原发性肝癌综述.docx

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原发性肝癌综述

1原发性肝癌中医病因病机及分型证治研究

1.1病因病机

根据古代医籍的有关记载，原发性肝癌属中医学“黄疸”、“鼓胀”、“积聚”、“肝积”、“癥瘕”、“爆症”等范畴，临床中多采用“肝积”之名。

感受邪毒，肝气郁结，饮食损伤是患病的主要原因。

而正气亏损、脏腑失调是发病的内在条件。

正气亏虚，导致阴阳失调，气血逆乱，脏腑功能紊乱，淤血留滞不去，而成积聚。

肝主疏泄，性喜条达而恶抑郁，肝藏血。

《血证论》：

“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。

”若情志郁怒，不得发泄而致肝气郁结，气滞血瘀，结于腹中，日久则变生积块。

饮食不洁，过饱或过饥，嗜酒过度，损伤脾胃，脾虚湿困，运化不健，水湿停聚，聚于腹内，发为鼓胀，久之成瘤块。

本病因正气虚弱，外受邪毒，或食霉变食品，邪郁日久，化毒成瘀，终成癥积。

本病主脏在肝，但可病及上、中、下三焦，与脾胃、肾、胆腑关系最为密切，临证施治，宜时时顾及益脾气、养肝阴、滋肾水。

1.2证型分类

辨证论治是决定肝癌临床疗效的关键一环，但至今为止，国内尚未形成统一的临床证候诊断规范，当代名中医为此做了大量艰辛工作。

凌昌全教授所带领的团队，自1999年开始从事原发性肝癌的规范化研究，采用文献整理、临床调查、专家研讨及临床验证等方法，对原发性肝癌常见中医基本证候的定性诊断规范进行了研究，初步形成了“气滞，血瘀，热证，湿证，气虚，血虚，阴虚，阳虚;8种肝癌基本证候的诊断规范[]，其后候风刚等的研究发现血瘀、脾气虚、肝胆湿热、肝气郁结、肝阴虚、肾阴虚这6种证候可能是原发性肝癌常见的中医基本证候;方肇勤教授[]带领的课题组采用大样本临床流行病学调研方案，临床调查原发性肝癌2060例，流调结果显示:

原发性肝癌的病机是随病程的发展不断变化的，I一III期证候以肝郁气滞、脾气虚为主，II期以肝血瘀阻、气滞、气虚、湿热等为主，III期以气虚、阴虚、血瘀、气滞、水湿内停等为主，各期中证型出现率居前4位的是气滞、血瘀、气虚、阴虚，从而得出结论:

随着病程的发展，证的相兼愈加显著，病机愈加复杂，而气滞血瘀与气阴两虚是根本病机，贯穿于该病的始终。

以上证候学研究证实了气虚、阴虚、气滞、血瘀4种证型在肝癌不同临床分期的辨证论治中均具有重要地位。

1.3临床对治法的研究

治法为中医治病的重要环节，前承辨证求因而定，后为采取具体治疗措施之指导，治法的合理拟定是中医药治疗肝癌疗效保证的前提。

何任教授治疗肝癌，独创“不断扶正，适时祛邪，随证治之”治法指导临床[]，其中扶正尤重“益气健脾、养阴生津、温阳补肾”三法，祛邪侧重于“清热解毒、活血化瘀、化痰散结、理气解郁”四法，卓有成效;于尔辛[]认为肝癌的辨证论治应以中医的“脾”为核心，健脾理气法可以调节机体的各个方面，恢复机体的和谐有序;吴良村教授临证辨治肝癌思路灵活，擅用“养阴疏肝、健脾理气、软坚散结、清热解毒利湿”四法贯穿肝癌治疗始终，每获良效[]。

潘敏求教授认为肝癌的基本病机离不开“瘀、毒、虚”，临证遣方用药多为“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”三法[];王灵台教授认为肝癌系因正气不足，瘀热痰毒互结所致，临床扶正重视补益脾肾，祛邪则以“解毒清热，化浊祛瘀”为主，扶正强调阴阳双补，祛邪主张中病即止[]。

综上可知，当代名医治疗肝癌治法上扶正祛邪多兼顾，扶正多重视培补脾肾二脏，而热、毒、瘀、结（痰湿蕴积）之邪侵袭

致病，也为诸家所共识;将癌毒提升至肝癌发病发展之根本原因的医家则主张将“抗癌杀毒”贯穿于肝癌治疗的全过程，随疾病进展的程度，酌情选择峻烈程度不同的药物，达到抑制或杀灭癌毒的目的[]。

1.4方药应用

法随证立，方从法出，治法拟定以后，选择方剂是中医治疗疾病的关键环节，有效方剂的代代相传，凝聚了古今中医名家弥足宝贵的心血。

当代中医名家治疗肝癌，从疗效着眼，既善于挖掘经方的妙用，又立足临床实践，创立了许多宝贵的经验方，促进了肝癌临床疗效的提高。

广西名中医王三虎教授[]取《伤寒论》小柴胡汤加减法中“若胁卜痞硬，去大枣，加牡蛎”及《金匾要略·黄疸病脉证并治》“诸黄，腹痛而呕者，宜柴胡汤”为理论依据，擅用小柴胡汤治疗肝癌早期患者，认为小柴胡汤的适应症与肝癌患者的“肝郁脾虚、湿热蕴毒、枢机不利”的病机相合。

温桂荣教授[]临证采用四逆散合小柴胡汤加减治疗肝癌病在少阳经，既有胸胁胀满，又有腹中痛;肝癌患者若出现黄疸重症，则用茵陈篙汤合大柴胡汤加减为治，取其疏肝利胆，清热祛湿功效;若患者证属气滞血癖，临证见脘腹胀痛，右肩部疼痛，痛处固定，入夜尤甚，疲倦乏力，纳差，舌质紫黯有瘀斑，苔薄白，脉弦涩，则擅用活血化瘀、通络止痛的桂枝加葛根汤合膈下逐渐汤加减治疗，验之临床，每获良效。

齐鲁名医焦中华[]创立了益气健脾、解毒散结功效的抗癌专方一一化积方，在肝癌治疗上重视健脾疏肝、理气和胃，多在此方基础上加用柴胡、八月扎等疏肝理气药物。

凌昌全教授[]创立了由石见穿、猫人参、惹米仁等药物组成的解毒方，在肝癌治疗的全程中，始终以“癌毒”为着眼点。

钱伯文教授创立的“钱氏肝癌方”[]以益气健脾、清热化湿为主的组方原则有其科学依据，提示“脾虚肝郁”是肝癌的重要病机，该方对原发性肝癌癌术后延长生存期有重要意义。

1.5导师临床辨证用药思路分析

导师张华教授认为肝癌的发病是一个复杂的动态变化过程，由于肝脏脏本身的生理病理特点，决定了肝癌发病过程中证候变化的多样性和病机变化的复杂性。

因此，临床用药更应从繁杂的变化抓住主要特征，寻找用药和组方的规律，才能取得良好的临床效果。

结合多年的临床研究，总结导师张华教授治疗中晚期肝癌的核心思想为扶正固本，其治法治则特色为始终把健脾益气、滋养肝肾、补养气血放在首位，并根据辨证论治原则辅以利水渗湿、活血化瘀、行气解郁、清热解毒、消食和胃、燥湿化痰等治则。

甘草、白术、郁金、薏苡仁、牡丹皮、茯苓、半夏、枳实、五爪龙、山药、党参、延胡索、白芍、柴胡、佛手、茵陈为张华教授治疗中晚期肝癌的核心药物。

导师在临床中治疗中晚期肺癌取得了很好的疗效，较大的减轻了放化疗后的毒副反应，改善了患者的生活质量，延长了生存期。

2中医药治疗原发性肝癌的临床疗效研究

2.1现行实体瘤的疗效评价标准

当前的肿瘤疗效评价体系仍以瘤体的改变及生存期为主要评价指标。

临床上一直将世界卫生组织（WHO）于1979年颁布的实体瘤的近期疗效完全缓解（CR）、部分缓解（PR）,稳定（SD）或无变化（NC）及进展（PD）的分级标准作为临床疗效评价的金指标。

随着WHO标准被广泛的采用，人们发现这一评价方法存在一些问题，如“可评价”和“可测量”概念混为一谈，使疗效评价出现差异，缺乏对最小病灶的大小及最少病灶数量的明确规定等问题。

随着影像技术的发展，针对上述问题，1998年欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、美国国立癌症研究所（NCI）

和加拿大国立癌症研究所（NCIC）在回顾WHOM床疗效评价标准的基础上，进行必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法。

在美国临床肿瘤协会（ASCO）会议上报告的“实体瘤疗效评价标准（草案）"（RECIST），这一评价指南比现行的WHO标准更准确、更客观地判定临床疗效，为临床工作者所接受。

肿瘤细胞完全杀灭是现代医学治疗肿瘤的理想目标，迄今为止，恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗等三大治疗手段为主，其疗效尚未有突破性地进展，难以达到肿瘤的完全杀灭、“无瘤生存”的目的。

上述两种实体瘤疗效评价标准都是以瘤体体积大小的改变为主要评价内容，存在较明显的局限性。

国内著名肿瘤专家孙燕教授曾指出:

“人们不再满足于将肿瘤治好而病人变成残废或功能严重失调因而过着悲惨生活的情况”。

肿瘤患者的生存质量在治疗中得到越来越高的重视。

临床实践亦表明，既往肿瘤内科治疗中由于片面追求“无瘤生存”，可能会导致“瘤去人亡”的后果。

生存率无改善，经济、社会负担加重，这些治疗方法逐渐受到质疑。

而有些癌症患者只应用中医药保守治疗，虽未能达到消除或缩小病灶，但患者仍长期生存，且拥有较高的生活质量。

Schipper[]认为有效的治疗并不需要肿瘤的完全消退，机体的反应性对癌症的治疗最为重视这一观点，与中医药治疗肿瘤的特点相一致，说明了带瘤生存的科学性。

随着现代医学的发展，生存质量概念的提出，使人们认识到有效的治疗并不需要肿瘤的完全消退，生存期应该成为疗效评价的标准之一，肿瘤内科治疗的疗效评价应注重病人的生活质量。

2.2中医药治疗肝癌临床疗效评价标准的研究

由于受到西医治疗肿瘤疗效标准影响，中医治疗肿瘤疗效标准很不完善，不能体现中医的特点。

近年来，诸多中医肿瘤学者对建立中医肿瘤疗效评价体系进行了不懈的探索，提出了许多有益的设想与构思。

王济民等[]将瘤体大小变化（50%）+主要症状（（40%）+生活质量（10%）做为中医治疗总的疗效标准。

治疗后在一定时间内（>1个月）根据上述指标变化计算分数，如瘤体大小变化属于完全缓解者加50分，部分缓解者加25分，无变化者仍记原来50分，恶化者减50分;生存质量提高者加10分，降低者减10分，不变者仍记10分;主要症状减轻者加40分，恶化者减40分，无变化者仍记40分。

将三者分数加权得出最后总分，达到或超150分者为显效，110分以上者为有效，仍为100分者为稳定，<100分者为恶化。

杨宇飞等[]提出制定综合疗效评价标准，包括近期综合疗效评价指标（包括肿瘤大小变化、肿瘤相关的主症变化、卡氏评分、体重）和远期疗效评价标准（肿瘤患者中位生存期）。

张培彤[]提出中医肿瘤疗效评价标准既要符合中医临床特点，又应符合现代医学肿瘤疗效评价的要求;要纳入生命质量评价;更加注重主观症状改善的记录（包括中医四诊记录下的症状和体征）;尽量将中医辨证分型纳入肿瘤临床疗效评价体系;疗效评价标准还要包括重要的实验室检查项目（如肿瘤标志物和外周血象、肝、肾功能等）的改善。

张氏、杨氏[]提出恶性肿瘤的疗效评价公式:

理想疗效=满意的生活质量+较长的生存时间+最高的肿瘤缓解率。

并且强调前两者是主要的，不能牺牲患者的生活质量和生存时间来换取肿瘤的缓解率，而这正是中医药治疗肿瘤的特点。

林洪生等[]以主要症状、肿瘤大小变化、卡氏评分及体重、免疫指标为标准，每项指标均予量化分级，按明显受益、受益和不受益进行疗效判定，制定了晚期肝癌的综合疗效标准。

林丽珠等[]提出肿瘤的分期不同，治疗的侧重点也应有所区别。

因此在“实体瘤中医疗效标准

（草案）”中提出，早中期总疗效评价标准=瘤体变化（40%）+临床床症状（（15%）+体力状况（（15%）+生存期（30%）;晚期总疗效评价标准=瘤体变化（30%）+临床症状（15%）+体力状况（15%）+生存期（40%）。

邵梦扬[]认为实体肿瘤的疗效评定应从瘤体大小、症状轻重、卡氏评分高低、生存期长短四个方面综合进行。

按百分制进行计算，其中瘤体大小和卡氏评分各占30分，生存期和临床症状各占20分。

各项分数相加总值，即为疗效总分，据总分水平，判定临床疗效等级。

临床痊愈:

总分≥90分;显效:

总分≥50分<90分;有效:

总分≥10分<50分;无效:

总分<10分。

认为最佳的疗效应该是:

最高的肿瘤缓解率+最长的生存时间十最好的症状改善。

综上所述，不管是强调生存质量及生存时间还是建立辨证分型纳入体系及综合疗效评定，从以上学者的观点可以看出普遍重视生存质量及生存期在疗效评价中的地位，一致认为疗效评价标准应反映中医学的学科特点。

2.3临床疗效评价指标的研究

2.3.1瘤体大小

不管是西医还是中医，肿瘤的临床疗效评价历来都是以肿瘤大小的变化作为评价标准，肝癌的疗效评价也一样，目前一般用:

WHO通用评价方法与RECIST评价方法。

2.3.2生存质量

世界卫生组织（WHO）对生存质量（（qualityoflife，QOL）的定义为:

不同文化和价值体系中的个体对他们的目标、期望、标准以及所关心事情有关的生活状况的体验。

肝癌癌的早期发现率较低，大多数患者就诊时已属晚期，放疗、化疗成为此类患者最主要的治疗手段，但严重的毒副反应常常给患者带来极大的痛苦，生存质量较治疗前明显降低。

从而成为困扰患者和影响治疗进一步实施的障碍。

再者，鉴于肿瘤具有高复发率、高转移率的生物学特性和手术、放疗、化疗对大多数肿瘤均不能有效控制的事实，治疗应以提高、改善患者生活质量作为出发点。

中医强调“整体观念”，在对待疾病时，不仅考虑患者发病的个体，同时全面考虑自然、社会对人体的影响，在治疗过程中非常注意患者的生存质量，实质上是一个动态调整患者生存质量的过程。

改善生活质量是肿瘤中医药治疗的主要目标之一，将生存质量的评价引入到中医肿瘤学的疗效评价能客观反应中医学自身特点，生存质量从而成为衡量和评价肿瘤临床疗效的重要指标之一。

国内外常用于肝癌的生存质量量表主要有以下几种:

癌症患者生活功能指标（FLIC）、癌症治疗功能评价系统（FACT）、欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量量表（EORTCQLQ-C30）、慢性疾病治疗功能评价系统（FACT/FACIT）、简明健康调查量表（SF-36）等。

其中，FACTIFACIT,QLQ-C30,SF-36被认为是目前癌症放疗患者临床试验中最常用的生活质量测量工具。

肝癌是一类比较特殊的疾病，除了前述癌症特异性量表外，国际上还研发了适用于肝癌患者的生活质量测评量表，如欧洲癌症研究与治疗组织的肝癌患者生活质量量表（EORTCQLQ-HCC18问卷）[]、肝胆肿瘤治疗功能评定量表（FACT-Hep）[]。

我国常用的量表主要包括汉化版本的FACT-Hep[]、万崇华等[]编制的肝癌患者生存质量测定量表（QOL-LC）以及孙著等[]设计的32条目的肝癌生活质量量表（FLC2.0）等。

生活质量量表（（QLQ）是测量评估生活质量的基本工具，一个好的生活质量量表应当不仅能够反映生存质量的提高，并且能够表现出临床症状的改善或减轻。

肝癌领域的生存质量评价日趋规范化，越来越多的学者采用成熟的中国量表。

中医药治疗对改善中晚期肝癌患者生存质量的作用已被越来越多的人所公认。

2.3.3临床症状改善

美国国立癌症中心和美国食品和药品管理局（FDA）已经认同改善肿瘤相关症状本身也是当前癌症治疗的一个有价值的目标[]，疗效评价已经从单纯观察近期疗效逐渐过渡到注重提高患者的生存质量及延长生存期。

大量临床研究可以观察到，中医药治疗后患者症状减轻、体质改善、生活质量提高，并通过稳定瘤体、缓解症状使患者长期带瘤生存。

因此，将主要症状的改善纳入疗效评价体系才能更为客观地反应中医药治疗特点。

目前，对于主要症状改善的评价方法主要有多个症状积分以及单个症状程度分级两种。

现常将发热、乏力、肝区疼痛、纳差、恶心、呕吐、黄疽症状根据临床观察分级并赋予相应分数，症状分数相加总计积分，比较治疗前和治疗后积分情况作为评价方法之一，标准如下:

①显效:

症状消失，或症状积分减少大于等于2/3。

②有效:

症状减轻，积分减少大于等于1/3不足2/3。

③无效:

症状无减轻或减轻不足1/3。

无论是作为综合治疗的一部分，提高手术、放疗、化疗及生物治疗的疗效，减轻其不良反应，促进康复。

或是对于不能适应手术、放化疗的患者或终末期患者，中医药作为主要治疗方法，其目的在于尽可能控制肿瘤、减轻症状。

主要症状的改善既是肿瘤中医药治疗的主要目标之一，也是临床疗效评价的重要指标之一。

2.3.4肿瘤标记物

一些肿瘤标记物及免疫指标水平，在肝癌的诊断和预后判断中有相对较高的敏感性与特异性。

对这些指标进行统计分析，有助于更好地认识和评价肝癌患者近期治疗效果和预后。

与肝癌相关的肿瘤标志物如甲胎蛋白（AFP）、高尔基体蛋白73（GP73）、异常凝血酶原（DCP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖一3（GPC3）、HSP70等常作为临床疗效的客观观察指标[]。

2.3.5生存期

生存期主要作为肿瘤远期疗效观察及预后估计的指标，是恶性肿瘤治疗的最终目的之一。

生存期的评价包括疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、无复发（无病）生存期（QFS）、无病生存率（DFS）、中位生存期（MST）、中位生存（MS）等。

它们有各自不同但却相关的评价意义。

总生存期和中位生存期为临床上常用的终点指标，用于中医治疗肿瘤的生存时间评价，但是由于观察时间较长，使整个研究周期过长，临床常用无疾病进展时间作为替代指标。

无疾病进展时间指临床达到缓解至无病变进展的时间，反映了治疗后病变稳定情况，且在这一时间段患者可享有较高的生活质量，同时由于肿瘤患者在生存期内常常采用多种措施反复治疗，无进展生存期比中位生存期更客地反映某一治疗方案的真实疗效。

目前这两个指标已经广泛应用于新药的评价和临床试验，并公认可以作为反映患者生存获益的真实情况指标。

3中医药治疗原发性肝癌的安全性的研究

中国传统医学的重要组成部分就是中医药，有着近千年的发展历史，随着现代中医药技术的进步，中药传统特色已经融合于现代制药技术，促使中药药型及其种类有了很大的扩展[]。

据相关数据调查分析，随着中药种类以及药剂的增多，也促使应用中药治疗疾病的患者有所增加。

但是，中药具有较为复杂的成分，在进入机体后能够对其产生刺激作用，致使相应抗体产生，引发各种不良反应。

为使中药的应用更加合理化、有效化，为患者提供更好的服务，使治疗效果达到最佳，最终将不良反应的发生率降至最低，就必须对中药用药的安全性予以重视。

3.1影响中药安全性的因素

3.1.1对中药安全性认识的缺乏

由于人们对中药安全性问题存在片面认识，中药的毒副作用往往容易被忽视，在中药“有病治病、无病健身”的观念下，长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生，必然会引发中药安全性问题。

3.1.2中药品种复杂

由于药物基源不同，其所含的化学成分、生物活性和毒性也会有所差异，这也是直接影响中药安全性的原因。

3.1.3中药炮制不当

中药炮制是中医药学的一大特色，伴随着中药的应用而产生。

中医药学自古以来就非常重视中药的炮制，几千年前的古人在治病过程中就发现，中药经炮制后可以降低或消除药物的毒性，提高药效。

3.1.4中成药本身的缺陷

由经典方和经验方在开发成中成药的过程中，不可避免会淡化辨证论治的特色，这主要是由于中成药的产业化决定了它的组成必需是固定的，难以随证加减。

3.1.5中药临床使用不规范

中医用药讲究的是在中医药理论指导下辨证施治，“有是证用是药”。

但近年来随着中药应用范围日益广泛，在使用中药过程中，存在不遵守辨证论治的原则、辨证不当、组方不合理等现象。

3.1.6中药市场监管不力

中药市场虽经几次整顿，但仍旧比较混乱，这也是造成中药不安全的一个重要因素[]。

3.2中药毒性的评估

肿瘤综合治疗中常见的不良反应很多，包括心脏损害，肝肾功能损伤等，现评价肿瘤的安全性常从心脏毒性，肝脏毒性，肾脏毒性，血液毒性方面进行评估研究。

3.2.1心脏毒性评估

目前有报道的检测方法有许多，考虑临床可行性，目前无创的主要是心电图，心脏彩超，以及心酶五项等，

心电图主要看治疗前后心电图的变化，有无异常，常看到的异常有:

S-T改变;一过性房性期前收缩;室性期前收缩;QRs低电压;窦性心动过速等。

心脏彩超是一种敏感的非创伤性诊断技术，己广泛用于心肌毒性的早期诊断，也是指南中推荐的方法。

心酶的检查主要是确定心肌缺血坏死或细胞膜通透性。

用于心肌梗塞、心肌炎、皮肌炎及肌肉损伤的辅助诊断。

一般检查心酶五项（AST、LDH、CK、CK–MB、HBDH）。

3.2.2肝脏毒性的评估

一般而言，常规肝功能检查中的酶学指标如ALT,AST、碱性磷酸酶（ALP）和Y一谷氨酞转移酶的活性增高，通常可反映肝损伤的存在和程度，因此，可作为肝损伤的早期信号。

密切监测ALT,AST,ALP和Y一谷氨酞转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段，是一种可行的方法。

3.2.3肾脏毒性的评估

肾脏是机体的主要排泄器官，特别容易受到药物的影响，一些药物可对肾脏产生直接毒性作用或通过过敏反应造成肾脏损伤。

肾毒性临床表现轻重不一，最早症状可为蛋白尿和管型尿，继而可发生氮质血症、肾功能减退，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等。

主要监测：

血肌酐（Cr）、血清尿素氮（BUN）。

3.2.4血液毒性的评估

药物可影响各种血细胞,通常会引起粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板减少症等。

主要检查血常规组中的：

WBC、NUET、RBC、HB、PLT。

4结语

肝癌发病率和死亡率在全世界和我国均占恶性肿瘤之首，肝癌中绝大部分属中晚期肝癌，且发现时已多数属晚期，目前现代医学尚无有效的治疗方法。

但因科研方法的落后，至今未被国际医学界所承认和接纳，并且“今天，世人并不怀疑中药的药效，但怀疑中药安全性”的观点己经成为制约中医药走向世界的瓶颈之一。

诸多的临床研究已证实，中医药治疗肝癌以病灶稳定率较高、生存期较长、生活量较好为主要特点，并在抗复发转移方面，具有潜在优势，中医药已成为治疗中晚期肝癌的重要方法之一。

故现时探讨影响中药安全性及其疗效，并提出相关对策具有特别重要的历史和现实意义。