一水肌酸的合成方法.docx
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一水肌酸的合成方法
一水肌酸的合成方法
姚方;徐天有
【摘要】本文介绍了运动营养剂肌酸的性能、应用,并对肌酸生产的各合成路线进行了介绍及工艺条件的分析对比.
【期刊名称】《天津化工》
【年(卷),期】2003(017)002
【总页数】3页(P55-57)
【关键词】一水肌酸;应用;合成方法
【作者】姚方;徐天有
【作者单位】浙江工业大学浙西分校化工系,浙江,衢州,324006;浙江工业大学浙西分校化工系,浙江,衢州,324006
【正文语种】中文
【中图分类】工业技术
第17卷第2期2003年3月天津化工Vol.17No.2Mar.2003TianjinChemicalIndustry一本JIJlft矣的合对乙方法姚方,徐天有(浙江工业大3学浙西分校化工系,浙江衙州324006)摘要:
本文介绍了运动营养弃M几酸的性能、应用,并对肌酸生产的各合成路线进行了介绍及工艺条件的分析对比。
关键词:
一水肌酸;应用;合成方法中图分类号:
TQ0226.36文献标识码:
A文章编号:
1008-1267(2003)02-0055-031肌酸的作用肌酸作为一种运动营养,可以非常有效地提高肌肉力量和肌体的耐久力及提高运动成绩。
人体中肌酸是在肝进行化学过程中由氨基酸形成的,然后从血液送到肌肉细胞,在肌肉细胞中转化成肌酸盐。
人体肌肉的运动是靠分解三磷酸腺昔(ATP)来提供能量。
这一过程要用氧的参与,大部分强度不大的体育活动叫做“有氧代谢”运动。
当人体进行短时间、大强度的活动,肌肉内储存的ATP在短时间内被消耗殆尽,而氧化的摄入;又跟不上ATP持续合成的需要,于是就要采用“元氧代谢”。
这时,肌酸介入能量代谢,与磷酸结合成磷酸肌酸(CP),迅速补充ATP在血液中的含量,以保证运动的需要,使储存于肝脏和血液中的糖高强度、长时间地对肌肉组织供能,从而增加了肌肉的耐久力。
并且,它可以自动调节进人肌肉的水分,使肌肉横断面肌扩张,从而增加肌肉的爆发力。
此外,人工合成的肌酸可用于促进骨胳肌适应剧烈运动和对抗虚弱个体疲劳过度的营养增补剂[1];还可用于制备治疗心脏病和呼吸功能不全的药物[2];制备含有人生长激素的药物制剂[3];并可用于复配一种新的健康食品,具有抗衰老、恢复青年力的效用[4]。
由于肌酸不是激素,对人体的内分泌系统不造成任何干扰和破坏,不会使人产生赖药性或生理性副反应,因此肌酸补剂近年来大受欢迎。
肌酸存在于鱼、肉食品中,但数量很少,要达到对生长肌肉有帮助的每人每日摄取量,很难全部从食品中获得。
也可从生物原料如肉废屑中提取肌酸,但此方法从技术上讲是很昂贵的,并且从卫生角度考虑也令人有所顾虑。
本文旨在通过查阅国内外文献资料,介绍国内外不同的合成肌酸的工艺路线和方法,对比分析各种合成方法的反应条件,探讨适宜的合成方法。
2一水肌酸的结构与性能指标一水肌酸又名:
卢一甲肌基乙酸、肌肉素、肌氨基酸。
其化学结构为:
NH2C[=NH]N[CH3]CH2α刀H·H20性状:
白色单斜形结晶。
在100℃时失去一分子的结晶水。
微溶于水、乙醇,不溶于乙醋。
热至303℃分解。
熔点295℃。
其性能指标(参考规格为生化试剂)为:
含量》98.0%,溶解试验:
合格,干燥失重:
11.5%~12.5%,灼烧残渣:
0.1%,重金属(以Pb计):
0.001%,Fe:
O.001%。
3肌酸的合成方法文献提到的合成路线有以下几种:
3.1用卢甲氨基乙酸(肌氨酸)和氧化氨作用于120℃,6h后反应结束[5]。
CH2NHCH2COJH旦旦阳2C[=阳]N[CH3]CH2COJH加热此路线为传统的肌酸工艺制法,在以下专利的说明书:
US2654799,EP0754679,JP53-077364中及在那些文献中继续引用的文献中都有所描述。
但该法以氨基酸为原料,生产成本较高。
并且在肌氨酸与氧胶发生缩合反应的同时,实际上可能发生收稿日期:
2002-10-28作者简介:
姚方,女,讲师,1990年毕业于浙江工业大学,现为浙江工业大学浙西分校化工系任教师,在llR、硕士,主要从事化工工艺精细化工方面的教学与研究。
第17卷第2期2003年3月天津化工Vol.17No.2Mar.2003TianjinChemicalIndustry图分类号:
TQ0226.36文献标识码:
A文章编号:
1008-1267(2003)02-0055-03肌酸作为一种运动营养,可以非常有效地提高肌肉力量和肌体的耐久力及提高运动成绩。
人体中肌酸是在肝进行化学过程中由氨基酸形成的,然后从血液送到肌肉细胞,在肌肉细胞中转化成肌酸盐。
人体肌肉的运动是靠分解三磷酸腺昔(ATP)来提供能量。
这一过程要用氧的参与,大部分强度不大的体育活动叫做“有氧代谢”运动。
当人体进行短时间大强度的活动,肌肉内储存的ATP在短时间内被消耗殆尽,而氧化的摄入;又跟不上ATP持续合成的需要,于是就要采用“元氧代谢”。
这时,肌酸介入能量代谢,与磷酸结合成磷酸肌酸(CP),迅速补充ATP在血液中的含量,以保证运动的需要,使储存于肝脏和血液中的糖高强度、长时间地对肌肉组织供能,从而增加了肌肉的耐久力。
并且,它可以自动调节进人肌肉的水分,使肌肉横断面肌扩张,从而增加肌肉的爆发力。
此外,人工合成的肌酸可用于促进骨胳肌适应剧烈运动和对抗虚弱个体疲劳过度的营养增补剂[1];还可用于制备治疗心脏病和呼吸功能不全的药物[2];制备含有人生长激素的药物制剂[3];并可用于复配一种新的健康食品,具有抗衰老、恢复青年力的效用[4]。
由于肌酸不是激素,对人体的内分泌系统不造成任何干扰和破坏,不会使人产生赖药性或生理性副反应,因此肌酸补剂近年来大受欢迎。
肌酸存在于鱼、肉食品中,但数量很少,要达到对生长肌肉有帮助的每人每日摄取量,很难全部从食品中获得。
也可从生物原料如肉废屑中提取肌酸,但此方法从技术上讲是很昂贵的,并且从卫生角本文旨在通过查阅国内外文献资料,介绍国内外不同的合成肌酸的工艺路线和方法,对比分析各种合成方法的反应条件,探讨适宜的合成方法。
一水肌酸的结构与性能指标一水肌酸又名:
卢一甲肌基乙酸、肌肉素、肌氨基酸。
NH2C[=NH]N[CH3]CH2α刀H·H20性状:
白色单斜形结晶。
在100℃时失去一分子的结晶水。
微溶于水、乙醇,不溶于乙醋。
热至303℃分解。
熔点295℃。
其性能指标(参考规格为生化试剂)为:
含量》98.0%,溶解试验:
合格,干燥失重:
11.5%~12.5%,灼烧残渣:
0.1%,重金属(以Pb计):
0.001%,Fe:
O.001%。
此路线为传统的肌酸工艺制法,在以下专利的说明书:
US2654799,EP0754679,JP53-077364中及在那些文献中继续引用的文献中都有所描述。
但该法以氨基酸为原料,生产成本较高。
并且在肌氨酸与氧胶发生缩合反应的同时,实际上可能发生江工业大学浙西分校化工系任教师,在llR、硕士,主要从事化工工艺精细化工方面的教学与研究。
56多个竞争副反应,其中包括:
氧胶自聚成双氨肢,甚至多聚物;氧胶与水合成尿酸;肌氨酸的聚合以及肌酸本身的脱氨分解和脱水成肌醋。
由于生成包括双氧胶在内的含靠在根杂质,使产品口感上有难以容忍的苦昧,这种苦味不但令人难以接受而且有毒,必须除去。
用去离子榕液室温洗涤,很难一次脱尽苦昧,反复洗涤必将导致产物肌酸大量溶解损失,使收率下降;用热水重结晶法脱苦的效果也差,并且由于肌酸在水相受热的情况下有显著的脱氨现象以及脱水成肌西等副反应,也会影响产品收率。
3.2该专利用氯乙酸、甲胶和氧胶水恪液合成肌酸,产率可达46.6%(以氯乙酸计)[6]。
该专利的特征在于:
由于采用了以氯乙酸和甲胶在水相反应生成肌氨酸溶液直接与氧股反应取肌酸,降低了生产成本,粗品用硫代硫酸铀等脱苦剂的水溶液来精制脱苦,可得高纯度可口服的肌酸产品。
基本步骤为:
(1)在10~30℃,用氯乙酸水溶液和35%~40%甲胶水溶液反应生成肌氨酸溶液,反应时间8~12h,氯乙酸和甲肢的物质的量比为1:
8~1:
12。
(2)有50~95℃加热1~3h赶出溶液中的甲肢。
(3)加入30%氢氧化饷溶液,中和分解反应液中的副产物氯化甲肢。
(4)在105~110℃减压浓缩1~2h,得30%~40%的肌氨酸水洛液。
(5)过滤除去(沉淀),得到的肌氨酸水溶液中加人氧胶水溶液,搅拌下通氨调节溶液pH至9~12,在70~80℃搅拌反应0.5~1h。
(6)反应液冷却至5~15℃,搅拌1~7h生成肌酸结晶,吸滤、洗涤、干燥,得到纯度98.5%、含水量18%的粗制一水合肌酸。
(7)将粗制一水肌酸用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或重结晶处理,得纯度99.5%以上的一水肌酸(含水量ζ12%)。
该专利在反应中为制备肌氨酸水溶液需消耗大量的过量甲肢,甲肢易燃、有强烈的氨昧,在生产中必须增加设备以回收甲胶气体;为得到浓缩的肌氨酸水溶液必须添加真空设备;反应程序变得烦琐,生产周期大大延长,生产成本随之提高。
3.3该专利用氨基氧与肌氨酸销或肌氨酸饵在水中或在水与有机溶剂的混合物中,在温度为20℃~150℃,和pH为7~14条件下进行。
此法收率可达60%~90%和高纯度的肌酸或肌酸→水合物。
[7]该发明的主要特征在于:
在碱性pH范围7~14,优选9至10条件下进行反应。
优选利用一无机酸或对相应的pH进行调节。
作为元机酸例如可采用盐酸,作为有机酸优选肌氨酸、乙酸或甲酸。
实施例:
(1)将4625g(16.7mol)40%的肌氨酸铀的水溶液在冷水进行外冷却,并强烈搅拌的条件下,用浓盐酸调整到pH值9.6(20℃)。
(2)加热到80℃,在90min内并在强烈的搅拌条件下,在内部温度80~85℃情况下均匀地将1548g(l8.4mol)50%的氨基氧水溶液加入。
(3)在内部温度80℃条件下将反应物搅拌2h。
(4)在水冷却条件下将反应棍合物搅拌4h。
(5)将结晶的反应产物吸滤、洗涤、干燥,得产量为1822g(以肌氨酸铀为基,73.3%)的肌酸一水合物。
根据上述提及的技术,反应在pH=9~10是有利的。
但若采用盐酸或硫酸调节pH,会因造成大量的铀盐(饵盐)的析出而影响产品纯度;若使用有机酸如甲酸、乙酸则会导致由有机碳造成的废水污染的增加。
并且用酸调节pH使得在测量及调节技术上不得不花费可观的开支。
3.4该专利通过将肌氨酸铀或肌酸何与氨基氧在20~150℃以pH为7.0~14.0下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物,该法包括用碳酸进行pH调节。
收率可达75%。
[8]实施例:
(1)将1315g质量分数为30%的肌氨酸铀水溶液(pH=14)引人一具有机械搅拌器、加热浴、回流冷凝器及进气管的三颈瓶中。
(2)通过引人C乌气体将混合物调节至pH=9o(3)加热溶液至75℃后将338g质量分数为50%的氨基氧水溶液在4h内加入,在整个添加过程中,保持布℃恒温,不再进一步加入COz气体,pH保持在9~10之间。
(4)将反应溶液搅拌2h,然后冷却至35℃,将沉淀的肌酸晶体滤出,用水清洗并干燥。
该专利的特点在于用α马调节溶液的pH值,但仍要以剧毒的氨基氧为原料,使大规模生产中潜伏了很大的危险性,且使用二氧化碳调节pH的操多个竞争副反应,其中包括:
氧胶自聚成双氨肢,甚至多聚物;氧胶与水合成尿酸;肌氨酸的聚合以及肌酸本身的脱氨分解和脱水成肌醋。
由于生成包括双氧胶在内的含靠在根杂质,使产品口感上有难以容忍的苦昧,这种苦味不但令人难以接受而且有毒,必须除去。
用去离子榕液室温洗涤,很难一次脱尽苦昧,反复洗涤必将导致产物肌酸大量溶解损失,使收率下降;用热水重结晶法脱苦的效果也差,并且由于肌酸在水相受热的情况下有显著的脱氨现象以及脱水成肌西等副反应,也会影响产品收率。
该专利用氯乙酸、甲胶和氧胶水恪液合成肌酸,产率可达46.6%(以氯乙酸计)[6]。
该专利的特征在于:
由于采用了以氯乙酸和甲胶在水相反应生成肌氨酸溶液直接与氧股反应取肌酸,降低了生产成本,粗品用硫代硫酸铀等脱苦剂的水溶液来精制脱苦,可得高纯度可口服的肌酸产品。
基本步骤为:
(1)在10~30℃,用氯乙酸水溶液和35%~12h,氯乙酸和甲肢的物质的量比为1:
8~1:
12。
(2)有50~95℃加热1~3h赶出溶液中的甲肢。
)过滤除去(沉淀),得到的肌氨酸水溶液中加人氧胶水溶液,搅拌下通氨调节溶液pH至9~12,在(6)反应液冷却至5~15℃,搅拌1~7h生成肌酸结晶,吸滤、洗涤、干燥,得到纯度98.5%、含水量18%的粗制一水合肌酸。
(7)将粗制一水肌酸用脱苦味剂的去离子水溶液悬浮搅拌洗涤处理或重结晶处理,得纯度99.5%以上的一水肌酸(含水量ζ12%)。
该专利在反应中为制备肌氨酸水溶液需消耗大量的过量甲肢,甲肢易燃、有强烈的氨昧,在生产中必须增加设备以回收甲胶气体;为得到浓缩的肌氨酸水溶液必须添加真空设备;反应程序变得烦琐,生产周期大大延长,生产成本随之提高。
该专利用氨基氧与肌氨酸销或肌氨酸饵在水中或在水与有机溶剂的混合物中,在温度为20℃~150℃,和pH为7~14条件下进行。
此法收率可达60%~90%和高纯度的肌酸或肌酸→水合物。
[7]该发明的主要特征在于:
在碱性pH范围7~14,优选9至10条件下进行反应。
优选利用一无机酸或对相应的pH进行调节。
作为元机酸例如可采用盐酸,作为有机酸优选肌氨酸、乙酸或甲酸。
实施例:
(1)将4625g(16.7mol)40%的肌氨酸铀的水溶液在冷水进行外冷却,并强烈搅拌的条件下,用浓盐酸调整到pH值9.6(20℃)。
(2)加热到80℃,在90min内并在强烈的搅拌条件下,在内部温度80~85℃情况下均匀地将1548g(l8.4mol)50%的氨基氧水溶液加入。
(3)在内部温度80℃条件下将反应物搅拌2h。
(4)在水冷却条件下将反应棍合物搅拌4h。
(5)将结晶的反应产物吸滤、洗涤、干燥,得产量为822g(以肌氨酸铀为基,73.3%)的肌酸一水合但若采用盐酸或硫酸调节pH,会因造成大量的铀盐(饵盐)的析出而影响产品纯度;若使用有机酸如甲酸、乙酸则会导致由有机碳造成的废水污染的增加。
并且用酸调节pH使得在测量及调节技术上不得不花费可观的开支。
该专利通过将肌氨酸铀或肌酸何与氨基氧在20~150℃以pH为7.0~14.0下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物,该法包括用碳酸进行pH调节。
收率可达75%。
[8]实施例:
)将315g质量分数为30%的肌氨酸铀水(3)加热溶液至75℃后将338g质量分数为50%的氨基氧水溶液在4h内加入,在整个添加过程中,保持布℃恒温,不再进一步加入COz气体,pH(4)将反应溶液搅拌2h,然后冷却至35℃,将沉淀的肌酸晶体滤出,用水清洗并干燥。
该专利的特点在于用α马调节溶液的pH值,但仍要以剧毒的氨基氧为原料,使大规模生产中潜伏了很大的危险性,且使用二氧化碳调节pH的操2003年第2期姚芳等:
一水肌酸的合成方法57作在生产中也相当难以控制。
3.5该专利通过将肌氨酸纳或肌氨酸押与S一甲基异硫腮在15℃~140℃以pH7.0~13.0下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物。
收率可达71.15%。
实施例[9]:
)将浓盐酸加入833.1g,20%的肌氨酸铀水溶液中,将pH值调至9.5。
将291.2gS一甲基异硫腮在搅拌条件下缓慢加入上述溶液中,控制内部温度为35℃。
(3)将反应溶液搅拌6h,然后在反应溶液中通35min的热蒸汽,可得肌酸晶体沉淀。
(4)静置7h后离心分离,用蒸馆水及硫酸水溶液将晶体的pH调至7.0,重结晶后干燥。
该专利的特点在于用低毒性的s-甲基异硫作为原料代替了剧毒的氨基氧水溶液,因此该方法也就克服了上述四种方法存在的共同缺点。
通过以上对合成肌酸的方法及条件的研究可知,合成肌酸的方法中传统的、现已用于大规模生产的路线均采用氨基氧为原料。
专利方法3.2,3.3,3.4对生产的改进集中在对反应溶液酸度的调节,只有专利3.5对合成肌酸的原料进行了新的尝试。
但法尚需进一步的优化工艺条件;在实际的生产中完善技术条件,提高产品收率;改善产品的纯化过程以降低肌酸的损失,这样才可以获得质优价廉且有竞争力的肌酸产品。
参考文献:
[1]C卡瓦萨.用于促进骨锵肌适应剧烈运动和对抗虚弱个体疲劳过度的营养增补剂[P].CN98803848.[2]M.阿奈和jE斯特鲁密雅.肌酸的新用途[P].CN97104964.[3]小林英树,青木美穗子,内田博司等.含有人生长激素的药物制剂[P].CN97104964.[4]姜伟,赵余庆一种新的复合健康食品[P].CN97104312.[5]潭佩幸等现代化学试剂,第三分册生化试剂
(一)[M].北京:
化工出版社.[6]K可瑟尔,G斯彻尔,M可鲁格.一水肌酸的合成工艺[P].CN99122417.[7]WeissStefan,KromrnerHelmutProcessforthePreparationofCr巳atin巳orCr巳atir319.[8]李森高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺[P].CN98110909.[9]LihuaAn,YuwenZheng,GuojiZhang.Processforproducingcreatineorer臼tine-monohydrate[P].US6326513.______.,,_伊〈伊-----份----伊司(P-,$-,.伊〈阶叫伊_.,,_伊唱份叫伊------·信息·MTM冲击磨在浙江研制成功一种具有多种粉碎结构之间能快速切换、具有一定防爆结构的新型超微粉碎设备一-MTM冲击磨,最近通过浙江省科技成果鉴定。
这是浙江丰利粉碎设备有限公司与德国霍伯尔工程公司技术合作共同开发成功的又一高新技术产品。
专家认为,该产品原理先进,设计有五种不同结构的转子及带轮折卸、更换、锁定装置,可根据不同物料粉碎要求选用不同的转子和转速,用同一机可进行粗碎、中碎、细碎、超微粉碎和对粘性、热敏性物料的粉碎,填补了国内多转子超微粉碎设备的空白。
产品具有适用范围广、转子更换方便、细度好、维修简便和成本低等特点。
该冲击磨是一种高性能、适应性广的新一代多转子涡轮式,适合元机物、有机物的通用超微粉碎机。
其最大特点是有多种转子及筛网可供选择,并且更换相当方便。
广泛适用于干法粉碎化工、医药、食品、染料、塑料、饲料、非金属矿、填料、建筑材料等行业不同物料低到中等硬度的超微粉碎;同时为众多科研院所提供了良好的实验机型。
特制机型分别可对易爆物料、高硬度物料进行超微粉碎,能满足特种粉碎要求。
MTM冲击磨经浙江省质量技术监督检测研究院检测,各项性能指标符合产品标准要求。
(吴宏富)该专利通过将肌氨酸纳或肌氨酸押与S一甲基异硫腮在15℃~140℃以pH7.0~13.0下进行反应制备肌酸或肌酸一水合物。
收率可达71.15%。
实施例[9]:
)将浓盐酸加入833.1g,20%的肌氨酸铀水291.2gS一甲基异硫腮在搅拌条件下缓慢加入上述溶液中,控制内部温度为35℃。
(3)将反应溶液搅拌6h,然后在反应溶液中通35min的热蒸汽,可得肌酸晶体沉淀。
(4)静置7h后离心分离,用蒸馆水及硫酸水溶液将晶体的pH调至7.0,重结晶后干燥。
该专利的特点在于用低毒性的s-甲基异硫作为原料代替了剧毒的氨基氧水溶液,因此该方法也就克服了上述四种方法存在的共同缺点。
通过以上对合成肌酸的方法及条件的研究可知,合成肌酸的方法中传统的、现已用于大规模生产的路线均采用氨基氧为原料。
专利方法3.2,3.3,对生产的改进集中在对反应溶液酸度的调节,只有专利3.5对合成肌酸的原料进行了新的尝试。
但法尚需进一步的优化工艺条件;在实际的生产中完善技术条件,提高产品收率;改善产品的纯化参考文献:
1]C卡瓦萨.用于促进骨锵肌适应剧烈运动和对抗虚弱个体疲劳过度的营养增补剂[P].CN98803848.[2]M.阿奈和jE斯特鲁密雅.肌酸的新用途[P].CN97104964.3]小林英树,青木美穗子,内田博司等.含有人生长激素的药物制剂[P].CN97104964.姜伟,赵余庆一种新的复合健康食品[P].CN97104312.[5]潭佩幸等现代化学试剂,第三分册生化试剂
(一)[6]K可瑟尔,G斯彻尔,M可鲁格.一水肌酸的合成工艺7]WeissStefan,KromrnerHelmutProcessforthePrepara319.[8]李森高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺[P].CN98110909.9]LihuaAn,YuwenZheng,GuojiZhang.Processforpro·信息·一种具有多种粉碎结构之间能快速切换、具有一定防爆结构的新型超微粉碎设备一-MTM冲击磨,最近通过浙江省科技成果鉴定。
这是浙江丰利粉碎设备有限公司与德国霍伯尔工程公司技术合作共同开发成功的又一高新技术产品。
专家认为,该产品原理先进,设计有五种不同结构的转子及带轮折卸、更换、锁定装置,可根据不同物料粉碎要求选用不同的转子和转速,用同一机可进行粗碎、中碎、细碎、超微粉碎和对粘性、热敏性物料的粉碎,填补了国内多转子超微粉碎设备的空白。
产品具有适用范围广、转子更换方便、细度好、维修简便和成本低等特点。
该冲击磨是一种高性能、适应性广的新一代多转子涡轮式,适合元机物、有机物的通用超微粉碎机。
其最大特点是有多种转子及筛网可供选择,并且更换相当方便。
广泛适用于干法粉碎化工、医药、食品、染料、塑料、饲料、非金属矿、填料、建筑材料等行业不同物料低到中等硬度的超微粉碎;同时为众多科研院所提供了良好的实验机型。
特制机型分别可对易爆物料、高硬度物料进行超微粉碎,能满足特种粉碎要求。
MTM冲击磨经浙江省质量技术监督检测研究院检测,各项性能指标符合产品标准要求。
(吴宏富)
【文献来源】
【相关文献】
1.利用薄层层析诊断和优化一水肌酸的合成条件[J],任举,陆剑平,司