注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠消化科专辑内容.docx
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注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠消化科专辑内容
一、头孢曲松简介
罗氏于1982首次在瑞士上市头孢曲松（商品名为Rocephin®，中文商品名为罗氏芬®），1994年进口产品进入中国市场，1997在上海罗氏制药有限公司进口分装的国产品罗氏芬®面世，迄今为止仍是唯一可以一天给药一次的长半衰期三代头孢菌素。
罗氏芬®的产品定位：
一天一次给药，最具药物经济学价值的抗生素（显著降低感染治疗和外科预防费用）。
头孢曲松具备以下诸多优点：
★抗菌谱广保证了卓越的疗效
对临床常见病菌，头孢曲松均有优良抗菌活性。
以下细菌对头孢曲松敏感:
▲革兰氏阳性需氧菌
金黄色葡萄球菌；凝固酶阴性葡萄球菌；无乳链球菌（β-溶血性，B族）；（甲
氧西林敏感）β-溶血性链球菌（非A、非B族）；草绿色链球菌；化脓性链球菌（β-溶血性，A族）；肺炎链球菌。
注：
耐甲氧西林葡萄球菌，对包括头孢曲松在内的头孢菌素耐药。
一般来说，粪链球菌、屎肠球菌、单核细胞增多性李斯德杆菌也对头孢曲松耐药。
▲革兰氏阴性需氧菌
鲁氏不动杆菌；莫拉氏菌属（其他）*；硝酸盐阴性不动杆菌（多为鲍曼氏菌）*
摩根杆菌；嗜水气单胞菌；淋球菌；粪产碱杆菌；脑膜炎奈瑟氏菌；粪产碱黄杆菌；多杀巴氏杆菌；类产碱杆菌；志贺氏邻单胞菌；伯氏包柔体；奇异变形杆菌；二氧化碳嗜纤维菌属；彭氏变形杆菌*；迪沃斯枸橼酸杆菌；普通变形杆菌；弗劳地枸椽酸杆菌*；洋葱假单胞菌*；大肠杆菌；萤光假单胞菌*；产气肠杆菌*；假单胞菌属（其他）*；阴沟肠杆菌*；雷极氏普鲁菲登斯氏菌；杆菌属（其他）*；普鲁菲登斯氏菌属（其他）；杜克嗜血杆菌；伤寒沙门杆菌；流感嗜血杆菌；沙门杆菌属（非伤寒）；副流感嗜血杆菌；粘质沙雷氏菌；海马槽哈夫尼亚菌；沙雷氏菌属（其他）；催产克雷白氏菌；志贺氏菌属；肺炎克雷白氏菌**；孤菌属；卡他摩拉克氏菌（卡他布兰汉氏菌）；结肠炎耶尔森杆菌；奥斯陆摩克拉氏菌；耶尔森杆菌属（其他）；
*这些种类中的一些分离菌对头孢曲松耐药，主要是由于产生染色体编码的β-内酰胺酶所致。
**这些种类中的一些分离菌的耐药，是由于产生广谱的、质粒传递的β-内酰胺酶所致。
注：
以上细菌的许多菌株对其他多种抗生素耐药，如氨基-和酰脲-青霉素，老一代的头孢菌素和氨基糖甙抗菌素等，但对头孢曲松敏感。
梅毒螺旋体在体外和动物试验中对头孢曲松敏感，临床调查显示，一期和二期梅毒对头孢曲松反应良好，绿脓假单胞菌除一小部分外，对头孢曲松耐药。
▲厌氧菌
类杆菌属（胆汁敏感）*；梭状芽胞杆菌属（不包括产气荚膜梭状芽胞杆菌群）
核梭杆菌；梭杆菌属（其他）；厌氧加夫基氏球菌（消化球菌）；消化链球菌属
*这些种类中的一些分离菌由于产生β-内酰胺酶而对头孢曲松耐药。
注：
产β-内酰胺酶的类杆菌属的某些菌种（值得注意的是：
脆弱类杆菌）对头孢曲松耐药，难辨梭状芽胞杆菌对头孢曲松耐药。
★独特的药代动力学保证了安全性
头孢曲松的半衰期长，平均8小时，是头孢菌素中最长的，一天用一次即能保持24小时有效血药浓度。
这意味着：
●避免病人夜间给药，减少病人每天给药次数，减少医护人员工作量。
●将住院治疗改为门、急诊治疗，减少不必要的住院，并且减少院内感染发
生率。
●减少住院天数，显著降低医疗费用。
●增加门、急诊病人治疗的依从性。
头孢曲松呈双向排泄，40％－50％经肝排泄，50％－60％经肾排泄。
病人肝功能或肾功能有损害时，不需要减量。
使用本品后不良反应多为轻度，停药后会消失。
自上市以来，全球超过两亿病人使用，充分证明头孢曲松是安全可靠的抗菌药物，并由此长年来保持畅销药地位。
★强大迅速的组织穿透作用
头孢曲松的组织穿透性较好，分布广泛。
在肺脏、心脏、胆道、肝脏、扁桃体、中耳及鼻粘膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、前列腺液及滑膜液等60多种组织和体液中药物浓度保持高于感染致病菌的最低抑菌浓度达24小时以上。
静脉使用头孢曲松后能迅速弥散至间质液中，并保持对敏感细菌的杀菌浓度达24小时。
头孢曲松可穿透特殊组织。
成年脑膜炎病人每公斤体重使用头孢曲松50毫克，于2~24小时内脑脊液中的浓度可高于最常见的脑膜炎致病菌最低抑菌浓度的数倍。
头孢曲松能透过新生儿、婴儿及儿童感染的脑膜。
新生儿与婴儿每公斤体重分别静脉注射头孢曲松50~100毫克，24小时后脑脊液中头孢曲松的浓度大于1.4毫克/升，静脉注射4小时后脑脊液浓度达峰值，平均18毫克/升，细菌性脑膜炎时脑脊液平均弥散度占血浓度的17％而无菌性脑膜炎时仅占4％。
头孢曲松能透过血脑屏障和血胰屏障，可用于治疗脑脓肿或急性胰腺炎等多种疾病。
头孢曲松能透过胎盘，在乳汁中也有少量分泌。
★抗感染经验性治疗的理想用药
▲HAP&CAP
院外肺炎的常见病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等对头孢曲松非常敏感，国内、外报道敏感率几乎都是百分之百。
其他革兰阴性菌如肠杆菌科细菌引起的院外肺炎，对头孢曲松也十分敏感。
研究表明，头孢曲松对于呼吸道感染特别是肺炎来说，可以作为非重症院内获得性肺炎（HAP）经验性治疗的一线用药。
2005年，美国社区获得性肺炎（CAP）抗生素选择指南指出，头孢曲松是中重度社区获得性肺炎（CAP）经验性治疗的一线用药。
头孢曲松也是院外肺炎的一线用药，特别是对院外中、重度肺炎。
头孢曲松可与大环内酯类联用，以覆盖支原体、衣原体、军团菌等非典型病原菌。
因重症肺炎常常是混合菌感染。
如怀疑病原菌为ＭＲＳＡ，头孢曲松可与万古霉素联用；如果怀疑为厌氧菌，头孢曲松可加用甲硝唑或林可霉素。
▲泌尿系统感染
头孢曲松对泌尿道感染常见致病菌高度有效
头孢曲松在泌尿道（包括前列腺）中浓度明显高于常见病原菌的MIC90
头孢曲松以原形经肝肾双线排泄，对肾功能不全患者勿需调整剂量
一天一次头孢曲松，对泌尿道感染有24小时抗菌疗效
▲腹腔感染
头孢曲松对腹腔感染常见病原菌有良好的抗菌效果
对需氧菌和厌氧菌的混合感染,头孢曲松联合甲硝唑是最佳选择
一天一次头孢曲松，对腹腔感染有24小时的杀菌活性
头孢曲松为肝肾双重排泄,使用更安全
▲婴儿及儿童感染
头孢曲松对儿童安全有效。
对头孢曲松敏感的致病菌引起的儿童各种感染，如：
脓毒血症、败血症；中枢神经系统感染，尤其是脑膜炎；腹部感染，如腹膜炎、胃肠道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；肾脏及泌尿道感染；骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染；免疫机制低下病人感染；淋球菌感染；术前预防感染。
头孢曲松儿科推荐剂量（建议以下面剂量每日使用一次）
新生儿（≤14天）：
每日剂量为按体重20－50毫克/公斤无需区分早产婴儿及足月婴儿。
婴儿及儿童（15天－12岁）：
每日剂量按体重20－80毫克/公斤
细菌性脑膜炎患儿，开始治疗剂量每日100毫克/公斤（不超过4克），每日一次。
一旦确认了致病菌及药敏实验结果，则可以酌情减量。
体重50公斤或以上儿童，应使用通常成人剂量。
二、头孢曲松耐药严重
随着在临床上的广泛使用和不合理应用，医院感染和社区感染病原菌的耐药性普遍存在，产酶菌的产酶量及种类也不断增多，导致头孢曲松的疗效降低或无效，给临床上治疗感染性疾病带来极大的困难。
研究显示，革兰阴性菌对头孢曲松的耐药率普遍偏高：
见表1
表1头孢曲松对常见革兰氏阴性杆菌的耐药率（%）
抗生素
大肠埃希菌
（n=278）
克雷伯菌属
（n=164）
变形杆菌属
（n=14）
肠杆菌属
（n=43）
嗜麦芽窄食单胞菌
（n=23）
R
I
R
I
R
I
R
I
R
I
头孢
曲松
48.9
10.4
53.0
9.8
14.3
0.0
58.1
11.6
100.0
0.0
注:
R=耐药I=中介位
细菌产生β-内酰胺酶是β-内酰胺类抗生素获得耐药的最主要机制。
β-内酰胺酶主要分为头孢菌素酶（AmpC）、金属β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。
在众多的β-内酰胺酶中ESBLs对临床威胁最大:
见表2
表2头孢曲松对产与不产ESBLs的三种肠杆菌科菌的体外抗菌活性
细菌
耐药率
%
敏感率
%
MIC50
（mg/L）
MIC90
（mg/L）
大肠埃希菌
不产ESBLs
（n＝155）
3.9
92.3
0.064
1
产ESBLs
（n＝216）
58.8
7.4
64
256
肺炎克雷伯菌
不产ESBLs
（n＝191）
3.1
91.6
0.064
2
产ESBLs
（n＝126）
61.9
15.1
64
256
从上表可以看出，头孢曲松对不产ESBLs大肠埃希菌耐药率为3.9%，对产ESBLs的细菌耐药率为58.8%；对不产ESBLs肺炎克雷伯菌耐药率为3.1%，对产ESBLs肺炎克雷伯菌61.9%；不产ESBLs奇异变形杆菌为0。
可见产ESBLs酶的细菌对头孢曲松的耐药性很强。
卫生部全国细菌耐药监测网监测结果显示：
大肠埃希菌对头孢曲松耐药率为56.3%，肺炎克雷伯菌耐药率为40.9%，志贺菌属耐药率为34.5%，阴沟肠杆菌耐药率为53.9%，产气肠杆菌耐药率为49%；弗劳地枸橼酸菌耐药率为51.8%；粘质沙雷菌耐药率为37.2%。
广东省大肠埃希菌耐药率为54.1%，肺炎克雷伯菌耐药率为51.3%，阴沟肠杆菌耐药率为59.2%；产气肠杆菌耐药率为45.2%；耐药情况基本与全国比较吻合（来自《卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告》）。
而头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦的耐药性仅是头孢曲松1/5-1/10，呈现良好的抗菌活性。
这提示开发头孢曲松和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂是抵抗细菌耐药性的有效手段。
头孢类抗生素包括西力欣®与力复乐®（头孢呋辛）、罗氏芬®（头孢曲松）、凯福隆®（头孢噻肟）、复达欣®与凯复定®（头孢他啶）、马斯平®（头孢吡肟）等二代以上的头孢类大产品之所以迅速成为昨日黄花，就在于中国特有的滥用，短期内透支了产品的疗效而产生严重的耐药性，从而压缩了产品的生命周期。
目前已经很少使用以上几个头孢用于重症感染，转而使用泰能®（亚胺培南和西司他丁）、美平®（美罗培南）、克倍宁®（帕尼培南和倍他米隆）等碳青霉烯类、呼吸喹诺酮类拜复乐®（莫西沙星）、抗真菌威凡®（伏立康唑）、稳可信®（万古霉素）、他格适®（替考拉宁）和斯沃®（利奈唑胺）等糖肽类的联合用药，基本可覆盖临床重症感染的细菌谱。
而特治星®（哌拉西林/他唑巴坦）和舒普深®（头孢哌酮/舒巴坦）是幸存下来为数不多的常青树，一正一反的经验和教训可佐证头孢曲松和β-内酰胺酶抑制剂联合是抵抗细菌耐药的有效手段。
而倍赛他®的最大亮点就是复方制剂从根本上解决单用头孢曲松的耐药性问题。
此点类似辉瑞公司果断放弃先锋必®（头孢哌酮），转而大力推广舒普深®（头孢哌酮/舒巴坦）类似。
四、头孢曲松与他唑巴坦配伍的协同作用
β-内酰胺类抗生素（β-lactamantibiotics）是指化学结构中含β--内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等。
β-内酰胺类抗生素的抗菌特点：
（1）时间依赖性。
（2）作用时间短：
属于繁殖期快速杀菌剂，只在细胞分裂期细胞壁形成的短暂时间内有效。
（3）作用时间晚：
只作用于细胞分裂末期细胞壁形成的时间点，是细胞周期的最后一个环节。
此时细菌已经有细胞膜，初步具备细胞的基本形态和功能。
由于该类抗生素品种繁多、抗菌活性强、抗菌谱广、安全性好，一直在临床上广泛应用。
目前，抗生素临床给药的方案确立主要依赖于药代动力学（PK）和药效动力学（PD）参数。
近两年来，国内外对β-内酰胺类抗生素进行大量的探索和研究，更多的从分子水平、细胞层面、动态对比、整体观念等来考察抗生素的作用过程。
有些研究成果甚至颠覆了传统的观念。
比如：
β-内酰胺类抗生素消除速度快，半衰期短，以前认为：
由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的MIC时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14小时以上，多采用连续给药或一日多次给药。
目前结合PAE，因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短暂时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利，主张采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1h内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏反应和药害。
若输液容量过大，导致输注时间过长，虽血药浓度高于致病菌MIC的时间较长，但导致β-内酰胺类抗生素对抗β—内酰胺酶的作用被拉长和延迟，在与细菌繁殖争分夺秒的赛跑中处于劣势，反而局限了治疗效果。
据报道：
采用青霉素1日1次给药治疗敏感金葡菌感染与1日2次给药法的效果无显著性差异（P>0.05），且不良反应明显减轻，证实了β-内酰胺类抗生素1日1次给药的优越性。
对此的解释是：
可能是在大剂量应用的情况下，其中一部分剂量被用来消耗β-内酰胺酶，剩余充足剂量足够发挥杀菌作用，达到集中优势力量的“重击效应”（Hittinghard）。
再比如：
由β-内酰胺酶抑制剂与β—内酰胺抗生素组成的复方制剂越来越多。
以前认为不是任意两种药物都可以随便组合在一起，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，比如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。
如：
哌拉西林（t1/2约为1小时）与他唑巴坦（t1/2约为1小时）、头孢哌酮钠（t1/2b为1小时）与舒巴坦钠（t1/2b为1.7小时）有良好的药代动力学同步性，从而起到较好的协同作用，没有同步性就缺乏协同作用。
但是一些药代动力学有显著差异的组合也表现很好的抗菌活性。
这很难用现行理论来解释。
以前对抗生素的研究，只重视血药浓度高于MIC（最小抑菌浓度）的作用时间（见图一），即抗生素发挥杀菌作用的时间，此阶段直接导致细菌死亡。
按照这样的理论设计：
对于时间依赖性的抗生素使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间越长越好（多次投药），而浓度依赖性的抗生素峰血药浓度越高越好（集中投药）。
而先前理论恰恰忽视了血药浓度低于MIC的时间（见图二），此时抗生素虽然没有杀菌作用，但并非没有作用，而是有很强的抑菌作用，导致细菌停止生长、繁殖，或者菌体发生变形（和β－内酰胺类楔合形成复合物或者残缺细胞壁约束下的吸水膨胀），从而使细菌的修复与再生的时间延长，或者更容易被单核细胞、中性白细胞等吞噬细胞识别和杀伤，待第二日后续的投药给予致命的摧毁。
近两年国际上对抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE）的研究在抗生素领域异常活跃，抗生素后效应系列参数的引入，使人们对β-内酰胺类抗生素有了重新认识。
随着人们对抗生素后效应研究的不断深入，制定给药方案也将变得更加科学和合理。
图一图二
一、有关抗生素后效应（PAE）的概念
抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）早在1946年即被Parker等发现，但始终未引起重视，直到1977年，McDonald等才提出了PAE这个概念。
PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，当抗菌药物被清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，它是抗生素对致病微生物所特有的效应。
PAE只是个宽泛的概念，常细分为以下重要参数。
抗生素亚抑菌浓度后效应（postantibioticsubMICeffect，PASME）最早由Ingle等人提出的，PASME是指细菌与超抑菌浓度的抗生素接触后，抗生素被大量消除后,亚抑菌浓度药物作用于细菌，其生长受到长时间延迟的效应。
抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应（subMICeffect,SME）与PASME不同，SME是指细菌暴露在亚抑菌浓度下，生长受到抑制的效应。
SME常作为PASME的对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响。
实际上该参数更符合抗生素后效应的实际。
抗生素后白细胞活性增强效应或抗生素后促白细胞效应（postantibioticLeukocyteenhancement，PALE）由McDonald等人于1981年提出的，PALE指在一些抗生素的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显增强的现象，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长。
Gerber观察到处于PAE期的细菌在股部患中性粒细胞减少症模型中未能被杀死，而在未患中性粒细胞减少症的对照组动物中被杀灭的速率很快，从而证明了在体内存在PALE。
β-内酰胺酶抑制剂后效应（postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE）是指细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂短暂接触后，只去除β-内酰胺酶抑制剂，细菌生长受到持续抑制的效应。
这种后效应不是β-内酰胺抗生素本身产生的，而是由β内酰胺酶抑制剂产生。
PLIE是在1992年由ThorburnCE等首次提出，随后不断地得到了证实。
这些理论的提出对评价抗菌药物的药效学和临床制定给药方案提供了重要依据。
二、β-内酰胺类抗生素后效应产生机制
关于β-内酰胺类抗生素产生PAE的机制至今还不十分明确。
β-内酰胺类抗生素能够与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）共价结合，破坏细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的环状体，PAE就代表了细菌再合成细胞壁所需的时间，即细菌再合成新的PBPs所需的时间；另一种可能是抗生素与细菌细胞靶酶分子结合后，抗生素从细菌靶位解离及酶恢复活性所需的时间；此外，抗生素后白细胞活性增强效应（PALE）也是产生体内PAE的重要机制之一，细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，更易为吞噬细胞识别，产生抗生素与白细胞的协同效应，使细菌恢复再生长的时间延长。
有关β-内酰胺类抗生素的PASME机制（见图三）认为，当细菌暴露于超抑菌浓度的药物时,药物与菌体的PBPs共价结合,在药物消除后,大部分的PBPs仍处于钝化状态,此时只需少量药物即可与新合成的PBPs结合,使细菌的生长被持续抑制。
在人体中,血清与组织中的药物浓度均为缓慢下降,故在2次给药间隔期间细菌先接触超抑菌浓度的药物，超抑菌浓度的药物直接杀死细菌，然后是亚抑菌浓度的药物,而亚抑菌浓度的药物足以改变细菌代谢、细菌胞壁结构及细菌的形态,以至影响细菌对上皮细胞的吸附力,从而降低其致病力,且使细菌更易于被巨噬细胞吞噬,故在较长的给药间歇期间，PASME和宿主强大的免疫功能对抑制细菌生长起着重要作用。
PLIE可能的机制是β-内酰胺酶被酶抑制剂抑制后，细菌重新产生足够新酶以水解β-内酰胺类抗生素的时间，或是细菌潴留的酶抑制剂消耗完的时间；还有可能就是β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂有协同作用，即β-内酰胺类抗生素可使β-内酰胺酶抑制剂更容易的进入细菌细胞的周浆间隙，而周浆间隙恰是部分革兰阴性菌产生β-内酰胺酶的主要部位；现有的研究表明，PLIE产生可能还与细菌的生长速率、细菌的产酶量及β-内酰胺酶的类型等有关。
图三：
上图是正常培养的细菌。
下图是施用高浓度抗生素培养后的细菌：
膨大的菌体是接触超抑菌浓度药物直接死亡的细菌。
未死亡的细菌在经历超抑菌浓度和亚抑菌浓度的药物后,菌体形态发生变化，与正常菌体有明显区别（如有物质泄漏出细胞壁、菌体表面变粗糙、菌体变大等）。
三、β-内酰胺类抗生素后效应的特点
多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌显示较长的PAE，但对G－杆菌却产生很短甚至负值PAE，G－杆菌PAE短原因可能是G－杆菌可迅速合成PBPs，恢复正常生长；PAE呈负值原因是β-内酰胺类抗生素与G－杆菌接触后，形成了包含数十个菌体的丝状体，药物被清除后，丝状体分裂成多个细菌，较无药对照组恢复再生长快，因而产生了负值的PAE。
而碳青霉烯类的PAE较长，且有明显的浓度依赖性。
亚胺培南/西司他丁（泰能）对常见致病菌金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌能产生0.6～3.2h的PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长，PAE可延长，但有极限值，于10～20倍MIC接触2h达最大值。
由于抗生素大量应用和滥用，临床上产β-内酰胺酶细菌不断增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性日趋严重，解决办法之一就是将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，两者有协同抗菌作用。
近十来年以来，随着β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的广泛使用，人们又开始研究β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂对产酶β-内酰胺酶致病菌的PAE。
大量研究发现，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂PASME显著大于PAE,PASME的存在表明,在抗菌后效应期细菌对药物的敏感性提高,即使再接触亚抑菌浓度的药物,仍能显著抑制细菌的生长。
目前，国内外对PLIE的研究才刚开始，自ThorburnCE等首次提出这个概念以来，也只有几篇文献报道，国内只有一篇报道。
研究中发现复方制剂对不同产酶菌的PLIE长短不一，对同种产酶菌的PLIE也各有不同，可能与细菌种类、细菌的生长速率、细菌的产酶量及产β-内酰胺酶的类型等有关，但PLIE一般都较对应的PAE长。
四、β-内酰胺类抗生素后效应在临床用药上的意义
长期以来,人们把抗生素的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等作为抗生素药效学的常用指标,认为抗生素必须达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌作用。
随着国内外对PAE的研究逐渐深入，人们开始认识到，细菌与抗生素短暂接触，达到抑菌和杀菌的作用浓度,当药物消除，抗生素药物血浓度低于MIC或MBC后，细菌生长仍受到持续抑制。
因此，免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并没有必要始终维持在MIC或MBC之上，所以在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定，即可延长给药间隔时间。
因此，临床上常用大剂量、长间隔给药，能迅速杀灭细菌，延长细菌抑制状态，从而达到或优于连续给药的效果。
在治疗敏感金黄色葡萄球菌感染给药总量相等时，1日1次与1日2次给药法效果相似，但1日1次给药减少了给药次数及不良反应发生的机会，同时也可降低医疗费用。
治疗链球菌性咽炎时，采用口服阿莫西林（750mg,1次/d）与青霉素V（250mg,3次/d），疗程均为10d，两者疗效没有明显差异。
头孢克肟的半衰期为3～4h，国外的一项多中心监测治疗显示,应用本品治疗6361例患有急性中耳炎、急性鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎和尿道感染等,临床总有效率达97.1%,细菌清除率达84%～90%,其中每日总量不变的情况下，1次比分2次给药的临床疗效更佳。
实际上，用PASME来描述β-内酰胺类比PAE更符合体内的情况，当药物进入人体后，随着时间的延长，其血药浓度会逐渐低于MIC，而亚抑菌浓度对细菌的作用足以改变其代谢、影响细胞壁的结构、降低对上皮细胞的吸附能力，可继续发挥杀菌作用。
研究发现,β-内酰胺类抗生素对革兰阴性菌的PAE效应虽然较短，但PASME持续时间较长，有利于抑菌效应的发挥。
Odenholt等发现，处于PAE期的细菌再与0.2、0.3MIC药物浓度作用，细菌生长可被抑制达6～7h。
因此，青霉素G用于一般感染治疗时，先用4g（640万单位）于1h内静脉滴注，8～12h后再肌内注射0.25g（40万单位），可以达到较好的治疗效果，即先给一个大剂量4h达到杀菌作用，未被杀灭的细菌在亚抑菌浓度下受到较长时间抑制，次日，再给予一次大剂量即可造成对未被杀灭的细菌彻
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