
6.11.2.4标准规定按设定的工艺条件进行灌装,灌装后的产品应符合甘
露醇注射液的质量要求。
6.11.2.4.1
平均装量
标示装量250ml，其平均装量250ml～260ml。
6.11.2.4.2
可见异物
应无可见异物。
6.10.2.4.3
微生物限度
应符合注射用水的质量标准。
细菌总数每100ml不得过10个。
霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。
附件19《灌装过程中工艺确认表》
6.12封口工艺确认
专业资料
..
6.12.1目的评价封口工艺的稳定性,确认封口后的产品能达到质量标
准的要求。
6.12.2评价法
6.12.2.1工艺条件加热板温度控制系数不得低于10，组合盖和瓶口的熔
封部位略有卷起，不发生炭化。
6.12.2.2取样法生产开始每半个小时各取样一次,每次连续取
48瓶，
保证每个熔封头都能取样。
6.12.2.3检测项目外观及漏液情况。
6.12.3标准规定按设定的工艺条件进行熔封,外观符合要求，熔封后
用检漏机检查，应无漏液。
附件20《封口工艺确认表》
6.13灭菌工艺确认
6.13.1
目的
评价灭菌工艺的稳定性,确认灭菌后的产品能达到质量标
准的要求。
6.13.2
评价法
6.13.2.1
工艺条件
灭菌温度118℃，灭菌时间25min，灭菌后冷却60℃
一下。
6.13.2.2取样法
6.13.2.2.1在冷点位置（灭菌柜进出口门左右下角）共取4个点，任取10瓶
作无菌检验。
6.13.3标准规定按设定的工艺条件进行灭菌,灭菌后的产品应符合质
量要求。
6.13.3.1无菌应无菌。
专业资料
..
附件21《灭菌工艺确认表》
6.14药业从配制到灭菌前的时间间隔的确定
6.14.1目的为了保证药液灭菌后的质量，确定药液从配制到灭菌前的
时间间隔。
6.14.2
评价法
6.14.2.1
工艺条件
稀配后的药液进行灌装、封口后取样放置
4小时、8
小时、12小时检验，每瓶装500ml。
6.14.2.2
取样法
药液配制后在灌装工序灌装24瓶放置，分别于6小时、8小时、10小时、
12小时各取5瓶灭菌，灭菌采用检验室的高压蒸气灭菌锅
118℃25分钟。
6.14.2.3
检测项目
微生物限度和无菌。
6.14.2.4
检验法
6.14.2.4.1
分别在6
小时、8小时、10小时、12小时取3瓶未灭菌的药液
作微生物限度。
6.14.2.4.2
分别在6
小时、8小时、10小时、12小时取5瓶灭菌的药液
作无菌检验。
6.14.2.5
标准规定
6.14.2.5.1
未灭菌的药液的微生物限度应符合注射用水微生物标准。
6.14.2.5.2
灭菌的药液应无菌。
附件22《药液从配制到灭菌的时间间隔确定表》
专业资料
..
6.15包装工艺确认
6.15.1产品外观
6.15.1.1目的评价包装操作的稳定性。
6.15.1.2评价法在包装生产过程中,随时检查贴标质量，按照包装质量
控制的要求在生产开始、生产中间、生产结尾时进行一次质量检查,每次抽60
瓶，重点应该检查贴标质量、生产批号、生产日期、有效期、可见异物和产品
外观。
6.15.1.3标准规定产品外观合格,在包装生产过程中无异常现象。
附件23《包装工艺确认表》
6.16
成品质量检验
6.16.1
目的
对产品质量进行最终评价。
6.16.2
取样法
灯检后，取7瓶，做除无菌以外的其它项目的检查；贴完
标签的成品，再取84瓶做为稳定性考察。
6.16.3
评价法对成品进行检验,质量检验报告。
见成品检验报告单
6.16.4标准规定全部检验结果均符合氯化钠注射液质量标准要求。
6.17质量保证
6.17.1文件完整性
6.17.1.1目的评价生产过程中文件的形成和控制
6.17.1.2评价法审核生产过程中QA检查结果是否正确并形成正确文
专业资料
..
件。
6.17.1.3
标准规定
全部QA文件均完整正确。
6.17.2
正确的检验法
6.17.2.1
目的评价检验法的正确性。
6.17.2.2
评价法
审核所有检查过程是否按检验规程规定的检验法进行
检验。
6.17.2.3
标准规定
所有检验法均与检验规程一致。
6.17.3
检验结果正确性。
6.17.3.1
目的对生产过程中各种检验结果进行评价。
6.17.3.2
评价法
审核生产过程中检验结果是否在规定的标准围之
（若有
任不符合规定的结果均应查明原因,并由质量管理部长签署意见）。
6.17.3.3
标准规定
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