急性重症难治性溃疡性结肠炎全文.docx

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急性重症难治性溃疡性结肠炎全文

2021急性重症难治性溃疡性结肠炎（全文）

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病。

我国的UC患病率逐年增高，尽管UC相关治疗药物在不断更新、改进，但该病仍有较高的致残风险[]。

现报道1例复发型急性重症难治性溃疡性结肠炎（refractoryulcerativecolitis，RUC）患者，探讨如何避免轻、中度UC患者进展成RUC和急性重症RUC。

一、病例介绍

患者男，28岁，因"反复便血10年，加重3年"于2015年12月14日入院。

患者10年前被诊断为UC，服用美沙拉秦（3～4g/d）并接受多次糖皮质激素治疗。

患者3年前病情加重，加用硫唑嘌呤50mg/d和环孢素125mg/d，后硫唑嘌呤加量至100mg/d，环孢素减量至50mg/d。

2015年10月12日患者出现便血、腹痛等症状，自行加用硫唑嘌呤和环孢素至150mg/d，服用1周后症状未缓解，遂至郑州大学第一附属医院就诊。

入院后予硫唑嘌呤100mg/d、环孢素（75mg/次，2次/d）、美沙拉秦（1g/次，4次/d）口服，并静脉滴注甲泼尼龙40～60mg/d，予生长抑素止血，以及多次输血等治疗后病情好转，其间白细胞计数、红细胞计数、血小板计数均无异常。

2015年12月11日患者发热，体温最高为39.5℃，血压下降，最低时为80/40mmHg（1mmHg＝0.133kPa）；血常规检查示白细胞计数为0.60×109/L，血小板计数为350×109/L，停用硫唑嘌呤和环孢素，并予以补液纠正休克，应用血管活性药物和升高白细胞药物，以及补充凝血因子、输血、输注人血白蛋白、营养支持、护胃、抗炎等治疗。

经治疗，患者血压恢复至120/66mmHg，但腹痛、便血等症状无改善，遂转入同济大学附属第十人民医院。

本次就诊患者腹痛、腹胀、便血，排便频率为13～15次/d。

体格检查：

体温为39.5℃，体重指数为16.3kg/m2；心肺检查无异常；腹平软，未见胃肠蠕动波，肝脾肋下未触及，左下腹压痛明显、无反跳痛、未触及明显包块，肝肾区叩击痛、移动性浊音呈阴性；肠鸣音为4～5次/min。

1．临床检查：

血常规检查示C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）为139.3mg/L，白细胞计数为2.15×109/L，中性粒细胞占比为0.18；血红蛋白为79g/L；血小板计数为57.00×109/L，其余指标均无异常。

生物化学检查示白蛋白为26g/L，尿素氮为10.4mmol/L，血肌酐为55.0mol/L，血钠为130mmol/L，血钾为3.22mmol/L，其余指标均无异常。

D-二聚体为11.25mg/L。

粪便隐血检查为阳性（+++）。

粪钙防卫蛋白>1800g/g。

艰难梭菌毒素A和艰难梭菌毒素B，血液、尿液、粪便微生物培养，肿瘤相关指标，以及自身免疫抗体均呈阴性。

感染免疫检查示病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、结核杆菌T细胞检测均为阴性。

2015年12月21日结肠镜检查（图1）示重度UC，病理示脓性渗出和肉芽组织，提示溃疡性病变，周围黏膜呈息肉样增生。

免疫组织化学检查结果示广谱细胞角蛋白ae1或ae3、上皮细胞角蛋白8或18、上皮膜抗原（epithelialmembraneantigen，EMA）均呈阳性（+），巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和人免疫球蛋白G4均呈阴性。

2015年12月23日小肠计算机断层扫描检查结果（图2）示患者结肠有UC影像学改变。

图12015年12月21日结肠镜检查结果　

全结肠重度溃疡性病变、肠腔狭窄和假息肉形成

图22015年12月23日小肠计算机断层扫描检查结果　A　结肠管壁广泛增厚，管腔未见明显狭窄，增强后管壁明显强化（箭头所示）　B　结肠邻近肠系膜血管迂曲、增多，呈"齿梳征"改变（箭头所示）

患者第1次复发于2016年2月29日，查肿瘤坏死因子α为101.0ng/L；IFX血药浓度为8.1g/mL；抗IFX抗体血清浓度<4ng/mL；粪钙防卫蛋白为392g/g。

结肠镜检查见全结肠黏膜糜烂、溃疡伴活动性出血（图3），考虑UC复发。

肠黏膜病理示回盲部黏膜慢性活动性炎伴隐窝炎、糜烂，部分腺体扭曲变形伴腺上皮轻度不典型增生，多灶腺体萎缩伴淋巴组织增生；降结肠黏膜慢性活动性炎伴隐窝炎，局灶腺体轻度不典型增生。

患者第2次复发于2016年4月22日，查血常规检查示CRP为159.4mg/L；红细胞沉降率为62mm/1h，白细胞计数为5.54×109/L，血红蛋白为91g/L，血小板计数为304×109/L。

血液、尿液、粪便细菌和真菌培养、EB病毒、CMV（血液、肠黏膜组织）、肝炎病毒、结核杆菌T细胞检测均为阴性。

胸腹部计算机断层扫描未见明显异常。

患者于2016年6月2日行复原性全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术（ilealpouch-analanastomosis,IPAA）。

术后大体标本病理：

末段回肠长7cm,最大径为5cm，黏膜光滑；阑尾长4.5cm，最大径为1cm；全结肠长63.5cm，最大径为4～6cm；直肠长2.5cm，最大径为4.5cm；结肠黏膜呈颗粒状改变，伴水肿、浅溃疡形成（图4）；见肠系膜淋巴结18枚，最大径为0.3～1.0cm；大网膜组织大小约为19cm×10cm×1cm，未见明显结节。

镜下病理：

全结肠、直肠黏膜和黏膜下层急性、慢性炎症，隐窝炎、隐窝脓肿（图5A），多灶糜烂、浅溃疡形成；灶区腺上皮轻度不典型增生（图5B）；局部炎症累及肌层，部分肠段浆膜层慢性炎伴淋巴滤泡形成；直肠切端糜烂，阑尾慢性炎伴活动性炎和糜烂，回肠切端未见病变累及，肠系膜淋巴结反应性增生。

免疫组织化学染色检查示ck-p、细胞角蛋白5.2、EMA均呈阳性，抑癌基因P53和癌胚抗原均呈阴性，核抗原Ki-67指数为35%，热点区Ki-67指数>60%。

图32016年2月29日结肠镜检查示全结肠黏膜糜烂、溃疡、局部肠腔狭窄伴活动性出血

图4复原性全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术术后大体标本，可见结肠黏膜呈颗粒状改变，伴水肿、浅溃疡形成

图5复原性全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术术后病理结果苏木精-伊红染色　中倍放大　A　隐窝脓肿（箭头所示）　B　不典型增生（箭头所示）

2．临床诊断：

急性重症RUC（广泛结肠型，Mayo评分为12分）；中性粒细胞缺乏；中度贫血；低钾血症、低钠血症。

3．临床治疗：

口服泼尼松（20mg/次，2次/d），每7d减量5mg，同时予泮托拉唑胶囊（商品名为泮立苏）40mg/d预防应激性胃溃疡，碳酸钙D3咀嚼片（商品名为钙尔奇）600mg/d预防骨质疏松。

2015年12月15至19日静脉滴注人血白蛋白10g/d，鼻饲短肽型肠内营养混悬液（商品名为百普力）1000mL/d，并于2015年12月15日皮下注射重组人粒细胞刺激因子（商品名为瑞白）100g行升高白细胞治疗。

2015年12月23日、2016年1月6日、2016年2月4日静脉滴注英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX，商品名为类克）300mg联合硫唑嘌呤50mg口服治疗。

治疗期间症状较前好转，排便频率为2次/d，粪便性质为黄色成形便，偶带少量血丝，无腹痛；血常规检查无异常；2016年2月复查肠镜（图6）结果较2015年12月21日改善。

图62016年2月结肠镜检查示降结肠黏膜内见糜烂、溃疡、少许白色渗出物，肠腔狭窄

图72016年9月结肠镜结果显示回肠近端黏膜无异常

患者第1次复发后病情评估为慢性复发性重症RUC；IFX原发无应答，排除CMV、艰难梭菌等其他感染。

既往免疫抑制剂环孢素治疗曾有效，考虑予环孢素转换治疗。

遂停用IFX，予环孢素200mg/d静脉滴注，治疗10d后便血明显改善；后治疗方案改为口服环孢素（125mg/次，2次/d）。

血药浓度等指标基本恢复至正常参考值范围内，患者于3月24日出院。

患者第2次复发后病情评估为慢性复发性重症RUC，IFX原发无应答、足量环孢素治疗无效；排除感染；肠黏膜组织学病理提示多灶腺体不典型增生。

予IPAA术进行治疗，3个月后复查结肠镜（图7）提示患者恢复良好。

2019年4月11日因直肠吻合口狭窄行直肠吻合口狭窄切开术合并小肠造口闭合术。

2019年8月15日患者因肛门狭窄再次行回肠造口术。

随访至截稿，患者未服药、无复发、生活质量好且无回肠造瘘口还纳意愿。

二、病例讨论

消化内科：

该病例为青年男性，反复便血，病程长达10年，病情进行性加重，2012年至2015年尤甚。

长期服用美沙拉秦但无效；激素治疗从早期有效到无应答；近3年加用硫唑嘌呤、环孢素。

2015年12月11日患者出现药物严重不良反应和并发症，表现为中性粒细胞缺乏、血小板计数减少。

结肠镜检查示重度UC活动期；病理检查结果示UC伴不典型增生，小肠计算机断层扫描检查示UC影像学改变。

结合病史、内镜、影像学、病理学表现，诊断为急性重症RUC。

给予IFX联合硫唑嘌呤治疗后，出现IFX原发无应答，患者病情短期好转后复发，给予硫唑嘌呤治疗，但疗效差。

考虑诊断为慢性复发性重症RUC，加之肠黏膜多灶不典型增生，行IPAA治疗。

影像科：

随着影像学发展，结肠计算机断层扫描小肠成像（computedtomographyenterography，CTE）已可以进行肠道评估。

杨晓燕等[3]应用CTE对35例UC患者进行影像评估发现CTE对UC的诊断和病情评估均有较高价值；肠壁分层、结肠袋消失、肠系膜血管增多、肠系膜淋巴结肿大均可作为评价UC严重程度的重要指标：

肠壁增厚和黏膜异常强化提示轻度UC，同时出现肠壁分层、结肠袋消失和肠系膜淋巴结肿大则提示重症UC。

结合临床考虑该患者为重症UC。

病理科：

IBD的组织学病变主要包括炎症细胞浸润和黏膜结构破坏。

前者主要表现为黏膜固有层多种炎症细胞浸润、隐窝炎、隐窝脓肿；后者表现为隐窝扭曲、拉长、萎缩或缺失，以及幽门腺化生、帕内特细胞化生、炎性息肉等。

UC主要累及黏膜层和黏膜下层[]。

该患者术后病理检查示黏膜和黏膜下层急性、慢性炎症，隐窝炎、隐窝脓肿，多灶糜烂、浅溃疡形成，多灶腺上皮轻度不典型增生，局部炎症累及肌层，部分肠段浆膜层急慢性炎伴淋巴滤泡形成，支持重症UC诊断。

消化科：

UC是一种终生性疾病，目前尚无治愈方法。

UC治疗策略的选择应考虑患者的起病年龄、疾病严重程度、病变累及范围、复发频率、病程长短、对既往药物的应答、肠外表现[]。

区分疾病严重程度对于UC患者至关重要，Truelove和Witts分型仍然是鉴别重症UC最有效并被广泛使用的评价指标[]。

当患者便血次数≥6次/d且心率>90次/min或体温>37.8℃或贫血（血红蛋白<105g/L）或红细胞沉降率>30mm/1h时即可诊断为急性重度溃疡性结肠炎（scutesevereulcerativecolitis，ASUC）[]。

该患者首次于同济大学附属第十人民医院就诊即被诊断为ASUC。

静脉应用糖皮质激素是ASUC重要的常规治疗方案[]，推荐应用甲泼尼龙60g/d，建议在用药第3天评价激素的应答性。

对于激素无应答的患者，可选择的治疗方案包括环孢素、他克莫司、IFX或手术治疗。

对激素无应答的RUC患者应及时考虑转换治疗[]。

尽早确定哪些患者可能需要结肠切除，决定何时开始药物转换治疗均至关重要。

腹部疑难外科：

药物是ASUC的首选治疗方式，对药物治疗无效者拖延手术时机会增高其病死率和术后并发症发生率[]。

大出血、肠穿孔、中毒性巨结肠、癌变和高度可疑癌变等均为UC手术的绝对指征，IPAA是UC的标准术式，对于ASUC或接受长时间激素治疗（强的松≥20mg/d，疗程>6周）的UC患者，分期全结直肠切除（第1期行结肠次全切除）更合适。

次全结肠切除并回肠末端造口可减少患者全身炎症发生，改善一般状态和全身营养状态，从而有时间窗口行IPAA或永久性回肠造口。

消化内科：

UC患者经激素治疗无效或停药后复发，需使用免疫抑制剂、生物制剂甚至行外科手术，这种情况被称为RUC。

该患者为急性重症RUC。

医师在考虑对患者进行结肠切除术之前，通常应先给予钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素）或抗肿瘤坏死因子α制剂（如IFX）行拯救治疗。

该患者激素治疗无效后予IFX治疗，IFX原发无应答，转换足量环孢素治疗后依然无应答且伴不典型增生，遂立即予手术治疗。

该患者的诊治经过体现了急性重症RUC的规范化诊治，患者最终受益，随访至截稿，患者未服药、无复发、生活质量好。

UC维持治疗的目标是临床症状和内镜表现均可维持缓解，且无需激素治疗。

长期坚持药物治疗是UC缓解的根本保证，维持治疗可减少复发，在一定程度上避免轻、中度UC进展为重症RUC。

医师应加强对UC患者的精细化管理，适时转换治疗，力求内镜下黏膜愈合，接受UC患者需长期维持治疗的观点，与患者充分沟通，强调维持治疗的重要性，提高患者的依从性。

三、结语

UC是一种终生性疾病，目前尚不能完全治愈，为避免轻、中度UC发展成RUC，需做到以下5点：

①正确认识轻、中度UC的自然病程和转归。

②识别"高危因素"患者，尽早积极治疗。

③做好规范化诊治工作。

④坚持长期维持治疗。

⑤力求内镜下黏膜愈合。

对于病情重、反复复发、药物治疗无效、存在癌变风险的急性重症RUC患者应果断采取手术治疗。