左乙拉西坦的合成.docx

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左乙拉西坦的合成

Xxxx学院

毕业综合实训报告

系别：

专业年级

学生姓名：

学号：

指导老师：

实习时间：

2012.11.12–2012.12.03

一、左乙拉西坦的合成

1、实训目的………………………………………………….…..1

2、药物简介……………………………...………………………1

二、合成路线汇总……………………………………………………..2

三、设计合成路线………………………………………………….….3

1、后闭环路线……………………………………………………3

2、不对称氢化催化法……………………………………………3

3、色谱法…………………………………………………………4

四、实验部分………………………………………………………..…5

1仪器与试剂………………………………………………………5

2实验方法……………………………………………………..….5

五、结果讨论………………………………………………………..…7

六、结论……………………………………………………………..…9

七、实训心得……………………………………………….………….9

一、左乙拉西坦的合成

1、实训目的：

提高自己的实践与动手能力；了解左乙拉西坦的药物特性，掌握左乙拉西坦的合成方法及实验操作。

2、药物简介：

左乙拉西坦（levetiracetam,1），化学名为：

（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种新型抗癫痫药物，结构见图1。

该药系迄今唯一被证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药，可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。

本品由比利时UCB制药公司研制开发，于2000年4月获得美国食品药品管理局批准上市，是国际公认的新一代广谱抗癫癎药物。

左乙拉西坦（Levetiracetam）主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫,目前本品已在美国、瑞士、英国上市。

乙拉西坦有R、S两种对映异构体,左乙拉西坦的化学名称为（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺,结构式见图1。

左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比,表现出较强的抗致癫痫性能,并可有效地控制癫痫的发作。

该药不仅治疗指数很高,而且药动学特征独特,口服吸收快且安全,生物利用度达100%,其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似。

因此,左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药,极具开发价值。

图1左乙拉西坦的结构

二、合成路线汇总

左乙拉西坦的合成方法主要有拆分法和手性合成法[4,5]，主要合成路线如下：

①起始原料2-吡咯烷酮与α-溴代丁酸甲酯缩合，水解并酸化后得中间体（±）-α-乙基-（2-氧-1-吡咯烷基）乙酸，经（R）-α-苯乙胺拆分后得中间体（S）-α-乙基-（2-氧-1-吡咯烷基）乙酸（左乙拉西坦酸），再经酯化，氨解两步得目标物左乙拉西坦。

此路线操作步骤繁琐，必须经手性拆分才能得到关键中间体左乙拉西坦酸，收率低，一次拆分产品光学纯度较差。

氨解步骤所需时间长（96h），且反应不完全，给目标物的纯化带来诸多困难。

②以（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐（3）为起始原料，与4-溴丁酸乙酯缩合后，再在2-羟基吡啶催化下分子内环合得目标物左乙拉西坦，此路线步骤较少，但副产物较多，目标物必须经过柱层析纯化处理，不适合于工业化生产。

③同样以（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐（3）为起始原料，与4-氯丁酰氯缩合后得中间体（S）-N-[1-（氨基甲酰基）丙基]-4-氯丁酰胺（4），再经分子内闭环后得目标物1。

此路线操作步骤简单，产品收率高，提纯容易,但最后分子内闭环步骤中反应温度和缚酸剂的使用量对目标物光学纯度具有一定影响，有待详细研究。

因此，本研究在参考路线③的基础上，设计以国内易得且价格低廉的化工产品（S）-2-氨基丁酸

（2）为起始原料，经酯化，氨解，缩合，分子内闭环等步骤成功制得目标物左乙拉西坦，并且对反应条件进行了优化，总收率达46.6%，工艺路线见图。

三、设计合成路线

（实训日期：

2012年11月19日—2012年11月23日）

左乙拉西坦合成的关键是在反应过程中控制左旋体的光学纯度。

随着手性技术发展的日趋完善,人们已将不对称合成法以及制备性手性色谱分离等先进技术运用到左乙拉西坦的合成和左旋体的分离工艺中。

综合有关文献,按工业化生产实际,设计了三条可行的左乙拉西坦的制备路线。

1后闭环路线（LateRing-Closureroute）

该制备路线（见图）以（S）-2-氨基丁酸为起始原料,与SOCl2反应生成酰氯,再与甲醇（或乙醇）进行酯化反应,得到氨基酯。

氨基酯和4-溴丁酸乙酯进行分子间亲核取代,得到烷基单取代氨基酯（S）-

4-[1-（甲氧羰基）丙基-氨基]丁酸乙酯

（1）。

分离纯化中间体

（1）,在2-羟基吡啶的存在下,闭环得到（S）-PBM。

通过氨解反应,直接将酯转化为酰胺得到左乙拉西坦。

这条合成路线的起始原料是左旋异

构体,在整条路线中不涉及到对映体的分离过程,只需在反应过程中控制外消旋副反应,就可保证产物对映体的纯度。

此路线合成总收率可达40%左右。

2不对称氢化催化法

用以手性膦为螯合配位体的铑络合物、钌络合物作手性催化剂,催化氢化碳碳双键,反应产物可以达到高度对应选择性。

在这条合

成路线（见下图）中,2-氧代丁酮甲酯与2-吡咯烷酮反应,在POCl

3的催化下,于甲苯中回流生成（Z）-2-[2-氧代四氢-1-吡咯烷]-2-丁烯酸甲酯,经过氨解反应生成（Z）-2-[2-氧代-1-吡咯烷]-2-丁烯酸甲酰胺,然后在手性催化剂及5个大气压的氢气中,进行催化氢化,分离纯化可获得相应的（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺,即左乙拉西坦。

3色谱法

根据有关专利介绍,左乙拉西坦也可通过制备级高效液相色谱法或模拟移动床色谱系统分离乙拉西坦或中间体来制备。

使用填有粒子直径为20Lm的ChiralpakAD光学填料的手性柱,流动相用醇与烷烃的混合物作为洗脱液,分离温度为室温,分离非对映体乙拉西坦、中间体2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酸甲酯可获得较好的分离度。

四、实验部分

1仪器与试剂

WRS-1A数字熔点仪（温度计未经校正）,AgilentTechnologies1200series高效液相色谱仪,Inova500型傅里叶变换核磁共振仪,Perkin-Elmer2400series元素分析仪,3200QTRAP型液相色谱质谱联用仪（美国AB公司），所用试剂均为分析纯试剂。

2实验方法

2.1（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐（3）

将2（103.1g,1.0mol）加入到2NHCl乙醇溶液（750ml）中，搅拌下回流5h，自然放冷，搅拌下通入干燥N20.5h排除过量的HCl。

室温搅拌下，通入干燥NH3至反应液饱和后，NH3继续缓慢通入6h，40℃减压蒸干反应溶剂，加入乙酸乙酯（500ml），搅拌0.5h，过滤，弃去滤饼，滤液搅拌下加入2NHCl乙醇溶液550ml，室温下搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯（50ml×3）洗涤，60℃常压干燥2小时后得类白色固体3（127.8g，收率：

92.2%，mp127.1~128.3℃）。

2.2（S）-N-[1-（氨基甲酰基）丙基]-4-氯丁酰胺（4）

将3（120g,0.87mol）加入乙腈（1200ml）中，搅拌下完全溶解后，加入无水碳酸钾（262g，1.90mol）。

于0~5℃搅拌下，缓慢滴加4-氯丁酰氯（147g，1.04mol）的乙腈溶液（300ml），滴毕，室温下搅拌0.5h，过滤，35℃减压蒸干溶剂，加入石油醚（800ml），0℃下快速搅拌30min，过滤，50℃常压干燥2小时后得白色固体4（148.4g，收率：

82.5%,mp120.4~122.3℃），

2.3左乙拉西坦

（1）的制备

将4（141g,0.68mol）和四丁基溴化铵（TBAB）（1.1g，0.0034mol）加入到二氯甲烷（1000ml）中，-5~5℃搅拌下，15min内分批加入氢氧化钾粉末（51.6g，0.92mol），加入过程反应液放热，控制加入速度，使温度低于5℃，加毕，保温搅拌1.5h。

过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯（400ml）重结晶，过滤，乙酸乙酯（30ml×3）洗涤，滤饼于60℃下真空干燥2小时后得白色固体1（70.8g，收率：

61.2%，mp116.2~117.0℃），HPLC法测定产品含量为99.75%，ee.值为99.80%，（文献[4]：

收率60.7%，mp116.7

℃）。

五、结果讨论

左乙拉西坦为手性药物，其结构中具有一个手性中心，光学纯度对药物质量的影响至关重要。

我们选择国内廉价易得的化工原料2为合成左乙拉西坦的起始原料，其结构中的手性中心是合成目标物左乙拉西坦结构中手性中心的来源，因此，起始原料的光学纯度直接影响到目标物的光学纯度。

2在国内已实现规模化生产，不但产品质量稳定，价格便宜，而且光学纯度高，是手性合成左乙拉西坦的理想原料。

本研究通过手性合成的方法成功制备了左乙拉西坦，关键在于利用手性底物2与其他非手性试剂反应得到手性中间体和目标物，合成过程中各步骤的外消旋化是降低目标物光学纯度的主要原因。

本研究发现2.3项下的反应条件对目标物光学纯度影响较大，因此对反应条件进行了优化。

我们对本步反应温度和4与氢氧化钾的投料比例进行了试验摸索，首先在文献投料比例和反应时间条件下，考察了不同反应温度条件下，反应的收率和产品的光学纯度情况，结果见表1。

表1反应温度对左乙拉西坦收率和光学纯度的影响

Tib.1Influenceoftemperatureonyieldandopticalpurity

序号

摩尔投料比（4/KOH）

反应时间

反应温度

收率%

光学杂质%（HPLC面积归一化法）

1

1:

1.25

1.5h

-20~-10℃

38.3

0.08

2

1:

1.25

1.5h

-10~0℃

49.5

0.10

3

1:

1.25

1.5h

-5~5℃

56.2

0.10

4

1:

1.25

1.5h

5~15℃

63.2

0.19

5

1:

1.25

1.5h

10~25℃

68.6

0.30

6

1:

1.25

1.5h

20~35℃

69.4

0.52

根据以往的研究经验，强碱性的反应条件可加速手性药物的外消旋化速度，本路线在2.3项下，使用了KOH作为缚酸剂加速环合，KOH的使用量对产品收率和光学纯度均有影响，因此在确定反应温度范围基础上，我们通过实验研究了4与KOH摩尔投料比与反应收率和产品光学杂质关系，结果见表2

表24与KOH摩尔投料比对左乙拉西坦收率和光学纯度的影响

Tib.2Influenceofmoleratioonyieldandopticalpurity

序号

摩尔投料比（4/KOH）

反应时间

反应温度

收率%

光学杂质%（HPLC面积归一化法）

1

1:

1.05

1.5h

-5~5℃

36.2

0.08

2

1:

1.15

1.5h

-5~5℃

44.5

0.08

3

1:

1.25

1.5h

-5~5℃

56.2

0.10

4

1:

1.35

1.5h

-5~5℃

61.2

0.10

5

1:

1.45

1.5h

-5~5℃

61.6

0.12

6

1:

1.55

1.5h

-5~5℃

60.8

0.15

六、结论

在文献投料比例和反应时间条件下，改变反应温度对左乙拉西坦收率和光学纯度都有一定影响，控制试验温度-10℃以下，反应收率明显低于文献报道数据（60.7%），但光学杂质较少，说明产品外消旋化程度低。

反应温度高于5℃后，虽然收率明显提高，但产生的光学杂质较多，说明较高的反应温度加速了目标物的外消旋化。

反应温度控制在-5~5℃之间，可得到与文献数据相近的反应收率，并且产品的光学纯度较为理想，符合用药安全规定，确定反应温度范围控制在-5~5℃之间。

4与KOH摩尔投料比（4/KOH）>文献数值（1:

1.25），KOH使用量相对不足，则产品收率明显偏低；加大KOH使用量，使摩尔投料比为1:

1.35，产品收率与文献报道接近且光学纯度较好；进一步加大KOH用量，产品收率没有明显变化，但光学杂质略有增加，因此，确定4与KOH摩尔投料比为1:

1.35。

本研究中4与KOH摩尔投料比与文献数值产生的差异推测是由于KOH粉末粒度与含水量不同导致。

七、实训心得

通过本次实训，我了解了左乙拉西坦主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫,并知道了合成左乙拉西坦的几种方法，以及实验步骤。

对以后其他药物的研究起到重要的作用。

实训期间不仅让我把书本中学习到的东西应用到实际生产中而且大幅度提高了自己的实践能力，让我学以致用，为以后步入工作打下基础。

温馨提示：

最好仔细阅读后才下载使用，万分感谢！