主管药师 相关专业知识 药剂学第二节 液体制剂.docx
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主管药师相关专业知识药剂学第二节液体制剂
药剂学——第二节 液体制剂
1.药物溶液的形成理论
2.牛顿流体与非牛顿流体(主管药师大纲要求)
3.表面活性剂
4.液体制剂的简介
5.低分子溶液剂与高分子溶液剂
6.溶胶剂
7.混悬剂
8.乳剂
9.不同给药途径用液体制剂
一、药物溶液的形成理论
(一)药物溶剂的种类和性质
>>水:
最常用的极性溶剂
>>非水溶剂:
醇/多元醇(甘油)、酰胺、酯、植物油、亚砜类——药物溶解度小选择
溶剂的极性影响溶解度,极性大小有两个指标
>>介电常数ε(水80.4,苯2)
>>溶解度参数δi
(二)药物的溶解度与溶出度
1.溶解度的表示方法
一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数——咖啡因20℃,1.46%(略溶)
药典:
极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶
准确表示:
一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂
苦杏仁苷:
1:
12,1g溶于12ml水(溶解)
溶解度是反映药物溶解性的重要指标
前方高能预警!
2.溶解度的测定方法
(1)新药的特性溶解度
药物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。
假设某药物在0.1mol/ml的NaOH溶解度约为1mg/ml。
实测时配制四种浓度的溶液,即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中,装入容器,计算药物质量(mg)与溶剂用量(ml)之比,即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。
将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,测定药物在饱和溶液中的浓度。
以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处S0即得药物的特性溶解度。
(2)药物的平衡溶解度
取数份药物,配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液,置恒温条件下振荡至平衡,经滤膜过滤,取滤液分析。
测定药物在溶液中的实际浓度S,并对配制溶液浓度C作图,曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。
3.影响药物溶解度的因素
药物,溶剂,温度,pH,同离子效应,助溶剂,增溶剂
①药物
a.极性大小:
对溶解度影响很大,相似相溶
b.药物晶格:
排列紧密,引力大,溶解度小
c.药物晶型:
无定形>亚稳定型>稳定型
d.粒子大小:
难溶(0.1-100nm)粒径减小增溶
②溶剂:
降低药物分子或离子间引力使之溶剂化而溶解;水合作用,潜溶
③温度:
溶解过程吸热,T↑溶解度↑,反之下降
④pH:
有机弱酸、弱碱及其盐类
⑤第三种物质
同离子效应:
NaCl可致盐酸小檗碱溶液析出结晶
助溶剂:
I2+KI——1:
2950→1:
20
增溶剂:
表面活性剂
4.增加药物溶解度的方法(注意实例)
①加入增溶剂:
表面活性剂
②使用助溶剂:
I2+KI、咖啡因+苯甲酸钠,茶碱+乙二胺
③应用混合溶剂(潜溶剂):
洋地黄毒苷-水+乙醇
苯巴比妥-90%乙醇
④改变部分化学结构
√制成盐类:
弱酸、弱碱,如乙酰水杨酸-钙盐
√引进与溶剂有较强亲和力的基团:
维生素K3-亚硫酸氢钠
增溶剂——表面活性剂(请注意,我很重要!
)
增溶原因:
表面活性剂在水中形成“胶束”
影响增溶的因素
①增溶剂的种类
②增溶剂的用量
③药物的性质
④加入顺序
(药物和增溶剂混合后,再加水稀释)
5.药物溶出速度的表示方法
①单位时间:
药物溶解进入溶液主体的量
②两个阶段:
表面溶解、扩散对流
③固体药物:
溶出受扩散控制
Noyes-Whitney方程
dC/dt:
溶出速度
C:
t时间溶液中溶质的浓度
K:
溶出速度常数S:
固体的表面积
CS:
溶质在溶出介质中的溶解度
6.影响药物溶出速度的因素
(增加溶出速度的方法)
①固体的表面积:
粒径小,孔隙率高,表面积大;加润湿剂——增加溶出界面
②温度(T)
③溶出介质的体积(V)
④扩散系数(D)
⑤扩散层的厚度(h):
加强搅拌
QIAN溶出速度影响因素
蔗糖粉细孔又多
温度升高多加水
考虑系数勤搅拌
溶出速度能加快
随堂练习
A1型题:
苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大,则90%的乙醇溶液是
A.非极性溶剂
B.潜溶剂
C.助溶剂
D.消毒剂
E.增溶剂
『正确答案』B
『答案解析』90%的乙醇溶液为混合溶剂做潜溶剂。
B型题:
A.苯巴比妥溶于90%乙醇
B.维生素K3注射剂
C.制备5%碘溶液
D.挥发油类药物增溶
E.乙酰水杨酸制成钙盐
以下增加药物溶解度的方法分别对应的选项为
1.成盐增加溶解度
2.加入碘化钾助溶
3.使用潜溶剂
4.加入表面活性剂
5.引入亲水基团增加溶解度
『正确答案』E、C、A、D、B
(三)药物溶液的性质与测定方法
(1)渗透压
测定方法:
冰点降低法
注射剂、滴眼剂——等渗溶液
仪器:
渗透压计、贝克曼温度计
(2)pH与pKa值测定
血液pH(7.4):
<7.0酸中毒>7.8碱中毒
注射液pH:
4~9
解离常数pKa:
酸碱性的重要指标(越大碱性越强)
<2:
强酸——极弱碱
2~7:
中强酸——弱碱
7~12:
弱酸——中强碱
>12:
极弱酸——强碱
(3)表面张力
对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力——影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附
最大气泡法、吊片法、滴重法
(4)黏度
注射液、滴眼液、高分子溶液——药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间
仪器:
毛细管式黏度计、旋转式黏度计
补充:
牛顿流体与非牛顿流体
(主管药师的福利!
)
牛顿流体:
纯液体、多数低分子溶液(水、蓖麻油)
——毛细管式黏度计
非牛顿流体:
高分子溶液、溶胶剂、乳剂、混悬剂、软膏
——旋转式黏度计
二、表面活性剂
1.概念和特点
2.分类
3.基本性质和应用
4.生物学性质
(一)表面活性剂概念与特点
表面活性:
降低液体表面张力的性质
表面活性剂:
具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质
结构特点:
极性亲水基团+非极性亲油基团(解离或不解离)
(二)表面活性剂的分类
>>阴离子
>>阳离子
>>两性离子
>>非离子
阳离子型(毒性大——外用杀菌)
苯扎氯铵(洁尔灭)
苯扎溴铵(新洁尔灭)
两性离子型
>>碱性水溶液中:
阴离子性质,起泡去污
>>酸性水溶液中:
阳离子性质,杀菌
天然:
卵磷脂(大豆、蛋黄)
注射用乳剂、脂质微粒制剂辅料
合成:
氨基酸型、甜菜碱型
非离子型
①脂肪酸山梨坦类:
失水山梨醇脂肪酸酯类(司盘)
作用:
W/O乳化剂、O/W辅助乳化
脂肪酸山梨坦20(月桂酸山梨坦)、40(棕榈酸~)、60(硬脂酸~)、80(油酸~)、85(三油酸~)
②聚山梨酯:
聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类(吐温)
作用:
增溶剂、O/W乳化剂、润湿剂、分散剂
QIAN司盘吐温类型:
2月失踪,留影吧友
③聚氧乙烯型
聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽)O/W
聚氧乙烯脂肪醇醚(苄泽、西土马哥、平平加O)O/W
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)(普朗尼克)
Poloxamer188(pluronicF68),O/W乳化剂,可用于静脉乳剂,能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。
④蔗糖脂肪酸酯O/W
非离子型表面活性剂考点总结——
特点:
不解离,毒性低-口服、外用、注射
·脂肪酸山梨坦类(司盘、span) W/O
·聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温、Tween)O/W
·聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽、Myrij)
·聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽、Brij)
·聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/泊洛沙姆(普朗尼克)
·蔗糖脂肪酸酯
表面活性剂分类大总结QIAN
阴离子:
肥皂、硫酸、磺酸
阳离子:
洁尔灭扎你
两性离子:
卵磷脂
非离子:
司盘、吐温、聚山梨酯
随堂练习
A1型题:
属于阴离子型表面活性剂的是
A.聚山梨酯80
B.司盘80
C.卵磷脂
D.新洁尔灭
E.月桂醇硫酸钠(十二烷基硫酸钠)
『正确答案』E
QIAN:
肥皂、硫酸、磺酸
A1型题:
主要用作消毒剂或杀菌剂的表面活性剂是
A.十二烷基硫酸钠
B.聚山梨酯
C.卵磷脂
D.泊洛沙姆
E.苯扎溴铵
『正确答案』E
A1型题:
属于非离子型表面活性剂的是
A.苯扎溴铵
B.普朗尼克
C.十二烷基硫酸钠
D.十二烷基苯磺酸钠
E.卵磷脂
『正确答案』B
A.司盘 B.十二烷基苯磺酸钠 C.苯扎溴铵
D.卵磷脂 E.吐温80
1.失水山梨醇脂肪酸酯
2.聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
3.两性离子型表面活性剂
4.阳离子型表面性剂
5.阴离子型表面活性剂
『正确答案』A、E、D、C、B
表面活性剂分类大总结QIAN
阴离子:
肥皂、硫酸、磺酸
阳离子:
洁尔灭扎你
两性离子:
卵磷脂
非离子:
司盘、吐温、聚山梨酯
A.羟苯乙酯 B.聚山梨酯80
C.苯扎溴铵 D.硬脂酸钙
E.卵磷脂
1.属于阳离子表面活性剂的是
2.属于阴离子表面活性剂的是
3.属于两性离子表面活性剂的是
4.属于非离子表面活性剂的是
『正确答案』C、D、E、B
A1:
可用作静脉注射用的非离子型表面活性剂是
A.硬脂酸钠
B.泊洛沙姆188
C.吐温80
D.脂肪酸山梨坦80
E.卵磷脂
『正确答案』B
(三)表面活性剂的基本性质和应用
1.临界胶束浓度(CMC)
表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
胶束:
亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围(1-100nm)
2.亲水亲油平衡值(HLB)
表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力:
0~40
非离子表面活性剂:
0~20
完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子:
0
完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯:
20
数大亲水小亲油
表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系
3~6:
W/O乳化剂
8~18:
O/W乳化剂
13~18:
增溶剂
7~9:
润湿剂
QIANHLB
亲水亲油平衡值
数大亲水小亲油
13以上可增溶
7到9做润湿剂
8前8后各不同
油包水来水包油
2.亲水亲油平衡值(HLB)
一个小小的计算问题
非离子型表面活性剂HLB具有加和性:
亲水亲油平衡值(HLB)计算
例题:
计算用45%司盘60(HLB=4.7)和55%吐温60(HLB=14.9)组成的混合表面活性剂的HLB值?
解:
代入公式
=4.7×0.45+14.9×0.55=10.31
8前8后各不同,油包水来水包油——O/W乳化剂
3.增溶作用
①胶束增溶:
甲酚皂
②温度对增溶的影响
胶束形成、增溶质溶解、表面活性剂溶解度
√离子型表面活性剂——Krafft点,S急剧↑
√某些聚氧乙烯型非离子型表面活性剂——起昙:
温度升高至昙点(浊点70~100℃),S急剧↓
√观察不到浊点:
泊洛沙姆
③实际应用:
解离型药物、多组分、抑菌剂
4.表面活性剂在药剂学中的应用
增溶(抑菌剂被增溶降低活性,需增加用量)、乳化、润湿、助悬、起泡(皮肤、腔道黏膜给药)、消泡、去污、消毒杀菌
5.表面活性剂的复配
表面活性剂相互间或与其他化合物配合使用,配伍适宜,可大大增加增溶能力,减少其用量。
①中性无机盐
②有机添加剂:
脂肪醇,尿素、乙二醇(影响胶束形成)
③水溶性高分子(明胶、PEG、PVP)
(四)表面活性剂的生物学性质
1.影响药物吸收:
增加或减少
2.与蛋白质的相互作用:
电性结合、变性
3.毒性:
阳>阴>非,静脉>口服
泊洛沙姆188-毒性很低可静脉
4.溶血:
吐温80最小,仅im
阳、阴毒性大,还溶血,非离子溶血作用较轻微
5.刺激性:
皮肤黏膜损害,吐温很低
随堂练习
A1:
下列有关表面活性剂的说法正确的是
A.在CMC以下时,具有增溶作用
B.HLB值越小,亲水性越大
C.用作乳化剂时,浓度必须达到临界胶团浓度
D.阳离子型表面活性剂可用作杀菌剂和防腐剂
E.具有毒性、溶血性,只能外用
『正确答案』D
B型题:
A.吐温80
B.司盘80
C.卵磷脂
D.十二烷基硫酸钠
E.苯扎溴铵
1.可作为W/O型乳化剂的表面活性剂
2.具有杀菌作用的表面活性剂
3.具有起昙现象的表面活性剂
4.两性离子表面活性剂
『正确答案』B、E、A、C
A.CMC B.HLB C.MAC D.Krafft点 E.昙点
1.离子型表面活性剂的溶解度急剧增大时的温度
2.表面活性剂的溶解度急剧下降,出现浑浊时的温度
3.表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度
4.表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度
5.表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力
『正确答案』D、E、C、A、B
>>液体制剂的简介
>>低分子溶液剂与高分子溶液剂
>>溶胶剂
>>混悬剂
>>乳剂
>>不同给药途径用液体制剂
三、液体制剂的简介
1.特点
2.分类与质量要求
3.溶剂和附加剂
药物:
分散相
溶剂:
分散介质
(一)液体制剂的特点
优点:
①药物分散度大,吸收快、起效快;②给药途径多,可内服外用;③服用方便,适于老幼;④能减少刺激性;⑤固体药物制成液体制剂,生物利用度提高。
缺点:
①分散度大,受分散介质影响,易化学降解,药效降低甚至失效;②体积大,携运贮不方便;③水性制剂易霉变,需加防腐剂;④非均相,物理稳定性问题多。
(二)液体制剂的分类与质量要求
1.按分散系统分类
均相:
低分子溶液剂、高分子溶液剂——稳定
非均相:
溶胶剂、乳剂、混悬剂——不稳定
2.按给药途径分类
内服:
合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂
外用:
皮肤(洗/搽)、五官(洗/滴/含漱)
直肠/阴道/尿道
3.液体制剂的质量要求
均相:
澄明
非均相:
分散均匀,浓度准确
口服:
外观良好,口感适宜
外用:
无刺激性
有防腐能力,包装方便携带、使用
基础理论学习:
微粒分散体系
1.微粒分散系的概念
一种或几种物质高度分散在介质中
被分散的物质:
分散相…连续的介质:
分散介质
小分子真溶液<10-9m
胶体分散体系10-9~10-7m
粗分散体系>10-7m混悬剂、乳剂、微囊、微球
微粒——10-9~10-4m
2.微粒分散体系的性质
①多相体系,微粒大小不均匀,存在相界面,有表面现象
②热力学、动力学、光学、电学
③絮凝、聚结、沉降、布朗运动、丁铎尔现象(Tyndall现象、乳光)、电泳
3.有关微粒分散体系在药剂学中的意义
A.提高药物的溶解速度及溶解度
B.提高难溶性药物的生物利用度
C.提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性
D.不同微粒在体内分布上具有一定的选择性,如静脉注射
E.微囊、微球等具有明显的缓释作用,减少剂量,降低毒副作用
4.微粒大小与测定方法
①微粒大小对其体内外的性能有十分重要的影响→溶解性、可压性、密度、流动性
②粒径表示方法:
几何学~、比表面~、有效~
③测定方法:
光学显微镜法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法、电子显微镜法、激光散射
④静注:
7-12μm肺部截留,0.1-3μm浓集于肝脾
5.微粒的双电层结构
吸附层与扩散层所带电荷相反,共同构成双电层结构。
动电位(ζ电位):
吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差。
6.絮凝和反絮凝
絮凝:
加入絮凝剂,ζ电位↓,出现絮凝状态,微粒呈絮状,形成疏松的纤维状结构,但振摇可重新分散均匀。
反絮凝:
加入反絮凝剂,ζ电位↑,静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集。
不能形成疏松的纤维状结构,微粒之间没有支撑,沉降后易产生严重结块,不能再分散,对物理稳定性不利。
按分散系统分类——有关液体药剂分类、特征的一个重要表格即将登场!
分散体系
粒径
特征
制备
低分子溶液剂
<1nm
真溶液、分子/离子,澄明,热力学稳定,扩散快,滤纸√,半透膜√
溶解
法等
高分子溶液剂
1~100nm
真溶液、分子/离子,澄明,热力学稳定,扩散慢,滤纸√,半透膜×
胶溶法
溶胶剂
(疏水胶体溶液)
1~100nm
胶粒,多相,热力学不稳定(聚结),滤纸√,半透膜×
分散法
凝聚法
乳剂
>100nm
小液滴,多相,热力学/动力学不稳定,扩散很慢或不扩散,显微镜下可见
新生皂法等
混悬剂
>500nm
难溶固体微粒,多相,热力学/动力学不稳定,显微镜下可见
分散法
凝聚法
(三)液体制剂的溶剂和附加剂
1.液体制剂常用溶剂(分散介质、分散剂)
极性:
水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)
半极性:
乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG300-600)
非极性:
脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯
2.液体制剂常用的附加剂
>>增溶剂:
表面活性剂→聚山梨酯(吐温)
>>助溶剂:
第三种物质→KI(助溶剂)+I2→KI3
>>潜溶剂:
混合溶剂→水+乙醇/丙二醇/甘油/PEG
>>矫味剂:
甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂
>>着色剂:
色素
>>其他:
抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂
>>防腐剂
防腐剂
①对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类):
甲乙丙丁
②苯甲酸/苯甲酸钠:
pH4
③山梨酸/山梨酸钾:
pH4
④苯扎溴铵(新洁尔灭):
外用
⑤醋酸氯己定
⑥其他:
20%乙醇、30%甘油、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油
随堂练习
A1型题:
关于液体制剂的溶剂,下列说法错误的是
A.水是最常用的溶剂
B.含甘油在30%以上时有防腐作用
C.PEG分子量在1000以上适于作为溶剂
D.二甲基亚砜的溶解范围很广
E.丙二醇属于半极性溶剂
『正确答案』C
『答案解析』聚乙二醇(PEG300-600)作溶剂。
A1:
能与水、乙醇以任意比例混溶的溶剂是
A.醋酸乙酯
B.脂肪油
C.花生油
D.玉米油
E.二甲基亚砜
『正确答案』E
『答案解析』能与水、乙醇以任意比例混溶的溶剂是极性溶剂。
A1型题:
难溶性药物溶液中加入表面活性剂,使药物溶解度增加的现象是
A.增溶
B.潜溶
C.助溶
D.转相
E.包合
『正确答案』A
『答案解析』表面活性剂做增溶剂。
A1型题:
处方为碘50g,碘化钾100g,蒸馏水适量,制成复方碘溶液1000ml。
其中,碘化钾的作用是
A.助溶剂
B.增溶剂
C.抗氧剂
D.防腐剂
E.主药成分
『正确答案』A
四、低分子溶液剂与高分子溶液剂
(一)低分子溶液剂
分类:
溶液剂、芳香水剂、浓芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂
分散体系
粒径
特征
低分子溶液剂
<1nm
真溶液、分子/离子,澄明,热力学稳定,扩散快,滤纸√,半透膜√
低分子溶液剂
特点及质量要求
制备
溶液剂
药物+水/醇/油
溶解法、稀释法
芳香水剂
芳香挥发性药物+水(饱和/近饱和,浓度低)
密闭不宜久贮
溶解法、稀释法
水蒸气蒸馏法
浓芳香水剂
芳香挥发性药物+乙醇水
醑剂
挥发性药物+浓乙醇
溶解法、蒸馏法
甘油剂
药物+甘油
专供外用-口耳鼻喉
溶解法、化学反应法
糖浆剂
药物+浓蔗糖水溶液(糖≥45%)
溶解法(冷热)、混合法
涂剂
涂搽皮肤,黏膜,多为甘油溶液
酊剂
药物乙醇溶液,毒剧药物100ml→10g,其他→20g
溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法
涂剂
随堂练习
A1型题:
关于芳香水剂错误的表述是
A.系指挥发性药物的饱和或近饱和水溶液
B.浓芳香水剂系指用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液
C.芳香水剂应澄明
D.含挥发性成分的药材多用蒸馏法制备
E.可大量配制,密闭储存
『正确答案』E
A1型题:
关于糖浆剂的说法不正确的是
A.可作矫味剂、助悬剂、片剂包糖衣材料
B.单糖浆的浓度为85﹪(g/ml)
C.糖浆剂属于低分子溶液剂
D.热熔法适于制备对热不稳定药物或挥发性药物
E.混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混合
『正确答案』D
A1型题:
以下有关溶液剂说法正确的是
A.溶液剂的制备有溶解法和水蒸气蒸馏法
B.芳香水剂含大量挥发油,多矫味矫臭并作为分散剂
C.单糖浆浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g),除供制备含药糖浆外,可作矫味糖浆、助悬剂
D.醑剂系用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液
E.甘油剂系指药物溶于甘油制成溶液,可供内服外用
『正确答案』C
(二)高分子溶液剂
1.概念:
高分子化合物,均匀分散,液体