生物等效性原理及原则.docx
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生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则
生物等效性试验原理和原则
1. 背景
美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA（21CFR320.21（a））。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。
除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。
ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。
当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。
对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。
如21CFR320.24所述，证明生物等效性的途径包括
（1）药物活性成分和/或代谢产物在血液、血浆和/或尿液中的药代动力学（PK）参数；
（2）药效动力学参数；（3）可比的临床试验；（4）体外研究。
表5.1美国药品批准的数据要求
申请类型
FD&C505（b）
（1）NDA
FD&C505（b）
（2）NDA
FD&C505（j）ANDA
PHS351（a）BLA
PHS351（K）ABLA
临床前研究
需要
需要/不需要
不需要
需要
需要
临床研究
需要
需要/不需要
不需要
需要
与FDA商议
CMC
需要
需要
需要（药学等效）
需要
需要
PK和PE
需要
需要
需要
需要
说明书
需要
需要
需要
需要
需要
BE在21CFR320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。
”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。
21CFR320.24给出了实现BE的途径。
证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。
2. 获得上市许可的等效性文件
药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。
一些方法可以评估等效性，包括：
相对生物利用度试验（BE），检测血浆、血液或尿液等体液中的药物活性物质或一种、多种代谢产物。
比较性的人体药效学研究（PD）
比较性的临床试验
结合生物药剂学系统（BCS）的体外溶出度试验。
药品监管当局对于两种药品间展开的生物等效性研究，到底接受哪种实验方法，取决于多种因素，包括活性成分的特性、药品的特点以及开展研究的资源可及性。
不管药品在哪种体液（血液、血浆、尿液）中能够检测到有意义的浓度，BE研究都应该是首选。
当药物在可获得的体液中无法检测到浓度，比较性的临床研究和药效学实验可以被用于证明等效性。
如果基于BSC系统建立了体内体外相关性（IVIVC），体外测试有时也可以提供两制剂间等效性的证明。
体内等效性证据在口服药物/制剂中是很重要：
监管部门要求将多种不同来源的药品与参比制剂进行等效性对比。
研究必须使用上市规格的处方。
对于某些特定的药品和剂型，体内研究资料，如来自BE研究、比较性临床试验和PD研究，被认为是特别重要的。
当下面的因素出现时，口服制剂应考虑进行体内生物等效性试验。
具有全身作用的口服速释制剂，当符合下列一项或多项标准时：
（1） 可能出现严重不良反应，应明确剂量效应
（2） 窄治疗窗药物，具有陡峭的剂量-疗效曲线
（3） PK复杂多变，不完全吸收或存在吸收窗，PK非线性
（4） 不利的理化性质，如低溶解度、不稳定、有代谢修饰、渗透性差
（5） 有文献报道本药品或类似药品存在BA问题
（6） 与活性成分相比，辅料比例较大
通过全身吸收发挥作用的非口服和非注射药物产品（例如透皮贴剂，栓剂）：
随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。
通过全身吸收的缓释、控释制剂：
随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。
通过全身吸收的固定组合的复方制剂（见WHO1992年第825号报告）：
随着时间的血浆浓度测量（BE）通常足以证明其有效性和安全性。
非全身吸收的非溶解性药物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮肤、直肠、阴道等）：
在这些情况下，BE的概念是不适用的，应该采用比较性临床试验或PD研究来证明等效性。
但是，这并不表明不需要药物浓度，以评估某些情况下非预期的局部吸收。
FDA对于不同药品和剂型的BE试验，提供的不同的治疗分类（见表5.2）
3. 生物等效性试验概述
提交NDA、ANDA或补充申请，要求必须提交体内BE和BA的数据，或者通过直接检测药品在体内的BA数据，或者提交能让FDA批准减免BA试验的证据。
补充申请涉及生产场地或生产过程的变更，或者处方、剂量的变化，超出原先批准的范围，或在说明书中增加新的适应症。
最后一种情况可能需要进行临床试验。
在某些情况下，如果没有提交包含体内BA数据的证据，或允许BA豁免的证据，FDA也有可能批准NDA或上文中提到的补充申请：
对于某些产品，体内的BA或BE是不言而喻的。
FDA会豁免这些产品提交体内BA的数据或BE试验。
可以基于其他申报数据，认为药品的体内BA或BE是不言而喻的。
如果药品是只能通过注射给药的、不经肠道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分与非活性成分药物浓度与已经批准的NDA或ANDA相同。
如果药品是作为气体吸入给药的，比如可吸入的麻醉剂，并且含有与已批准的NDA、ANDA有相同的活性成分和剂量。
如果药品是应用于皮肤的溶液剂、口服溶液剂、酏剂，糖浆，酊剂、用于雾化的溶液、鼻腔溶液或其他类似的溶液，含有与已批准的NDA、ANDA相同的活性成分、相同的浓度和相同的给药形式，并且不含有能显著影响药物活性成分或活性分子的全身吸收（或局部给药产品的局部吸收）的非活性物质和其他处方变更。
表5.2 FDA治疗等效性评价代码
名称
定义
FDA代码
传统剂型且不存在生物等效性问题的药品
药品代码为AA 的药品中包含的活性成分与剂型并不存在实际或潜在生物等效性问题、药品质量或标准问题。
但是，所有口服剂型必须符合适当的体外生物等效性标准，以达到FDA 的接受标准并获得批准。
AA
满足所需生物等效性的要求
被列为AB的产品一般提交了BE研究资料。
尽管分销商和/或分包商的药品不包括在名单中，他们也会被看做是治疗等效的药品，如果文号持有人的产品被列为AB或他们是表中唯一的产品。
多来源产品在BA而不是BE的基础上被评为AB的唯一例子，是某个创新药品是该药品成分下列出的唯一一个产品，并且已经完成了可接受的BA研究。
但是，这并不意味着该产品与在同一标题下的其他药品的治疗效果等效。
在成分标题下编码AB的药物仅在该标题下被认为于其他编码为AB的药物治疗等效
AB
用于雾化作用的溶液和药粉
雾化产品治疗等效性的不确定性主要是由于药物输送系统的差异。
在各种投放系统中上市使用的、用于烟雾化作用的溶液和药粉均被视为具有药物等效性和治疗等效性，并被编码为AN。
那些仅在特定投放系统的药品或那些仅在特定投放系统包装的药品被编码为BN，除非它们达到适当的生物等效性标准。
AN
可注射的油性溶液
可注射的（不经肠道的）油性溶液药品的吸收可根据作为介质的油的类型以及活性成分的浓度而持续发生变化。
仅当溶液的活性成分、浓度及作为介质的油的类型全部一致时，可注射的油性溶液被视为药物等效药剂及治疗等效药剂。
AO
可注射的含水溶液
需要注意的是，即使特定列表中的可注射（不经肠道的）药品可能被评定为具有治疗等效性，这些归属于通用类别（可注射、注射液）的药品中也可能存在重大差异。
例如，一些具有治疗等效性的可注射药品被标示为不同的给药途径。
另外，一些具有治疗等效性的药品可能使用不同的防腐剂或根本没有使用防腐剂。
用于重制的干粉型可注射药品、浓缩型无菌稀释溶液或无菌注射溶液均为药物等效药剂。
即使这些药物等效药剂被设计为优先产生相同浓度而非用于注射，且做了相似标示，它们也不会被评为相互具有治疗等效性（AP）。
要与熟知的专业经验保持一致，处方医师、药剂师或个体给药者有责任熟悉该药品的标示，以确保该药品仅以标示上记载的给药途径进行开药。
特定常用大剂量玻璃容器装静脉药品未包含在橙皮书中（例如，葡萄糖注射液5%、葡萄糖注射液10%、葡萄糖氯化钠注射液0.9%），缘于这些药品为非FDA 批准的市场销售药品且FDA 未在简化新药申请中公布此类治疗药品的市场销售条件。
这些药品包装在塑料容器中时，FDA 法规需要批准申请而优于市场销售。
此时批准取决于其他事项中关于该药品的特定塑料成分的已知安全信息。
不管是玻璃包装或塑料包装，所有的大剂量治疗药品均需在相同标准下生产而成。
因此，FDA 有理由认为具有药物等效性的大剂量治疗药品的包装容器不会影响到它们的治疗等效性。
AP
局部用药
市场上有各种不同的用于皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病以及泌尿疾病的局部用药，包括药膏、凝胶、药水、药油、软膏、药泥、溶液、喷雾剂及栓剂。
尽管不同的局部用药可能包含相同的活性成分和效力，但这些剂型并不被视为药物等效药剂。
因此，它们也不会被视为治疗等效药剂。
所有包含相同活性成分且局部剂型相同的溶液和DESI 药品均被视为治疗等效药剂，其中包括放弃体内生物等效性已获许可的药品以及通过化学和制造程序已充分证明其生物等效性的药品，它们均被编码为AT。
具有生物等效性问题的药物等效局部用药（包括所有1962 年之后的非溶液类局部用药）存在充分的生物等效性数据时，它们被编码为AB，缺乏此类数据时，则被编码为BT。
AT
缓释制剂（胶囊、注射液、片剂）
官方药典把缓释制剂定义为与常规剂型（如溶液剂或速释固体制剂）相比，缓释制剂至少能减少一半的给药频率。
尽管此类药剂的生物利用度研究已经得以实施，它们仍可能存在生物利用度的差异，主要是因为那些开发具有相同活性成分的缓释药品的企业很少使用相同的配方研究。
因此，FDA 认为同一规格且活性成分相同的缓释剂不具有治疗等效性，除非个体药品在比率及程度方面的等效性已通过充分的生物等效性研究得以明确证明。
未提交生物等效性数据的缓释药品被编码为BC，而那些提交了此类数据的药品被编码为AB
BC
活性成分及剂型存在明确等效性问题的药品
BD 代码代表具有已知生物等效性问题的活性成分的药品、以及未将充分研究数据提交给FDA 以证明其生物等效性的药品。
而那些已经提交生物等效性研究数据的药品则被编码为AB
BD
延释口服药剂
官方药典将延释剂型定义为服用后在一段时间内溶出，而不是立即溶出的药品。
肠溶衣制品是延释剂型。
包含相同活性成分的延释剂在吸收方面存在显著性差异。
除非有明确记载，FDA 认为包含相同活性成分的不同延释剂存在潜在生物等效性问题，如果缺乏证明其生物等效
性的体内研究，FDA 将此类药品编码为BE。
如果充分的体内研究已证明特定延释剂的生物等效性，则此类药品被编码为AB。
BE
气溶喷雾器药物传输系统中的药品
此代码代表那种仅作为某种特定的药物传输系统的一部分或配套药品而在市场销售的药物溶液或药粉。
例如，该类型的不同药品可能会在药量及颗粒大小方面存在显著性差异。
因此，FDA 认为同一规格且包含相同活性成分的不同计量的气溶药剂不具有治疗等效性，除非此类药品达到适当的生物等效性标准。
BN
活性成分及剂型存在潜在生物等效性问题的药品
FDA 的生物等效性法规（21CFR320.33）包含标准和程序以确定特定剂型的特定活性成分是否会引起潜在生物等效性问题。
FDA 的原则就是，即使未有明确数据证明其非等效性，只要活性成分达到这些标准即意味着此类药品存在潜在生物等效性问题。
包含此类活性成分的药物等效药剂的口服药剂被编码为BP，而提供明确体内生物等效性数据的药品被编码为AB。
包含悬浮在含水或含油介质中的活性成分的可注射悬浊液也被编码为BP。
可注射悬浊液会引发生物等效性问题，原因在于悬浮活性成分或悬浊液配方在颗粒大小、多形结构方面的区别均可明显影响其释放率和吸收率。
未有充分生物等效性证据时，FDA认为此类药品的药物等效药剂不具有生物等效性
BP
用于系统吸收的栓剂或灌肠剂
那些旨在产生系统疗效（区别于用于个体疗效的栓剂）的栓剂或灌肠剂中的活性成分的吸收可因药品而明显不同。
因此FDA 认为仅在提供了生物等效性的体内证据时，药物等效性系统栓剂或灌肠剂才具有生物等效性。
提供了体内证据时，此类药品被编码为AB。
未提供此类证据时，则此类药品被编码为BR
BR
缺乏清晰标准的药品
如果FDA 发现某种特定剂型活性成分缺乏药物标准且妨碍到FDA 对药物等效性或治疗等效性作出评价时，包含该剂型活性成分的所有此类药品均被编码为BS。
例如，该标准允许活性成分的多种药理有效成分，且其药物等效性处于讨论阶段，所有该剂型活性成分的药品被编码为BS
BS
存在生物等效性问题的局部用药
该代码主要代表1962 年之后的皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病及泌尿疾病的局部用药，包括药膏、软膏、凝胶、药水、药泥、喷雾剂以及未作为系统药物吸收的坐药。
局部用药被评价为具有不错的临床效果，但它与其他药物等效药剂不具有生物等效性或者缺乏足够的生物等效性证据，此类药品被编码为BT
BT
未有充分数据证明其治疗等效性的药品
代码BX 代表特定药品，根据现行规则，FDA 审查的数据不足以确定其治疗等效性。
在这些情况下，药品被假定为不具有治疗等效性，直到FDA确定有充分信息对其治疗等效性进行全面评价
BX
针对以下口服固体制剂，FDA也豁免了提交体内BA评价或内体BE试验的要求，例如这种药物针对至少一个适应症被药物有效性研究实施计划（DESI）证明有效，或与DESI中产品相同、相关或相似（IRS）。
除非FDA对这种药品进行了评估，包括被列入橙皮书中治疗等效的药物，或存在潜在BE问题的药物。
这也意味着FDA认为应对这类产品进行体内BE研究（DESI药物为缺乏实质性证据证明其有效性的药物）。
对于某些特定药品，BA的测量或BE的证据可以用体外的方法获得，以代替体内数据。
如果药品可以满足下列条件之一，FDA将同意豁免药品的体内生物等效性。
∙
该药品与已被FDA批准的同一生产商生产的其他产品有相同的剂型，活性成分和非活性成分的比例相似，但药物剂量不同，且满足以下条件：
另一产品已经进行过BA的检测，两种药物通过了经FDA批准的体外实验，并且申请人提交证据显示两种药物制剂的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延迟释放或缓释产品除外）
该药品，根据申请中提交的科学证据，符合与体内数据相关的体外实验要求。
该药品采用了新的处方，除了颜色、香味、防腐剂等不会影响BA行为的因素，新处方中其他方面与同一生产商生产的已经获得批准的药品完全相同，且已获批的产品经过了BA试验，两个产品的体外实验符合FDA的要求。
∙
出于良好的理由，如果经过评估，豁免BA或BE与保护公共健康的目的可以兼容，FDA也可能批准豁免。
对于完整的NDA，出于保护公共健康的需要，FDA可能推迟提交体内BA研究的要求。
如果FDA有充分的理由认为产品与参比制剂存在任何影响BA或BE的差异，FDA可能要求提供体内的BA或BE数据。
4. 如何证明生物等效性？
一系列治疗、PK和物理化学因素已经被综合组织起来区分哪些产品需要通过体内试验来证明BE（表3 ）。
大量的药物被归入这一类（表5.4）。
所有固体口服剂型的所有肠溶包衣和控释剂型都需要体内BA试验。
一般认为如果观察到BA中有超过25％的批内或批间差异，需要体内的试验来进行批次的质量确认。
生产过程中的任何变化，包括产品处方或剂量的变化，超出NDA或ANDA中所建议的变化以及说明书中增加新适应症或新给药剂量的变化也需要体内BA试验。
表5.3 FDA要求进行BE确认的条件
来自疗效的的证据
临床试验
对患者进行对照观察
该药物表现出低的治疗比率
该药需要仔细的剂量滴定
生物等效性会产生不良的预防或治疗效果
PK因素证明该药物分子
从消化道局部位点吸收
吸收不好
受首过效应影响
需要快速溶解和吸收方可有效
在胃肠道的特定部分是不稳定的
在治疗范围内或附近受剂量依赖性动力学影响
物理化学因素证明该药
在水或胃液中具有低溶解度
从一种或多种剂型缓慢溶解
粒度和/或表面积影响BA
表现出某些物理结构特征会影响BA，例如多晶型或溶剂化物
制剂中辅料与活性成分的比例很高
具有可能受到亲水性或疏水性辅料和润滑剂存在/不存在影响的BA
表5.4具有潜在BE问题的药物
乙酰唑胺
乙酰洋地黄甙
Alseroxylon
氨茶碱
氨基水杨酸
苄氟噻嗪
苯噻嗪
倍他米松
双香豆素
苯丁酸氮芥
甲氨二氮
氯丙嗪
氯噻嗪
醋酸可的松
蛇根平定
地塞米松
双氯非那胺
己二烯雌酚
己烯雌酚
二羟丙茶碱
乙炔雌二醇
乙琥胺
乙苯妥英
依索唑胺
氟氢可的松
羟哌氟丙嗪
氟泼尼龙
肼苯哒嗪
氢氯噻嗪
氢氟噻嗪
丙米嗪
异丙肾上腺素
三碘甲状腺氨酸
甲萘醌
美芬妥英
醋酸甲唑胺
甲氯噻嗪
甲泼尼龙
甲睾酮
呋喃妥因
胆茶碱
对氨基水杨酸
甲乙双酮
羟哌氯丙嗪
苯乙酰脲
苯琥胺
苯基氨基水杨酸酯
苯妥英钠
维生素K1
多噻嗪
泼尼松龙
去氧苯巴比妥
羧苯磺胺
普鲁卡因胺
丙氯拉嗪
丙嗪
异丙嗪
丙基硫氧嘧啶
乙胺嘧啶
Quinethiazide
奎尼丁
蛇根木
利血那明
利血平
柳氮磺胺吡啶
阿地砜钠
螺内酯
磺胺嘧啶
磺胺二甲氧嘧啶
磺胺甲基嘧啶
磺胺苯吡唑
磺胺索嘧啶
Sulfasoxazole
茶碱
硫利达嗪
甲苯磺丁脲
曲安奈德
三氯噻嗪
三乙基三聚氰胺
三氟拉嗪
三氟丙嗪
异丁嗪
三甲双酮
乌拉莫司汀
华法林
编者注：
（Alseroxylon，Quinethiazide，Sulfasoxazole这三个药物没找到恰当的中文翻译，请知道的同行留言告知谢谢）
药物的药物治疗性质在有关其BA的规定中起重要作用。
表现出窄治疗窗（NTI）的药物，即，在半数致死剂量（LD50）和半数有效剂量（ED50）值（或小于血液中最小有效浓度[MEC]和最小毒性浓度[MTC]的差异小于两倍）小于两倍的差异，需要认真地进行BA试验，并满足产品一致性的要求。
如果达到毒性水平，则需要进一步考虑发生的副作用类型。
例如，水杨酸盐的治疗指数（美国FDA更喜欢称为治疗范围）小于强心苷; 这并不意味着强心苷的毒性较小。
它仅仅表示用于治疗反应的水杨酸盐的浓度更接近不良副作用开始出现的浓度。
另一个需要考虑是所讨论的药物的效力。
一般来说，高效力药物比低效力药物需要更强的BA的监控。
由于疗效反应的对数性质，曲线在低剂量和高剂量下变平。
因此，当疗效反应的对数呈线性时，大剂量使用的高效力药物由于BA因素，比同剂量水平的低效力药物表现出较小的变化。
然而，任何这样的比较都应该考虑剂量反应斜率的相对性质。
建立BE所需的物理化学证据包括低溶解性，例如低于5mg/mL，或者如果胃内溶出对吸收至关重要，则胃液体积需要能够溶解推荐使用剂量（假定成人的胃液含量为100毫升，婴儿和儿童按比例配比）。
如果在30分钟内使用官方方法溶解的药物少于50％，也需考虑溶出速率。
物理化学证据也包括活性药物成分的粒径和表面积。
还考虑了活性药物成分的某些物理结构特征，例如多晶型和溶剂化物。
辅料与活性成分具有高比例的（例如大于5：
1）的药物产品也应提供BE的证明。
其他证据包括特定吸收部位或可用剂量小于给药剂量的50％的情况。
吸收期间在肠壁或肝脏中快速生物转化的药物以及在胃肠（GI）道特定部分不稳定，需要特殊包衣或制剂的药物也要提供BE的证明，如那些显示出剂量依赖性吸收、分布、生物转化、消除的药物一样。
对于某些剂型，如果有足够的证据证明非活性成分不影响药物从剂型中的释放和输送，则可以豁免BE，例如局部用产品，不用于吸收的口服剂型、吸入剂和溶液等。
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