SMPQAN103501生产环境监控管理制度分解.docx

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SMPQAN103501生产环境监控管理制度分解

1目的

建立生产环境监控管理制度，规定洁净区尘埃粒子监测、沉降菌监测方法要求及其他环境监测的要求。

2适用范围

适用于对洁净区进行尘埃粒子监测、沉降菌监测以及其他环境监测的内容的操作和判定。

3责任人

质量部经理及QA、QC人员、工程部经理、制造部经理、生产车间主任及生产操作人员。

4内容

4.1QA负责定期对无菌取样室、各生产车间洁净区风量和风速、尘埃粒子、微生物的监测和记录工作；负责高效过滤器的检漏；QC负责微生物培养基平皿的准备、培养和生测室的环境检测工作。

4.2各生产车间负责车间空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差的检查及记录；负责车间温度、湿度的记录；负责协助QA完成环境监测工作。

4.3洁净室（区）空气的微生物数和尘埃粒子数应定期监测，监测结果应存档。

洁净室（区）在静态或动态条件下的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、表面微生物检查，结果均应符合规定。

4.4空气洁净度级别的划分：

4.4.1A级：

高风险操作区，如：

灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。

通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。

层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。

应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，使用单向流或较低的风速。

4.4.2B级：

指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

4.4.3C级和D级：

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

4.5尘埃粒子和微生物监测频率

、胶塞振荡盘）测试一次。

另外每批生产时，在生产前段和后段对胶塞料斗处用100L或28.3L尘埃粒子计数器监测尘埃粒子各一次，监测时间为1分钟/次。

4.5.3为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：

棉签擦拭法和接触碟法）等。

对表面和操作人员的微生物监测，应在关键操作完成后进行。

在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

或灌装机装机结束后。

灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况，但须进行分析确认。

在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0um的悬浮粒子时，应进行调查。

警报率设定，前一个数字必须小于等于第二个数字，如可设为3outof3，即最近产生的三笔数据，均满足警报条件时，才会形成一次警报，记录在事件日志中，每产生一笔数据，则进行一次判别。

公司在线尘埃粒子监测系统报警设置见下表：

警报级别

A级采样点

B级采样点

说明

0.5um

5um

0.5um

5um

SampleLevel0

Off（未使用）

Off（未使用）

Off（未使用）

Off（未使用）

N/A

SampleLevel1

>=2816

Off（未使用）

>=281600

>=2320

预警线，触发时黄色警报

灯亮起

SampleLevel2

>=3520

Off（未使用）

>=352000

Off（未使用）

0.5um通道粒子行动线，触发时红色警报灯亮起，蜂鸣器响起

SampleLevel3

Off（未使用）

>=20

Off（未使用）

>=2900

5um通道粒子行动线，触发时红灯亮起，蜂鸣器响

由于在线尘埃粒子采样器采样量为28.3L/分钟，在线监测系统采样频率设置是每隔1分钟采样一次，系统监测的数据是换算成每立方米计算，导致≥5μm的尘埃粒子如出现1粒就超过标准规定，因此系统设置为在连续35分钟时，系统出现两笔以上≥5μm的尘埃粒子超标时，系统报警；但偶尔一次出现≥5μm的尘埃粒子超标时，但在这前后35分钟内都没有出现≥5μm的尘埃粒子超标时，系统不报警。

重要功能间是：

、无菌铝盖暂存间、灌装冻干间（1316）、无菌器具暂存间（1317）、无菌胶塞暂存间（1318）、药液接收间（1319）、扎盖间、无菌菌洁具存放间（1323）；C级重要功能间为走廊1104、消毒液配制间1107、原辅料暂存间1112、称炭湿炭间1111、称量间1114、配液间1115；D级重要功能间为走廊1206、瓶塞清洗灭菌间1216、铝盖清洗间1221。

批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞存放间（3621）、无菌器具存放间（3622）、无菌铝盖存放间（3624）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊3505、胶塞清洗间3511、铝盖清洗灭菌间3515、洗烘瓶间3705。

批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞暂存间（3620）、无菌器具暂存间（3621）、无菌铝盖暂存间（3623）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊3405、胶塞清洗灭菌间3410、铝盖清洗灭菌间3417、洗烘瓶间3505。

4.6尘埃粒子监测

4.6.2各级别空气悬浮粒子的合格标准规定

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

A级

3520

20

3520

20

B级

3520

29

352000

2900

C级

352000

2900

3520000

29000

D级

3520000

29000

不作规定

不作规定

为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。

A级区空气尘埃粒子的级别为ISO4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。

B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。

对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO7和ISO8。

对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。

测试方法可参照ISO14644-1。

在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。

在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

动态监测可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

4.6.3各级别空气悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度标准规定

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

警戒限度

纠偏限度

警戒限度

纠偏限度

警戒限度

纠偏限度

警戒限度

纠偏限度

A级

2816

3168

16

18

2816

3168

16

18

B级

2816

3168

23

26

281600

316800

2320

2600

C级

281600

316800

2300

2600

2816000

3168000

23200

29000

D级

2816000

3168000

23000

29000

不作规定

不作规定

不作规定

不作规定

系统自身异常；

人为活动引起；

空调系统运行不正常。

当PMS粒子监测系统报警时，按下图中的流程进行调查：

PMS粒子监测系统报警时调查流程图

电话联系QA，确认报警点

QA通过电脑显示确认是否为PMS系统自身异常

否

是

联系工程部进行维修，并按程序进行偏差处理

岗位人员进行自查是否有人员在采样口附近活动

否

是

降低人员活动

在5min内报警停止

是

否

进行偏差调查

正常生产

检查层流罩是否开启，并正常运行不少于10min

否

是

开启层流罩

在5min内报警停止

是

有无重复报警

偏差调查

有

记录

偏差

无

否

进行偏差调查

尘埃粒子监测系统报警记录，质量部经理和制造部经理每月应审核一次。

报警次数应作为评价操

作人员无菌操作水平的重要依据之一。

对成品的质量；

重新监测，符合规定，方可投入使用。

4.7微生物监测

ф90mm×15mm的硅硼酸玻璃培养皿）、接触碟（φ55mm）、恒温培养箱

4.7.3洁净区微生物监测的合格标准规定

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（φ90mm）

表面微生物（动态）

接触碟（φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

无菌取样签擦拭法

静态

动态

静态

cfu/0.5h

动态cfu/4h

A级

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

B级

5

10

3

5

5

5

5

C级

50

100

10

50

25

－

25

D级

100

200

25

100

50

－

50

表中各数值均为平均值。

单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

4.7.4洁净区微生物监测的警戒限度和纠偏限度标准规定

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（φ90mm）

表面微生物（动态）

接触碟（φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

无菌取样签擦拭法

静态

动态

静态

cfu/0.5h

动态cfu/4h

A级

警戒限度

<1

<1

<1

<1/5h

<1

<1

<1

纠偏限度

<1

<1

<1

<1/6h

<1

<1

<1

B级

警戒限度

3

8

1

3

3

3

3

纠偏限度

4

9

2

4

4

4

4

C级

警戒限度

40

80

8

40

20

－

20

纠偏限度

45

90

9

45

22

－

22

D级

警戒限度

80

160

20

80

40

－

40

纠偏限度

90

180

22

90

45

－

45

4.8微生物数发生异常时的处理程序

4.9生产车间日常尘埃粒子和沉降菌动态监控重要操作功能间明细及布点数明细。

示意图见附件：

动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌摆放示意图。

出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；转盘理瓶B（小）；分装B；压塞A；压塞B；B级背景区。

出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；压塞A；B级背景区。

50ml规格生产时，在线尘埃粒子监控点为出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶B（小）；分装B；压塞B；B级背景区。

（1312）A级2个皿；无菌铝盖暂存间（1313）A级2个皿；灌装冻干间（1316）A级10个皿，B级5个皿；无菌器具暂存间（1317）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（1318）A级2个皿；药液接收间（1319）A级2个皿；扎盖间A级2个皿；无菌菌洁具存放间（1323）A级2个皿。

批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞存放间（3621）A级2个皿；无菌器具存放间（3622）A级2个皿；无菌铝盖存放间（3624）A级2个皿；扎盖间（3625）A级2个皿；分装间（3628）A级4个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。

。

批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（3620）A级2个皿；无菌器具暂存间（3621）A级2个皿；无菌铝盖暂存间（3623）A级2个皿；扎盖间（3625）A级2个皿；分装间（3628）A级2个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。

分装机；

4.10环境其他要求

℃，相对湿度应控制在45%～60%；空气洁净度C、D级的温度应控制在18～26℃，相对湿度应控制在45%～65%。

℃，相对湿度应控

制在45%～75%。

域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应≥10Pa，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

空气洁净度级别要求高的洁净室（区）对相邻的空气洁净度级别低的洁净室（区）一般要求呈相对正压。

4.11风速、换气次数监测

项目

区域

质量标准

监测频次

风速、换气次数

D级区

换气次数≥15次/h。

每季度一次

C级区

换气次数≥25次/h。

每月一次

B级区

换气次数≥40次/h。

每月一次

A级区

风速为0.36-0.54m/s

每月一次

4.12洁净空调净化系统停止运行一个月以上，生产前须对尘埃粒子数、微生物进行监测。

4.13尘埃粒子数、微生物监测标准汇总见附件

5附则

5.1参考文献

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》

5.2本文附属记录

《洁净区（室）尘埃粒子测定记录》R（M）-QA-N1035-01

《洁净区（室）沉降菌检测记录》R（M）-QA-N1035-02

《洁净区（室）风速及换气次数检测记录》R（M）-QA-N1035-03

《洁净区（室）浮游菌检测记录》R（M）-QA-N1035-04

《表面微生物检测记录》R（M）-QA-N1035-05

《动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌检测位置示意图》R（M）-QA-N1035-06

《洁净室及设备FFU风速检测记录》R（M）-QA-N1035-07

《尘埃粒子监测系统报警记录》R（M）-QA-N1035-08

5.3附件

《尘埃粒子数、微生物监测标准汇总表》

6文件变更记载及原因

新定/变更日期

文件编号

版次

变更原因

2013年04月12日

SMP-QA-N1035-01

01

新定

年月日

年月日

年月日

年月日

年月日

7附件

尘埃粒子数、微生物监测标准汇总表

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态

≥0.5μm

≥5μm

≥0.5μm

≥5μm

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

A级

3520

2816

3168

20

16

18

3520

2816

3168

20

16

18

B级

3520

2816

3168

29

23

26

352000

2816

3168

2900

2320

2600

C级

352000

281600

316800

2900

2300

2600

3520000

281600

316800

29000

23200

29000

D级

3520000

2816000

3168000

29000

23000

29000

不作规定

不作规定

不作规定

不作规定

不作规定

不作规定

洁净度级别

微生物动态

浮游菌cfu/m3

沉降菌（Φ90mm）cfu/4小时

表面微生物

接触碟（Φ55mm）cfu/碟

5指手套cfu/手套

无菌取样签擦拭法

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

A级

<1

<1

<1

<1

<1/5小时

<1/6小时

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

B级

10

8

9

5

3

4

5

3

4

5

3

4

5

3

4

C级

100

80

90

50

40

45

25

20

22

－

－

－

25

20

22

D级

200

160

180

100

80

90

50

40

45

－

－

－

50

40

45

洁净度级别

微生物静态

浮游菌cfu/m3

沉降菌（Φ90mm）cfu/半小时

表面微生物

接触碟（Φ55mm）cfu/碟

5指手套cfu/手套

无菌取样签擦拭法

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

法定标准

警戒限度

纠编限度

A级

<1

<1

<1

<1

<1

<1

－

－

－

－

－

－

－

－

－

B级

5

3

4

3

1

2

－

－

－

－

－

－

－

－

－

C级

50

40

45

10

8

9

－

－

－

－

－

－

－

－

－

D级

100

80

90

25

20

22

－

－

－

－

－

－

－

－

－