第3-章--药物合成工艺路线的优化.ppt

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第三章药物合成工艺路线的优化,化学合成途径简洁；所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。

理想的药物工艺路线的要求：

第一节药物合成工艺路线的选择,一、药物合成工艺路线的选择,一个药物或中间体可以有多条合成路线，但并不是每条路线都可工业化生产的，必须根据各种因素（如原辅料的采购、价格、操作等）综合比较，论证，选择最为合理的合成方法。

工艺路线设计的好坏直接影响到产品的工业化生产的可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。

第一节药物合成工艺路线的选择,一、药物合成工艺路线的选择,以布洛芬的合成为例：

非甾体抗炎镇痛药布洛芬（22）的合成以异丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5类27条。

布洛芬,

（1）4-异丁基苯乙酮为原料,

（2）异丁基苯为原料,（3）4-异丁基苯丙酮为原料,该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。

（4）4-溴代异丁基苯为原料,该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。

（5）4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料,工艺路线的评价结果:

最简洁的路线：

工业生产应用最广泛的路线：

氧化反应,达参反应,水解反应,二、药物合成工艺路线的选择,一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并加以选择，从如下几个方面考虑：

一、化学反应类型的选择二、合成步骤和总收率三、原辅材料供应四、单元反应的次序安排五、安全生产和环境保护六、反应条件与设备,如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用：

1.Gattermannreaction2.Gattermann-Kochreaction3.Friedel-Craftsreaction,

（一）化学反应类型的选择,4.,5.Vilsmeierreaction6应用三氯乙醛甲酰化反应,产物易聚合，3035%,7Duff反应,说明在含有不同取代基的苯环上引入同一个功能基，各有不同的取代方式。

相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。

15-20%,反应类型的选择,平顶型,尖顶型,Duff反应合成香兰醛,Gattermann-Koch反应,相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。

“平顶型”反应：

最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应。

“尖顶型”反应：

最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应。

平顶型反应：

易控制、易实现、副反应少尖顶型反应：

难控制、条件苛刻、副反应多在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。

如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。

例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。

因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。

当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。

例

（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用高毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。

氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。

（二）合成步骤和总收率,理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。

了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。

药物合成有“直线方式”和“汇聚方式”两种方式。

直线方式（linearsynthesis或sequentialapproach）：

由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。

当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。

另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。

因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。

汇聚方式（convergentsynthesis或parallelApproach）,汇聚方式的优势：

可以有效地缩短直线连续反应的步骤。

在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量收率。

某一单元如偶尔失误，不会影响到其他单元。

选择工艺路线，首先应考虑每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得、安全性。

利用率（原子有效性）：

化学结构中骨架和功能基的利用程度，取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。

（三）原辅材料供应,例如：

甲氧苄啶的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛（TMB），按其原辅材料供应可有两种方案。

（1）以鞣酸为原料,95,76,

（2）以香兰醛为原料,达夫反应,从原辅料角度选择工艺路线应考虑如下几点：

（1）合成路线中各种原料来源和供应情况。

（2）熟悉各种原辅料的物理性质、是否有毒、易燃、易爆等。

（3）生产中对原材料的利用率要高。

（四）单元反应的次序安排,药物合成工艺路线中，除工序多少对收率及成本有影响外，工序的先后次序也会对成本及收率产生影响。

单元反应的次序安排：

（1）从收率的角度看，收率低的单元反应在前，收率高的放在后面。

（2）价格贵的原料放在最后使用。

（3）具体情况具体分析。

目的：

提高产品质量，降低成本。

（四）单元反应的次序安排,例1：

对硝基苯甲酸为起始原料合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因时，两种单元反应排列方式：

A路线先还原后酯化，B路线先酯化后还原，收率比A路线高25.9%。

A路线缺点：

（1）铁粉还原中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。

（2）催化氢化成本提高。

（3）氨基降低酸性，影响酯化收率。

硝基为吸电子基，反应活性大,B（掌握）,A,（四）单元反应的次序安排,例2：

氯苯为起始原料合成苦味酸时，两种单元反应排列方式：

C路线（掌握）氯苯经硝化、水解、再硝化，D路线经硝化、再硝化、水解（P26）,课堂作业：

1、简述“平顶型”“尖顶型”反应的定义及其特点？

2、简述药物合成的两种方式？

汇聚方式的优势？

3、书写普鲁卡因、苦味酸的优选路线（反应方程式表达）,（五）安全生产和环境保护,在设计和选择工艺路线时，除要考虑生产的合理性外，还要考虑生产的安全问题。

安全是企业生产的生命线。

对于生产工艺中必须使用的有毒有害原材料，一定要采取安全措施，如注意排气通风、配备必要的防护工具，有些操作必须在专用的隔离室内进行。

对于劳动强度大、危险性大的岗位，可逐步采用电脑控制操作，甚至机器人操作，以加强安全性，并达到最优化控制,聚鑫“129”事故,聚鑫“129”事故,事故经过：

2017年12月9日2时9分，连云港聚鑫生物科技有限公司间二氯苯装置发生爆炸事故，造成10人死亡、1人轻伤，直接经济损失4875万元。

直接原因：

尾气处理系统的氮氧化物（夹带硫酸）串入1#保温釜，与加入回收残液中的间硝基氯苯、间二氯苯、124-三氯苯、135-三氯苯和硫酸根离子等形成混酸，在绝热高温下，与釜内物料发生化学反应，持续放热升温，并释放氮氧化物气体（冒黄烟）；使用压缩空气压料时，高温物料与空气接触，反应加剧（超量程），紧急卸压放空时，遇静电火花燃烧，釜内压力骤升，物料大量喷出，与釜外空气形成爆炸性混合物，遇燃烧火源发生爆炸。

（五）安全生产和环境保护,对于“三废”严格做到“谁产生，谁治理”的原则。

对于“三废”要综合利用，尽量少产生“三废”，同时产生的“三废”在厂内治理合格后排放。

（六）反应条件与设备,药物的生产条件很复杂，从低温到高温，从真空到超高压，从易燃、易爆到剧毒、强腐蚀性物料等等，千差万别。

不同的生产条件对设备及其材质有不同的要求，而先进的生产设备是产品质量的重要保证。

考虑设备及材质的来源、加工以及投资问题在设计工艺路线时是必不可少的。

同时，反应条件与设备条件之间是相互关联又相互影响的，只有使反应条件与设备因素有机地统一起来，才能有效地进行药物的工业生产。

P271、多相反应中搅拌设备的选择（搅拌效果一定要好）（例：

苯佐卡因的铁粉还原反应）2、苯胺重氮化还原制备苯肼，反应器类型的选择（间歇反应器-管道连续反应器）,3、设备材质的选择,三、工艺路线的改造和新技术、新反应的应用,技术革新的目的：

提高生产技术水平。

具体内容：

（P27）

（1）选用更好的反应试剂、工艺条件；

（2）修改合成路线，缩短反应步骤；（3）改进操作技术，减少生成物在处理过程中的损失；（4）应用新反应、新技术,更换原辅材料、改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。

（1）在相同的合成路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。

（2）溶剂：

工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。

（一）工艺路线的改革,例1：

抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有1个是所需的中间体，其余3个都是副产物。

反应如下：

如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。

例2：

中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。

其合成曾以苯甲醚为起始原料：

Vilsmeier反应,上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来源不易，且总收率只有4%，成本较高。

如果从苯乙腈出发，经下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可达12%左右。

通过修改合成路线、缩短反应步骤、简化操作，可使收率明显提高，原料成本明显降低，环境污染相应减少。

如：

“直线型”改为“汇聚型”。

（二）修改合成路线，缩短反应步骤,新合成技术：

声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、“一锅烩”合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术。

新催化技术：

配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化,（三）新技术的应用,新的分离技术：

膜分离技术：

液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤超临界技术：

超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱新型蒸馏技术：

反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏新型结晶技术：

熔盐结晶、加压结晶其他：

变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳,（三）新技术的应用,1、“一锅煮”技术一锅煮:

若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”或“一锅合成”。

优点：

药厂生产中使用“一锅煮”技术可使总收率明显提高，降低原料成本，减少了“三废”。

（三）新技术的应用,例1：

扑热息痛Paracetamol的合成,抗炎镇痛药吡罗昔康的合成,第一工序,第二工序,第三工序80,第四工序60,例如：

由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应（胺化、降解、酯化、重氮化、置换、氯化、胺化、酸析、成盐），但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。

糖精钠,工序1：

胺化、降解、酯化工序2：

重氮化、置换、氯化工序3：

胺化、酸析工序4：

成盐操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，因此工序越简单越好。

2、相转移催化反应

（1）定义：

在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。

这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。

氯辛烷,注：

无PTC回流反应十几天无反应,

（2）相转移催化剂鎓盐类化合物-离子型由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。

如：

R3N+RZ-最常用的是季铵盐类，如：

三乙基卞基氯化铵（TEBAC）三辛基甲基氯化铵（TOMAC）,特点：

分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。

具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。

对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。

季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。

烷基铵盐比含有芳基的铵盐催化效果好。

冠醚类也称非离子型相转移催化剂。

化学结构特点：

分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。

催化原理：

冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。

同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。

鎓盐类PTC一般只能用于催化液液反应，冠醚类可催化液液反应，也可催化固液反应。

（3）溶剂固液相转移催化过程中：

最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。

液液相转移系统中：

反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。

原则上许多有机溶剂都可以用（非质子溶剂、弱极性溶剂），但是所选溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用。

溶剂选择的原则：

（4）应用1）C-烷基化反应,镇咳药卡拉美芬：

PTC,2）O-烷基化历程：

在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。

反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。

醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。

脂肪醚：

芳基烷基醚：

萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：

羧酸负离子制备酯类：

3）N-烷基化N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。

这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应。

例一：

-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明,例二：

抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮：

用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。

用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度99%。

4）氧化反应葵-1-烯氧化成壬酸（40，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）,5）还原反应有一定的应用，但具有较大的局限性：

常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。

6）其他亲核取代反应,3、酶催化反应酶：

指由生物体活细胞产生的具有催化能力的一种生物催化剂。

大多数由蛋白质组成。

（1）特点：

（P31）反应活性高如：

1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。

高度的底物专一性如：

淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解立体异构选择性反应条件温和。

室温、常压,

（2）影响因素温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。

pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。

酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：

重金属离子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。

酶激活剂K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-,与PTC相比酶的特性：

1）高效性：

酶的催化效率更高，反应速率更快；提高产能2）专一性：

一种酶只能催化一种或一类反应，如蛋白酶只能催化蛋白质水解成多肽；3）多样性：

酶的种类很多，大约有4000多种；4）温和性：

在较温和条件下进行。

简化设备，热敏，风味物质5）反应容易控制：

包括抑制剂和激活剂调节、反馈抑制调节、温度调节和pH调节等。

6）有些酶的催化性与辅因子有关。

7）易变性，由于大多数酶是蛋白质，因而会被高温、强酸碱等破坏。

8）来源广泛（微生物源，易培养、繁殖快）,4、固相酶技术

（1）固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。

（2）特点便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；可反复使用，并能装柱连续进行反应；可以提高酶催化的稳定性（阻挡不利因素对酶的侵袭）；反应过程容易进行控制；酶催化剂利用率提高，生产成本降低。

（3）制备方法吸附法载体：

活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素（DEAE）、DEAE-葡萄糖凝胶等。

优点：

操作简单，条件温和。

缺点：

酶和载体结合力较弱，使用时易流失。

载体偶联法方法：

将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。

优点：

酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。

缺点：

操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。

交联法方法：

以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。

优点：

寿命长。

缺点：

反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。

包埋法方法：

将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。

优点：

活性高，酶分子不易脱落。

（4）应用抗生素的半合成拆分旋光异构体底物：

甘氨酸固相酶：

丝氨酸羟甲基转移酶DEAE-Sephadex（葡聚糖凝胶）A25条件：

50，pH=7.3产物：

L-丝氨酸,思考题：

1、什么是“一锅烩”合成法？

2、什么是相转移催化反应？

鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？

3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？

4、什么是固相酶？

固相酶有哪些特点？

作业,1.应用对丁酰胺基苯酚和其它（C3）原料合成醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药），写出合成路线。

醋丁洛尔,对丁酰胺基苯酚,2.应用苯酚和其它（C3）的原料合成阿普洛尔（心绞痛治疗药），写出合成路线。

阿普洛尔,3.应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸（非甾体类抗炎镇痛药）。

阿氯芬酸,