临床试验标准化操作规程.docx
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临床试验标准化操作规程
标准操作规程（SOP）
StandardOperationPractice
临床试验标准化操作规程
I期临床试验操作规程
II/III期临床试验操作规程
临床试验观察表格（CRF）制定的规程
临床试验方案设计规程
I期临床试验方案设计规程
II期临床试验方案设计规程
III期临床试验方案设计规程
IV期临床试验方案设计规程
临床试验结束阶段操作规程
临床试验总结报告设计规程
I期临床耐受性试验总结报告设计规程
II/III期临床试验总结报告设计规程
通过新药审评会议的工作程序
临床试验随机化方法及随机信封的应用规程
临床试验中常用统计分析方法
受试者知情同意规程
试验药品供应、管理使用及处理的操作规程
不良事件和严重不良事件的记录判定处理快速报告规程
I期临床试验病房管理规程
档案管理规程
原始资料及病例报告表记录规程
数据管理和输入的规程
临床试验实施质量保证与控制规程
《临床试验总结或小结》基地盖章操作规程
临床药物基地管理委员会职责
医学伦理委员会职责
临床药物基地负责人职责
各级临床试验研究者职责
基地秘书工作职责
基地统计人员工作职责
研究护士工作职责
临床试验标准化操作规程
进行药品临床试验必须符合的原则
1．准备在人体进行一项药品临床试验，必须有充分理由，即已有充分的科学依据，经权衡利弊后确认有进行临床试验的必要性，并符合正当的道德原则。
2.符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》规定的原则。
3.有科学的、详细的并经伦理委员会批准的临床试验方案。
4.临床试验应在有条件的医疗机构中进行。
我国规定临床试验由卫生部审批、国家药品监督管理局认可的临床研究基地负责进行。
5.药品临床试验要有有资格的现职临床医师、能履行申办者职责的机构或个人和符合要求的监查员参加。
6.有受试者自愿签署的知情同意书，受试者的权益和个人隐私权应受到充分保护。
7.临床试验中所有数据资料及其记录、处理和保存必须有可靠的质量控制和质量保证系统。
8.试验用药的制造、处理、贮存均应符合GMP规定，并与试验方案中的规定一致。
试验前
1．试验前必须得到卫生部药政部门或卫生厅药政处的批准或同意的书面文件。
2．试验前应该仔细阅读临床前研究资料及有关的临床资料，研究方案，病例报告表和病人知情同意书的内容，对方案中的科学和伦理若有疑问必须与申办者协商解决，如同意，签名及日期。
3．完成的研究方案，病例报告表和病人知情同意书必须提交我院医学伦理委员会讨论并取得该委员会的批准或同意的书面文件。
4．熟悉试验药品（申办单位必须提供研究样品的检验合格证书）。
5．确定研究小组的成员（包括1名主要研究者、2-3名次要研究者，统计人员1名，药物管理人员1名，试验护士1名。
如申办方不能提供监督员时，由主要研究者指派1名次要研究者负责监督）。
6．确定协作单位，若需要协作单位参加应该考核以下指标：
1）研究单位应有符合GCP要求的临床医师，有一定临床药理学知识和研究能力。
2）具有符合研究GCP要求的实验室，检验室和影象检查科室。
3）有足够的医疗和抢救设备。
4）有良好的协作精神，能严格执行研究方案。
7．召开临床协作组会议介绍、讨论临床试验方案，分配任务，签署研究合同。
8．建立与研究单位和监督员的工作关系（联系途径、报告不良反应，应记录有关人员的姓名，地址，邮编，电话号码和传真号码）。
9．熟悉GCP原则。
10．检查所有文件和材料是否到齐并妥善保管。
11．准备试验档案及档案保管设施。
12．编制试验前、中、后的工作流程图（基线检查，研究中评价及结束时评价的内容：
如检查项目、随访时间间隔），设计受试者入选计划。
13．检查研究现场有关的医疗急救设备：
急救药品是否齐全，心电图机，心电监护仪，呼吸机吸痰器等是能运转。
14．与申办者签署试验费协议以及对受试者的赔偿原则。
试验中
1．严格执行试验方案、SOP和流程图，及时检查，不得随意修改方案。
2．获取每位受试者签署的知情同意书。
3．交给受试者卡片以说明其正在参加一项临床试验，说明一旦发生紧急情况与有关人员的联系方式。
4．正确、完整、清晰地填写病例报告表。
5．保留全部原始资料。
6．发现严重不良反应应立即向监视员和伦理委员会报告。
7．保证严格按照实验序号发放药品。
8.确保与受试者及监查员的及时联络。
9.保障与研究单位或监查员的定期联系，了解试验进度和有否发生不良反应，准备CRF供监查员核对。
10.有关试验进度和变更应及时通知合作研究者和有关人员。
试验后
1．确定签署已完成了的CRF，负责单位还应负责检查协作单位的CRF。
2．起盲、统计、总结、检查总结报告。
3．收集用剩下的试验药品并与随机码一起归还给申办单位。
4.妥善保管试验档案，包括受试者登记表，知情同意书，CRF复印件。
5.试验文件的归档。
6.通知伦理委员会试验结束并报告试验结果。
7.评估试验药品的疗效和安全性。
8.讨论和发表试验结果。
9.研究结果送审。
药品I期临床试验标准操作规程
药品I期临床试验的目的：
1.研究人对新药的耐受程度；2.提供安全有效的给药方案，并按下列顺序进行。
（1）准备阶段
①有药政管理部门（国家药品监督管理局）批文，药检部门签发的新药质量检验报告
②申办者提供研究者手册（Investigator'sBrochure）及其他有关资料。
③经申办者与研究者讨论并签字的临床试验方案。
研究者与申办者签订合同。
④有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案和知情同意书等）送伦理委员会审批，要有书面批准书。
⑤挑选参加试验的研究人员。
⑥筛选受试者,对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查（包括实验室检查）。
⑦经上述检查合格的受试者签署知情同意书。
（2）耐受性试验
①试验开始前一日住院，住院时间根据需要而定。
②根据临床前研究资料，或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量。
③估计最大给药剂量。
④分组通常从最小剂量至最大剂量间设3-5组，每组6-8人。
⑤自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验。
给药后详细观察并记录反应情况。
如无任何反应，才能进行下一个剂量。
每例受试者只接受一个剂量试验。
⑥观察指标和观察时间观察指标包括：
I.一般指标，心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等；II．特殊指标，根据药品性质而定。
观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。
⑦当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。
如给予某一剂量后已出现某种不良反应，耐受性试验即应终止。
（3）人体药代动力学试验
①确定试验组人员，准备实验室器材、药品等。
②建立药物浓度测定方法。
③分组及确定各组受试者人数一个或多个给药途径，一种给药途径可设多个剂量组，每组8-12人。
④受试者应在试验前一日住院，并根据试验需要决定住院时间。
⑤按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥善保存备测；并观察和记录不良反应。
⑥测定标本内药物浓度，做好实验记录。
⑦用规定的程序计算药代动力学参数，必须包括Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。
⑧按药品申报要求写好总结报告。
⑨整理全部原始资料并装订存档。
II期、III期临床试验操作规程
药品II期和III期临床试验的目的：
1.证实药物的疗效与安全性；2.与常规疗法比较新药的优点和缺点；3.在部分病例中进行药代动力学研究，确定治疗剂量范围。
II期与III期临床试验的技术要求和管理规范相同，只是后者中参加试验的数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。
（1）临床试验开始前
1.有药政管理部门（国家药品监督管理局）批文和药检部门签发的药品质量检验报告。
2.申办者提供研究者手册（Investigator'sBrochure）及其他有关资料。
3.申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。
研究者与申办者签订合同。
4.有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等）送伦理委员会审批，并获书面批准书。
5.挑选参加临床试验的单位及主要研究者。
6.与申办者指定的监查员联系。
7.设计并难备临床试验中所用的各种文件和记录表格。
8.试验药品的准备：
分配、验收、贮存、登记等。
9.试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施。
10.由当地卫生主管部门主持召开临床试验布置会（申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加）。
讨论临床试验方案,并分配药品、试剂，有关资料和登记表。
（2）试验中
1.按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法、开放）。
2.入选受试者签署知情同意书。
3.按规定的流程图进行临床试验,包括各项检查。
逐日（住院病例）或按规定时间（门诊病例）填写病例记录表。
4.监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。
5.研究者与各参加单位保持经常的联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。
6.试验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。
7.临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。
8.临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。
9.临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案作相应修改，并向伦理委员会报告。
10.发生严重不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。
11.进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。
（3）试验结束后
①由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。
②收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分折，盲法试验按规定程序破盲。
③各参加单位应做好各自的分总结。
④召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。
⑤对疗效作出评价；对不良事件及严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。
如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。
⑥按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者。
⑦原始资料归档。
⑧准备答辩。
临床试验观察表格（CRF）制定的规程
病例报告表（CaseReportForm）
---设计用来记录研究方案所规定的试验过程中每一受试者资料的文件。
这些资料应按一定要求进行收集，以便资料的保存、回收以及核实审计和检查。
病例报告表（CRF）是临床试验中记录临床资料的表格，每一受试者有关试验的资科，均应记录在预先按试验方案设计的病例报告表中。
---准确、完整地按时间收集、记录和报告实验数据是研究人员的责任。
试验开始前，申办者应与研究者一起熟悉CRF，申办者还应与所有参与CRF填写的工作人员共同讨论CRF的正确填写方法。
CRF中所记录的任何数据应该与原始记录保持一致。
申办者和/或监查员应在临床试验开始前制定病例报告表的填写、更改、监查和收集的标准操作程序（SOP），对所有参加临床试验的人员进行培训。
对CRF中所填内容的任何修改或变动都应有研究人员的签名，原始记录修改时不能使用涂改液，也不能将原始资料或数据涂黑，只能将要修改的内容划一条线表示删去。
---研究人员必须按表格原设计要求填写，不得对CRF做任何修改。
1.病例报告表的设计
---病例报告表（ＣＲＦ）为用以记录产生于一项临床试验中的资料的主要文件。
ＣＲＦ为研究人员的工作文件，并应能帮助研究人员实施试验。
一份设计良好的ＣＲＦ以恰当的格式收集所要求的全部资料。
病例报告表必须符合使用、监查、稽查及保存工作的需要。
在设计ＣＲＦ时，应考虑到以下人员的建议：
１）研究人员,以保证ＣＲＦ易于使用
２）统计学家，以便数据录入和分折
３）资料管理者（最好是那些负责处理试验者），以保证与资料处理步骤的一致性。
---病例报告表（ＣＲＦ）中必须包括下列部分的资料：
------对已征得受试者同意以及同意日期的记录
------对入选／剔除标准的记录
------安全性资料的组成部分：
人口统计学诊断药物疗法报告不良反应实验室资料综合疗效参数试验结果
----对记录不良反应详情的提示/报告SAE的要求
----对记录任何药物治疗变化的提示。
----对治疗方案的依从性的记录。
----实施评估的日期。
----观察期的持续时间。
----研究人员的签名与日期。
----疗效评估
----安全性评估
----试验指征的病史和既往治疗。
----试验流程图／评估时间表
---设计的病例报告表应收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。
GCP规定在统计分析中发现有遗漏、未用或多余的数据要加以说明，所以病例报告表中不应收集与试验方案和/或研究无关的数据，否则应注明理由。
---在每次访问结束和/或病例报告表最后的审核页上必须有研究者签名和日期的位置。
2.病例报告表填写
---临床试验开始前应制定填写病例报告表的标准操作程序（SOP），对如何填写病例报告表做出规定，主要内容包括以下几方面。
――正确填写病例报告表的步骤。
――填写病例报告表应选择的墨水颜色。
――填写病例报告表要求的所有信息。
――字迹清楚和易于辨认。
――保存病例报告表的地方。
所有的注释应填在CRF特定的注释区或注释页，对未执行方案要求的访问和检查也应在病例报告表中注释。
研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分，不留任何空白。
如晨间血压未查，那么血压这一格不应空着，应写明"未作"，必要时，应写明未作的理由。
3.病例报告表的更正
---申办者应书面规定更正病例报告表的标准操作程序（SOP），规定在研究现场CRF更正的程序和申办者已收回的病例报告表的更正程序，包括：
――指定专人负责更正和修改病例报告表。
――病例报告表不能涂改，只能用附加说明的方式。
――所有的更正和修改均要有更正者的签名和注明日期。
---只有在没有更准确的方法收集到临床试验的资料时，才会从受试者日记中获得信息。
如果病例报告表使用受试者日记中的信息，研究人员应和受试者一起对这些数据进行复核，更正和改动患者日记中的信息应有患者的签名和日期。
---为保持病例报告表与复印件一致，一旦申办者收回病例报告表后，申办者和研究人员都不得单独更改病例报告表，除非经特定的程序。
非正常的改动，例如，原始文件未出现支持这一改动的记录，应对更改作出解释。
对病例报告表的更正，书面SOP、监查员、研究人员必须保持一致。
所有CRF的更正必须有原始记录的信息证明是正当的。
4.病例报告表的监查
---在试验开始前，申办者和监查员应与研究人员讨论制定临床试验监查的标准操作程序（SOP），从而得到研究人员的配合；在临床试验过程中，监查员应自始至终按照这一规定进行监查。
SOP应规定监查频度，说明期望原始文件与病例报告表的复核的百分比、对监查临床试验文件的要求及监查报告的内容和格式。
---常规访视期间，监查员应检查、比较病例报告表和原始文件，确保信息被淮确记录、更正按规定执行。
监查员应逐页核实病例报告表，以确保病例报告表的连贯一致、每页数据的完整、签名在表格的恰当位置和每页均有受试者的编码和试验方案的编码。
临床试验方案设计规程
---临床试验方案（clinicalTrialprotocal）是临床试验的主要文件，由申办者与主要研究者共同讨论制定。
试验方案必须符合《赫尔辛基宣言》原则、符合GCP要求和我国SDA有关法规的规定并符合专业与统计学设计要求，以确保受试者的权益和临床试验的科学性。
临床试验方案对有效性、安全性评价的标准及观察指标和判定异常的规定等设计必须十分明确具体，以保证各参加单位的结果及组间误差不至于达到具有统计学显著意义。
临床试验方案的内容：
---立题依据
---试验背景
---试验目的
---试验设计
---研究方法（包括统计学考虑）
---试验的组织
---执行和完成的条件
---试验进度和总结要求
I期临床耐受性试验方案设计规程
---I期临床试验包括依次进行的三部分:
单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床耐受性试验方案设计的内容：
1．首页;
2.试验药物简介:
包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用机制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果；
3.研究目的;
4.试验样品,包括样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；
5.受试者选择,包括志愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；
6实验设计与研究方案（要点见后）；
7.观察指标（见后）；
8.数据处理与统计分析；
9.总结报告；
10.末页。
单次给药耐受性试验方案设计要点
1.一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲试验。
2.最小初始剂量按照Blackwell改良法，并参考同类药物临床用量进行估算。
3.确定最大剂量。
4.设置剂量组，通常设置5个剂量组。
5.处理药物不良反应的条件与措施。
6.设计试验观察表，流程图和各项观察指标。
单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点
1.剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的中高低3个剂量。
其中中剂量应与准备进行II期临床试验的剂量相同或接近。
2.受试者的选择8-10名符合入选标准受试者，筛选前签署知情同意书。
3.试验设计采用三项交叉拉丁方设计。
4.生物样本的分离测试方法。
5.药代动力学测定方法的标准化质控方法。
6.药代动力学参数。
II期临床试验方案设计规程
---II期临床试验（phaseIIclinicaltrail）为随机盲法对照试验，其方案设计应符合"四性"原则，即代表性（representativeness）、重复性（replication）、随机性（randomization）及合理性（rationality）。
要求受试者的情况符合试验药物所要求的适应证，以准确反应药物的疗效；要求试验结果准确可靠，经得起重复验证，要求试验中各组病人的分配是均衡的，尽量减少对疗效判断的干扰;要求试验方案设计既符合专业要求与统计学要求，又切实可行。
1.题目：
包括试验药物名称，观察病种及临床试验的类别和分期。
2.前言：
--简述试验药物的研制背景，进行试验的理由及任务来源，试验药物或研究产品的名称，适应证，临床前药理、毒理研究简况。
3.试验方案设计应该遵循的基本原则和指导原则:
--《赫尔辛基宣言》
--《新药审批办法》99.5.1
--《药品临床试验管理规范》99.8
--ICH-GCP
4.试验目的:
---简要说明临床试验要解决的主要问题，即初步评价试验药物的疗效和安全性，推荐临床给药剂量。
5.试验方法设计：
---应符合《新药临床研究指导原则》中有关类别药物所规定的技术标准,严格执行SDA《新药审批办法》中规定的注册要求。
---规定明确的诊断标准，疗效和不良事件的技术指标和判断为正常和异常的标准。
---必须设立对照组，进行对照试验。
---采用随机方法实行病例分组
---研究例数须符合SDA规定的要求：
II期根据规定需进行盲法随机对照试验100例，对照组和试验组各100例。
6.病例选择:
---制定明确的入选标准、排除标准和出组标准。
7.治疗方法：
---详细说明治疗药物、对照药物的给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。
8.临床试验记录方法：
---全部病例均按方案要求观察，认真填写病例记录表。
---认真记录患者的服药情况。
---病历及病历记录表作为原始记录，任何更正必须由研究人员签名并标明日期。
---临床试验中各种实验室数据必须按照试验方案要求完整记录于病例报告表。
---正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。
。
9.疗效判定：
---按照WHO、NCI疗效评价标准进行。
10.不良反应评价
---按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定与药物的关系并加以记录。
对试验期间出现的不良反应，应详细记录其表现、严重程度、发生时间，持续时间，处理措施等，评价其与试验药物的相关性。
---制定出现不良反应需要终止观察的标准，对因不良反应而停止观察的病例应追踪观察，详细记录其结果。
---发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当的保护措施，并报告药政管理部门，申办者和伦理委员会。
11.终止和撤除临床试验的标准：
---规定终止临床试验的标准如下：
由于特殊原因不能坚持治疗者；试验中出现严重不良反应者；试验中其它并发疾病症状恶化，需要紧急处理者；患者主动退出临床试验。
12.数据处理与统计方法：
---原始数据采用计算机数据库进行管理。
---不同资料应采用不同的统计学方法，并说明所用统计软件名称。
13．试验病例的分配：
---若为多中心试验，要根据临床试验预期的进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位的数量，再根据各观察单位的情况，结合统计学要求确定各个单位的观察例数。
14.参考文献：
---列出制定临床试验方案所参考的主要文献。
15.临床试验流程表：
---临床试验开始前，要制定临床试验流程表，确保试验有序、规范地进行，保证临床试验的质量。
III期临床试验方案设计规程
---III期临床试验为扩大的多中心临床试验，技术要求和管理规范与II期相同，只是前者中参加试验的数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。
1.题目：
---包括试验药物名称，观察病例及临床试验的期别。
2.前言：
---扼要描述所进行试验药物的研制背景，进行试验的原因，或试验任务的来源，试验药物的组成、功能、主治、适应症，临床前药理、毒理的简况，研制单位、临床试验的负责单位和参加单位，进行临床试验的预期时间等。
3.试验方案设计的依据：
--《赫尔辛基宣言》
--《新药审批办法》99.5.1
--《药品临床试验管理规范》99.8
--ICH-GCP
---II期临床试验研究结果。
4.试验目的
---进一步评价试验药物的疗效和安全性。
5.病例选择：
---根据研究目的确定入选标准、排除标准和出组标准。
6.试验方法
---基本的试验方法为随机对照试验法，根据试验药物的具体情况可采用合适的盲法。
---对照试验：
随机对照试验分为平行对照试验和交叉对照试验，根据对照药物的不同分为阳性对照（标准药物）和阴性对照（安慰剂）。
对照药物的选择要符合"同类""等效"的要求。
---随机化：
对照试验中各组病例之分配必须实行随机化，并要明确随机化方法。
---盲法试验：
随机对照试验中普遍采用盲法试验，要确立试验是单盲还是双盲。
明确双盲试验中，随机密码的管理、破盲的方法及时间、地点，以及受试者出现紧急情况时如何揭盲等问题。
7.试验病例数：
试验组例数>300例，另设对照组。
8.治疗方法：
---详细说明治疗药物、对照药物的给
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