α甲氧基头孢菌素的的重要中间体合成路线简析参考.docx

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α甲氧基头孢菌素的的重要中间体合成路线简析参考

7α-甲氧基头孢菌素

的重要中间体合成路线简析

甲氧基头孢菌素是指链霉菌（Streptomyceslactamdurans）发酵产生的头霉素C（CephamycinC）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。

这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。

甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。

甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。

甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。

甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。

一种是化学合成法，另一种是微生物法，即所谓的两酶法。

本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。

一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。

1、叠氮中间体：

在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。

反应路线见图1。

图1

7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH2Cl2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，与AgBF4反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。

文献中未谈及收率情况。

但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。

2、酰基亚胺中间体：

上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。

A、直接进行通过重排反应，由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。

（图2）

青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶液中，在0℃反应2小时，通过Michael加成反应得到化合物2，化合物2再通过重排反应[3]在二吡啶鎓磷酸的催化下回流二氧杂环已烷得到目标物3[2]。

从化合物3脱去羧酸的保护基而获得化合物4。

文献中未谈及收率。

图2

B、利用不稳定的酰基亚胺中间体，获得7α-甲氧基头孢烯。

图3

上文（2A）中介绍的方法只适用于青霉素被合适的亚砜或砜保护的情况下，Koppel及其同事[4]介绍如下的合成方法：

化合物1与3.5当量LiOCH3以及（CH3）3COCl在-80℃反应，通过柱层析，获得化合物2，收率73%。

随后2在甲醇-四氢呋喃的溶液中使用5%的Pd/C做催化剂，进行氢化反应获得化合物3，该步反应的收率未提及（图3）。

Lunn和Mason[5]利用上述方法，扩展这一技术，得到一非常有用的中间体，而这一中间体可合成许多甲氧基头孢菌素（图4）。

将7-ACA

（1）在乙腈中先与2-（3-甲基硅）-乙酰胺反应，再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯2；化合物2再在四氢呋喃中与二苯基叠氮甲烷反应获得化合物3；化合物3中加入亚磷酸三甲酯使温度升高，以阻止过量的次氯酸叔丁基酯引起的过度的氧化，从而获得化合物4[4]；4在甲醇-四氢呋喃溶液中，使用5%的Pd/C做催化剂，获得不稳定的化合物，有可能为5；化合物6是通过在未精制的5的三氯甲烷溶液中加入Merck公司的硅胶（小于200号筛孔）搅拌2小时，过滤、减压蒸馏而获得。

从1到6的总收率为68%。

这是引入7α-甲氧基的好方法之一。

图4

NakabayashiSatoru和AkitaEiichi[6]又介绍一种新的方法，该方法通过1.4-消除反应形成酰胺基，而不再使用次氯酸叔丁基酯（图5）。

在反应过程中，它可使用吡啶-N-氧或4-甲氧基-吡啶-N-氧做氧化剂；R、R1和R2基团可选择为R=PhOCH2-、

，R1=H，OAc，STz，R2=CH2C6H4NO2-p，R3=H，CH3。

化合物1使用通常的方法获得化合物2，用银的四氟硼酸盐或三氟磺酸盐和吡啶-N+-O（或4-甲基吡啶-N+-O）在二氯甲烷中-30℃反应2小时，得到氧化物3。

不需分离化合物3，直接使用甲醇和三乙胺在-40℃得到7α-甲氧基-7β-酰氨基头孢菌素5。

收率因各种取代基的不同而从20%到70%不等。

当R=PhOCH2，R1=H，R2=CH2C6H4NO4NO2-p，而氧化剂为吡啶-N+-O，银盐选择为三氟磺酸银时，收率最高，为70%。

这也是可选择的引入7α-甲氧基的方法之一。

图5

此外，还有一篇文献也谈及利用酰基亚胺中间体引入7α-甲氧基的问题，但是它的收率低于上一反应，只为40%。

（图6）

图6

C、先合成7α-硫甲基头孢菌素，再进行其他的反应获得7α-甲氧基头孢菌素。

Spitzer及其同事[8]利用7-ACA的三氯代乙基酯与对硝基苯甲醛在无水乙醇中室温下反应30分钟获得一Schiff碱，此步反应文献中提及收率相当高，随后在7α位引入硫甲基，但此步收率不高，仅为25%左右，因此该反应的总收率相当低（图7）。

Slusararchyk等[9]提及的反应与上述反应有相似之处，它的收率也很低。

（图8）。

以化合物1为起始物，引入硫甲基的步骤有两条：

一是一步反应使用等当量的KO-t-Bu，在-20℃二甲氧基乙烷中使用甲基硫甲烷磺酸（CH3SSO2CH3）或硫甲基氯（CH3SCl）得到结晶的7-硫甲基Schiff碱2，收率为40%；二是化合物1先使用过氯酸氟（ClFO3）氟代，再将得到的氟化物3在酸性环境下，使用上述的试剂获得Schiff碱2。

Schiff碱2在二氯甲烷和水中，与苯乙酰氯直接酰基化，得到酰胺4，化合物4与等当量的醋酸汞，在甲醇存在的条件下，获得7-氧甲基的差向异构体5和6[12]，再通过使用硅胶或结晶的方法除去7β-甲氧基差向异构体而获得7α-甲氧基差向异构体5。

化合物5加入三氟乙酸除去叔丁基而获得酸8。

该方法得到的7α-甲氧基的收率不高，总收率仅为2%。

Schiff碱2在醋酸汞存在下，直接进行甲基化可获得74%的化合物7，这同样可引入7α-甲氧基。

Applegate及其同事[10]又改进了Slusararchyk等使用的方法，合成7α-甲氧基-7β-苯基酰氨基头孢烷酸（图9）。

文献对改进的地方进行了具体的描述，从1得到结晶产物2收率提高到50%，从2到3的反应为一定量反应，从3到4收率为47%，4到5收率为63%。

4到6收率为75%。

从1到5总收率为14.8%，从1到6总收率为17.6%。

与Slusararchyk的方法相比，收率提高很多。

上述三种引入7α-甲氧基的方法，收率太低，不是一种好的选择。

图8

图7

图9

Jen及其同事[11]也是利用这一原理进行反应，但是由于选用了不同的试剂，从硫甲基转化为氧甲基的收率远远高于上述的反应（图10）。

这也是我们可选择的引入氧甲基的方法之一。

我们从上文论述中也已得知化合物1和醛反应得到2的收率不错，在90%左右；2到3的收率为60%，在3中加入6N的盐酸到丙酮中获得结晶的盐酸盐，再和弱碱中和，得化合物4，收率90%左右；4到5的收率为80%。

总收率为38.9%。

图10

3、Ketenimine及其中间体。

通过一个新型的消除反应获得一Ketenimine中间体，再利用立体专一性的加成从7β-（α-卤代酰氨基）头孢菌素以很高的收率获得7α-甲氧基头孢菌素[12]。

路线见图11。

图11

在该反应中R1为苯基，R2为氢基。

反应从1到5的总收率因R3的不同而不同，R3=CHPh2，收率为60%；R3=CH3，收率为到95%。

上文中提及的反应思路，进一步扩展，同样可获得各种具有复杂7β侧链的7α-甲氧基头孢菌素类化合物。

反应路线如图12、13、14。

图12

在上述反应中从1到5的收率为75%，5到6的收率为90%（图12）。

图13

收率因后处理的溶剂不同而不同。

使用含有醋酸的水时，收率为28.1%；只使用水，收率为68.6%（图13）。

图14

该路线的收率不高，从1到3的收率为49%，3到4的收率为50%（图14）。

而下面的反应[16]同样利用此方法，略有改进，生成Ketenimine中间体，收率也很不错。

该反应不需要加入任何的氧化剂，同时甲醇锂也不是必须的强碱，从而可以在相当温和的条件下获得目标物（图15）。

化合物1和化合物5在0℃搅拌0.5h后，在5当量的PhNMe2存在的条件下，在-20℃，与1.5当量的SOCl2反应1h，得到的Schiff碱2，收率33%-95%。

在3当量Na2B4O710H2O或3当量甲醇锂（CH3OLi）或2.5当量甲醇锂（CH3OLi）的存在的条件，在氩气存在下反应，用过量的甲醇处理2，时间15分钟或2-3小时得到3，收率51-87%；3用GirardT（乙酰肼三甲基氯化铵）在乙酸或碳酸氢钠存在下，获得游离铵4。

该步收率文献中未提及。

1到3的总收率因R取代基的不同而波动，从17%到82%。

图15

R1可为H，OAc，

；R2可为叔丁基、CHPh2；R3可为CH3，H，Ph；X、Y可选择Cl、Br。

反应的溶液均选择为二氯甲烷。

Katano等又提出一种新的引入甲氧基的方法。

虽然同Cama和他的同事一样，使用了NBS，但是它并没有获得7位的溴代盐，而是在合成过程中获得一个不稳定的Ketenimine中间体。

（见图16）反应路线中的苯基还可选择为对硝基苯。

反应方法基本一致。

但是文献中未提及该路线的收率。

在反应中形成Ketenimine中间体是一种可以考虑引入7α-甲氧基的方法。

图16

4、Quinoidal中间体。

Yanagisawa及其同事[18]又提出了一种新的方法，该方法收率高达70%，它是在7-ACA的二甲苯甲基酯上形成Schiff碱，再在过量的甲醇中使用Schiff碱进行氧化反应，获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。

该方法不用形成酰基亚胺或Ketenimine中间体，方便实用。

图17

3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1和7-氨基头孢烷酸的二苯基甲基酯2在一般条件下反应获得Schiff碱3。

再使用新制备的PbO2和Schiff碱3在苯中，室温下反应1小时，得到目标物4；反应液移去多余的PbO2，用甲醇在室温下处理几小时4，随后蒸去溶剂得到黄色粉末的7-氧甲基衍生物5。

使用GirardT（乙酰肼三甲基氯化铵）在室温下、甲醇中处理化合物530分钟，得到自由氨基化合物6。

该反应的总收率为70%，可视为引入7α-甲氧基的好方法。

5、烃硫基亚胺（Sulfenimine）中间体

由于烃基硫化氯分子常常作为7位氨基的保护基，因此利用这一优势，在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。

下文提及的方法有助于7β位为一复杂的酰氨基基团[19、20]（图18）。

R=H、OAc，Ph=含有苯基的基团

图18

1当量的化合物1和1当量的PhSCl在含有1.2当量的三乙胺的四氢呋喃溶液中室温下反应获得主要产物化合物2，收率为76.4%；再使用二氧化锰在苯溶液中室温下反应1小时，获得亚磺酰胺3，收率为90%。

3在干燥的甲醇中，降温至-78℃，搅拌下加入含有甲醇锂的甲醇溶液，反应一段时间后加入干燥的四氢呋喃持续3.5小时，随后加入醋酸。

使用醋酸乙酯过滤，水洗、碳酸氢钠洗涤有机相，最后用硫酸锰干燥，真空减压蒸馏，获得4，收率也不错，视芳基不同，在30%-83%之间波动。

4溶于二氯甲烷中，在0℃搅拌下加入碘化钠，甲醇、醋酸，迅速降低至-78℃，加入醋酸乙酯，使用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠和水洗涤，真空浓缩，获得的化合物再经过柱层析获得化合物5，收率从53.1%到92.8%。

总收率为10.9%~51.0%。

而Kobayashi及其同事[21]又发表了另一篇文章，对这一反应具体进行了论述。

Gordon及其同事[22、23]发现了另一种反应，也可获得Sulfenimino中间体（图19）。

他们利用氨基上烃硫基的重排反应，在温和的条件下，获得具有立体选择性和高收率的产物。

文献中具体谈及他们的合成过程，从1到2的收率为80%，从2得到的产物3不需要分离出来，直接进行下步反应，收率80%左右。

总收率64%。

该路线短，反应条件温和，可以预见这是一条引入7α甲氧基的好方法。

R=CH3Ph，-CH3。

图19

另外，Saito及其同事又介绍一种利用二甲亚砜作为试剂，与7位氨基在弱碱（三乙胺）中反应获得一Sulfenimine中间体，再利用三乙胺的甲醇溶液获得7α-氧甲基的头孢菌素。

但是这一反应的收率比上两个反应的收率低得多，从Sulfenimine中间体到7α-氧甲基的头孢菌素的收率仅在25%-27%之间，因此就不再仔细论述。

总的看来，通过形成烃硫基亚胺中间体，引入7α-甲氧基是个好方法。

6、7-卤代头孢菌素中间体

Cama和他的同事介绍一种在头孢菌素的Shifft碱上进行7α卤代，由此引入甲氧基。

（图20）。

图20

化合物1在四氢呋喃的溶液中加入苯基锂，随后用NBS处理，得到化合物2，将其浓缩，溶于二氯甲烷中，加入氧化银的甲醇溶液，获得化合物3，1到3收率50%，不需纯化，直接加入氯化钯的四氢呋喃溶液，苯基乙酰氯，得到化合物4，收率60%。

总收率30%。

在反应过程中形成的Shifft碱还可转化为叠氮、氟一类的衍生物。

在上文中Slusararchyk等[9]也提及这一反应，不过它获得的是7α-氟代衍生物。

Pines等[26]提及利用卤代异氰酸盐来引入卤化物（图21）。

图21

该反应中Y=卤素，如溴和碘；R1为易移去的基团-苯的硝基取代物；R2为任何可增强抗菌活性的物质。

专利中未谈及收率情况，所以无从比较。

7、运用全合成的方法，获得7α-甲氧基头孢菌素抗生素。

（图22）

图22

该方法不太实用，因此不具体谈论其的反应过程。

二、利用链霉菌的发酵液，从中提取头霉素C和7α-甲氧基头孢菌素C，进行结构改造，获得目标物。

A、从发酵液中提取的头霉素C，因为它已拥有7α-甲氧基，对它的7β位，3位进行结构改造，同样可以获得7α-甲氧基头孢菌素类化合物。

目前头霉素C的发酵单位大约在2200μg/ml。

头孢西丁（图23）就可通过此路线获得。

反应过程中，2到3的收率高于75%，3到4的收率高于80%，因此利用头霉素C也是不错的选择。

Cephalothin也可通过此方法获得。

另外，Shiozaki及其同事也从N-保护的头霉素C二苯基酯出发，获得一中间体，而这中间体是合成头霉素系列的重要中间体。

路线如图24。

图23、头孢西丁的合成路线

图24

B、Lunn等[31]还提出利用7α-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。

获得混合有7α-和7β-甲氧基的异构体，收率大约为40%（图25）。

不过，因为反应的收率低、顺反异构体混合在一起，这并不是引入甲氧基的好方法。

三、总结：

在实际工作中选择何种路线，除比较各种路线收率高低外，还与我们的目标产物有很大的关系。

在文中谈及的合成路线中，主要有三种起始物，一是以7-ACA为起始物，二是以已拥有7β-噻吩乙酰氨基的头孢菌素为起始物，三是对已经拥有7α-甲氧基的头孢菌素，即头霉素C的衍生物和7α-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。

总的说来，路线2中的B，路线3、4、5和6以及从头霉素C出发可作为考虑的重点。

图25