7 设备和校验.docx
《7 设备和校验.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《7 设备和校验.docx（23页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
7设备和校验
7.设备和校验
引言
QS规章要求每个生产者对生产工艺进行开发、实施、控制以及监控以确保最终器械符合质量规章的规格[820.70].所有用于生产器械的设备都必须得到合理的设计、构造、摆放和安装以利于对其进行保养、调试、清洁和使用。
[820.70（g）].设备保养的程度以及测量仪器校验的频率取决于设备的类型、使用频率以及设备在生产流程中的重要性。
由于生产工艺可能导致器械的规格发生偏移，生产商必须制定并维护工艺控制程序。
本章阐述确保生产设备持续在参数内操作的必要步骤，这些参数是生产符合规格的产品所必需的。
设备GMP控制
对成功地生产出符合规格的医疗器械来说，选择、采购和安装最适合的生产设备是很重要的。
设备安装并投入使用后，应该得到保养。
保养的内容包括：
定期检查、调节、清洁以及其他的保养，以确保持续符合产品规格[820.70（g）
（1）,
（2）and（3）].如果生产中所使用的设备包括计算机或者自动数据处理系统，那么生产商应该使用既定的程序对软件的预期用途以及对软件所作的修改进行验证[820.70（i）]。
另外，生产商有责任确保对他们所有的检验、测量和测试仪器建立常规校验[820.72]、检验和保养程序，以确保这些设备适合预期用途。
对生产设备的采购和保养来说，同样重要的是对人员进行充分适宜的培训，以使得这些员工能够正确的操作设备[820.25（b）and820.70（d）].这些培训必须记录成文。
人员培训中包含了当有理由相信这些人与产品或者环境的接触会对成品质量造成负面影响时，建立并维护健康、清洁、个人规范以及员工的着装规定[820.70（d）].
保养
如果没有对生产中所使用的设备进行保养、清洁以及调试可能对设备的操作以及器械造成负面影响，那么器械生产商应该制定这些活动的计划。
例如，没有对灭菌器械的初包装所使用的封边和/或包装机进行保养、清洁和调试会最终导致缺陷包装，而器械就变成了非灭菌产品。
生产商应该确定设备是否需要保养，并把GMP的适用部分运用到设备中。
设备使用者通常可以通过审查设备操作以及审查设备制造商所提供的保养手册来确定特定的设备是否需要保养。
通常来说，生产商保养设备的原因仅仅是因为这样做可以延长设备寿命，以及最大程度减少大修的需要。
如果有必要对设备进行保养、清洁或者调试，那么生产商应该：
具备开展这些活动的书面计划
如果有必要调试以维持合理的操作，那么应该公开设备的先天限制和允许的误差，或者向负责调试的人提供这些信息
记录保养活动，包括执行保养活动的人员以及保养日期，还有负责检查的人员与检查日期
具有开展定期检查的程序以确保符合保养计划
对检查活动进行审核并记录成文
记录
为了确保符合生产规格，生产商有必要为生产设备建立并维护保养程序。
这些程序应该包括调试和清洁，以及其他的设备保养。
应该保留与保养活动有关的文件，包括：
所进行的活动、日期以及提供保养服务的个人[820.70（g）
（1）].本章结尾例举了操作和保养程序的实例，即“印刷电路板清洁”.对于机修车间所使用的由熟练的机修工每天保养的设备，如车床、压床以及打磨机来说，不需要保养记录和计划。
自动的机加工设备需要保养计划。
生产材料
生产设备的正确或者优化操作通常需要正确使用润滑剂和其他生产材料。
QS规章把“生产材料”定义为用在或者用于协助生产流程的任何材料或物质的伴随组分，或生产流程中产生的副产品组分，这些物质作为残留物或者杂质附着在器械上或器械内，并非生产者设计或者意图的初衷[820.3（p）].生产材料通常与设备一并使用。
生产材料包括但不局限于：
脱模剂化合物、清洁剂、润滑油以及其他用于协助生产的物质。
如果有人和材料对成品器械有负面影响，那么应该建立并维护程序，以便消除不利影响或把影响降到最低。
生产材料的确定、采购、检查/测试等与零件相同[820.3（r）,820.50,and820.80]。
详见本手册第十章，采购和确认活动。
用途分析
应该仔细分析可能对成品器械造成不利影响的生产材料的用途。
每个流程的设计最终都应该使用最少数量的材料，以降低成本，减少清除工作并增加器械的内在安全性能。
可以使用以下两种一般方法的一种来确定生产材料是否得到清除或者充分的减少：
可以直接测量负面材料，并与工艺规格对照
如果可行，可以根据既定规格测试零件、中间器械或者成品器械。
如果通过测试项目，那么就表明残留物没有影响性能。
测试规格应该适合于评估残留物的方法，并且可能需要包含毒性测试、热源测试以及材料兼容性测试等内容。
控制用途
820.70（h）要求为可能对器械构成负面影响的生产材料的使用和清除建立书面程序。
通常，可以使用用于器械及其组件的常规清洁所用的程序。
因为这样就不需要建立专门的程序了。
但是，当需要减少某些化学剂的残留物，比如环氧乙烯的残留物时，通常需要专门的说明。
当设备上或其内部使用了诸如油、脱模剂、汽油、清洁剂等生产材料时，生产商应该：
为生产材料的使用和清除提供书面程序；
清除材料或者将其限定在安全范围内；
对清除进行文件记录
如果生产材料残留物不适合或者不能适合所有人，比如敏感人群，那么生产商应该遵守规章、标准、指南等设定的限制。
适当的时候，应该使用警告标识提醒敏感或者过敏人群有关残留物的信息。
本章的结尾部分展示了一个样本程序，“印刷电路板的清洁”，其中包括了用于清除负面生产材料（焊剂和碎屑）的设备。
这套程序包括了清除印刷电路板上的焊剂、手指油、碎屑等内容。
在某些情况下，焊剂是负面的生产材料。
自动化生产和QA体系
在医疗器械的自动化生产中，以下所讨论的软硬件系统以及一般质量保证体系控制是至关重要的。
软件及其相关设备的系统化验证可以确保与QS规章的一致，减少疑惑、提高员工的士气、降低成本以及提高质量。
另外，恰当的验证还能使得自动化生产和质量保证设备与生产操作的整合过程更加顺畅。
医疗器械及其生产流程从简单到复杂都有。
因此，QS规章需要也必须是一个有弹性的质量体系。
随着更多的器械生产商转向自动化的生产、测试/检验以及记录保存系统，弹性的系统更显得很有价值。
软件验证指南
QS规章820.70（i）部分要求当计算机用于自动化生产或者成为质量体系的一部分时，应根据既定的程序对软件程序的预期用途进行验证。
用于自动化生产和质量体系的软件包括指令程序化设备执行预期任务的程序或代码以及操作者手册和说明等。
FDA起草了一份信息文件。
《医疗器械GMP在程序化器械和生产流程中的应用》，该文件转印在附录中。
另外，还可以从DSMA处获取《接受510（k）审查的电脑控制医疗器械审查者指南》。
两个文件都可以与QS规章一并使用，以帮助建立QA和验证程序。
还可以使用其他的标准、书本和条文作为指南。
《军事标准MIL-S-52779A》和电气与电子工程师学会（IEEE）的《软件质量保证计划标准》（IEEESTD730-1984）。
但是，生产者不应该完全依赖这些文件，而应该确定自身的软件需求并建立任何必要的控制以确保软件充分适合预期用途。
员工责任和培训
器械生产商应该确认对软件质量负责的个人或部门，并对责任进行明确分工。
这些个人和/或部门人员应该具备足够的培训、授权、责任和行动自由以便确定和评估软件和相关设备的设计和使用。
如果操作自动化系统或者输入数据的员工不具备合适的背景和/或培训，那么生产商很可能会遇到问题。
应该通过正规教育和在职培训让员工对系统具备充分的认识。
负责数据输入的人员应该有能力识别数据错误（820.25）。
QS规章要求对流程进行控制（820.70）。
因此，应该对自动化系统进行设计[820.70（a）]，并对员工进行培训（820.25）以利于防止数据的误输入或者误调节。
可以通过上文提及的培训以及通过软件控制达到此项要求。
如果可行，软件程序应该具备内置误差控制，比如提示、只允许字母、只允许数字、长度限制、范围限制、以及符号（+或-）等以利于消除数据输入阶段的错误。
合适时，这些误差控制或者人为因素规定应作为所开发或采购软件的规格的一部分。
软件的正式开发
自主开发流程控制软件的器械生产商必须遵守820.30部分的设计控制，并且记录开发每一步。
软件应结构合理且有书面记录，以使得即使由不同的编程员将来进行修改时，也可以用最低的难度和最高的可靠性完成对程序的修改。
为了验证软件，软件应：
在开发时进行架构、记录以及确认
得到检查以确保它符合规格
用分配的硬件系统对其进行充分测试
由目标操作者或者培训人员在不同条件下进行操作，以确保软件能够持续无误运行。
程序的每一个模块和路径都必须得到确认以确保其能够执行特定功能。
应该对程序的核心进行检查以确保所有的参数得以正确的初始化，以及不同程序间的数据得到正确的传输。
应在开发阶段的可行性范围内，用预期外围程序检查输入、输出路径是否正确运行。
使用真实或者模拟的输入数据进行测试。
输入数据应该精确代表下一测试阶段所要发生的真实数据。
此输入数据应该包括可接受性的界限，也就是极限测试。
应该对测试程序、数据和结果进行文件记录。
向对方提供这些文件记录，他们会使用自动化生产或者日常生产所使用的质量保证设备对软件进行评测。
使用实际的医疗器械生产或者测试设备对软件进行测试时，应该在预期的生产条件下执行程序功能。
测试应该包括输入正常和非正常（少数情况）数据来测试程序性能和误差处理能力。
程序的验证应该确保软件和相关的设备符合公司的规格。
应该在器械历史文件中记录测试程序、测试、结果和设计评审。
应在器械主记录中记录设备使用和保养的程序以及输出产品的确认。
应纠正任何严重的缺陷。
商用软件和设备
当外部承包商参与软件开发时，器械生产商应该确保承包商清晰地了解软件规定并把这些规定转换成记录成文的规格，规格有充分的目标对一致性进行测量。
FDA了解到大多数验证都由承包商进行，但是，器械的生产商仍然对软件预期用途的充分性及其验证负有责任。
因此，应该要求承包商根据包括验证的质量体系开发软件。
可能时，采购方还应该进行授予订单前审核以确认承包商质量体系的充分性。
应该检查的两个重要项目是承包商的测试计划以及对控制文件变更的系统。
需要时，应该开展后续的审核以确认承包商遵守质量体系计划。
如果生产商的客户软件由承包商准备和验证，那么，厂商在用程序生产用于销售的医疗器械前应确保软件程序正确运行且输出正确的结果。
购买拥有内置软件的商用设备的生产商应该根据预期的用途对软件和相关的设备进行验证。
但是，如果开发商已经验证过软件，且通过使用确认，那么采购方无需象新软件测试那样对软件进行全面测试。
例如，软件控制的自动化生产和测试设备通常可以通过使用“傻瓜设备”进行测试。
这些“傻瓜”设备在正常情况下或者在生产中可能遇到的少数情况下执行功能和决定。
有时候，供应商提供测试程序，可以用这些程序确保设备在被用于常规生产前能够合理准确地执行所有预期功能。
自动化设备和流程的验证
已经验证的、自动化工具比如机床、印刷电路板钻机以及零件插入器等通常可以通过检验代表性产品批次的首个和最末工件对其进行检测和维护。
可以在机器的日常质量控制或者生产记录中对这些活动进行记录。
复杂的微处理器控制的设备的验证，比如灭菌器以及验证操作是否合乎要求等，通常比机械工具的验证来的更为复杂。
通常，确认可以通过以下活动进行：
使用已校验的测量仪器检查试运行期间所达到的实际参数以及将测量结果与自动化系统的设定值和数据输出进行对比。
在所有情况下，根据QS规章，用户对以下负责：
确保自动化设备和软件的充分适宜
确认所有预期的功能得到正确可靠的执行；以及
维护合适的记录。
软件和自动化系统的验证记录[820.70（i）]可以由用户保留在器械历史文件[820.30（j）]、器械历史记录[820.184]或者质量体系记录[820.186]中，具体视生产者实际情况而定。
器械主记录[820.181]应该包括或者引用软硬件的规格，包括使用说明（如果有的话）。
如第八章所述，器械主记录[820.3（j）]是记录的汇编，这些记录包含了成品器械的程序和规格。
器械主记录（DMR）包含或引用包含设备使用以及输出产品规格的记录。
在FDA调查员审查生产商的GMP体系[820.180]时，如果提出，那么厂商应向FDA提供这些记录以备审查或者复制。
软件程序的所有变更在实施前必须得到正式的审查和批准[820.30,820.70and820.40]。
由于软件某一部分的改变可能影响软件的其它部分，因此，应该对这些改变的副效应给予充分考虑。
如果原始软件结构合理且记录全面，那么很容易做出变更并对变更进行评估。
数据的自动化采集和处理
计算机除了可以用来辅助生产器械，还能被用来收集并维护质量控制和生产记录。
QS规章把这些记录称之为器械历史记录。
器械历史记录[820.3（i）]是包含成品器械的生产历史的记录汇编。
如果用计算机维护设计历史文件、器械历史记录、器械主记录或者质量体系记录，那么应该使用合理的控制来确保数据输入准确、由授权人员进行变更，以及记录得到保密。
另外，还应该使用打印版本或者备用系统比如备份[820.180]、复制品、磁带或者缩微胶卷等以避免由于不小心删除或者其他事故导致记录丢失。
适当时，进入记录和数据库的权限应该限定于指定的个人。
计算机及其外设的日益增加的使用已经对有关GMP签名的FDA政策构成了影响。
针对电子技术的使用，FDA发布了忠告性的意见，其中提到只要采取充分的控制来避免错误的数据输入，那么可以使用磁性编码的标记或者其他与计算机兼容的识别仪来替代签名。
如果未控制编码的磁卡或者类似的物品（也就是未限定于指定员工），那么这类物品不符合GMP相关条款的规定。
生产商可能想把合适的记录比如器械主记录和投诉文件存放于中心或者总部办公室。
如果整体数据处理系统按上文所述进行控制，那么生产商如果能够通过计算机和调制解调器或者其他高速数据传输系统把这些记录传输到生产区，他们就可以把合适的质量体系记录保留在中心。
设备控制和审查
正式的校验和保养程序应该包括需要保养和/或校验的自动化设备以及所有外设[820.72]。
另外，环境因素，比如温度、湿度、污染、静电、磁场以及供电的波动可能对自动化设备以及数据存放设备比如磁碟、磁带、光学系统等造成负面影响。
鉴于此，应该执行必要的预防措施、环境控制和保养计划[820.70]来防止对设备和储存数据造成负面影响。
在质量体系审核期间[820.22],生产商应该审核他们自动化设备的使用和控制以及其质量体系。
审核对象包括软件和设备保养程序和记录，以及对安全措施、变更控制和其他必要的控制的充分性进行评估，以维护软件质量和相关设备的性能。
应记录审核、与管理层评审重要的结果并在适当时采取纠正措施。
测量设备校验
QS规章的目的是帮助确保器械的安全性、有效性以及确保符合FD&C法案。
为了支持这一目标，每个医疗器械生产商都应该制定并执行一套质量体系，该体系高度确保所有的成品器械都符合公司的器械主记录规格。
这些规格应该反映出公司的质量声明。
FD&C法案的510（c）部分规定，如果器械的强度与公司的主旨（声明）不一致，或者其纯度、质量低于声明，那么这些产品就被认为是伪造的。
这类保证可以从许多活动中获得，包括在设计和生产期间的零件的测量、器械以及工艺参数等。
应该根据820.72的要求，使用合适的已校验的设备进行测量。
每个生产商都应该确保生产设备和品质保证测量设备，包括机械设备、电子设备、自动化设备、化学设备或者其他设备都：
在设计、生产、零件测试、中间品测试和成品测试中适合预期用途
能够产生有效的结果
由受训员工进行操作
根据适合的标准进行合理的校验
为确保成功，质量体系应该包括校验程序，该程序至少与QS规章（820.72）一样严格。
GMP校验规定的目的是确保测量仪器在准确性、精确度方面具有充分持续的良好性能。
根据所做测量的需要，公司所执行的校验程序可以简单也可以复杂。
有些仪器只需要确认其性能在规定的限度内，而其他的仪器可能需要对某一个规格进行范围广泛的校验。
生产者应该确定哪些测量对于确保成品器械符合已批准的器械主记录规格是必要的，并且确保校验程序包括这些测量仪器。
当测量设备与不属于校验系统的仪器放在相同区域时，应该通过贴标识、标签、颜色代码等区分测量设备。
区分可以确保使用正确的设备来确认器械零件、中间器械或者成品器械是否符合规格。
有时候只用于参数监测的设备不需要进行校验，但是应该加以区分（比如仪器监测）。
监测功能可能只是用来表明电压或者其他参数是否存在，但是具体的数值并不重要。
校验规定
QS规章在820.72（b）部分规定，设备应根据书面程序进行校验，该程序包括有关准确性和精度的具体说明和限度。
图5.1对误差、精确度和准确性进行了说明。
精确度没有测量单位，它只表明可重复性的相对程度，也就是一系列重复的测量所得出的结果之间的相近程度。
可重复性是稳定性的结果。
误差是测量在一系列重复的测量过程中，均值与真值的接近程度的方法。
均值是把数集中所有数字相加再除以总个数所得的数值。
准确性对仪器接近真值或者绝对值的能力进行测量。
准确性是精确度和误差的函数。
因为不同的生产商有不同的准确性要求，所以每个生产商都应该决定每个测量所需的准确程度，并提供达到准确性所需的设备。
误差大+精度高零误差+高精度
=低准确性=高准确性
•
••••
••
••
•
••••
••••••
••••
大误差+低精度零误差+低精度
=低准确性=低准确性
••
••••
•••••
•••••
••
••••
••
•
图5.1误差、精度和准确性
合理的定期的校验可以确保选定的设备持续具备所需的准确性。
GMP的校验要求是：
根据书面程序进行常规校验
对每个需要校验的设备所进行的校验进行文件记录
准确性和精确度限制的规格
校验人员的培训
使用可以追溯到国家标准和技术研究所（NIST）、其他公认的标准或者企业标准的标准
补救措施条款，用来评估对器械的质量是否有负面影响
补救措施包括对超出误差的测量结果进行重新校验并评估误差对以下方面的影响：
器械设计或者工艺验证参数或者数据
现有零件、中间品或者成品器械的质量
合适的纠正措施
设备选择
生产商应该制定并保持程序以确保采购的或者其他途径接受的设备以及相关的物资符合既定的要求（820.50）.购买稳定准确的测量设备可以降低校验的频率，增加公司计量程序的可信度。
如果经济上可行，那么高于测量所需准确性的设备可以在不重新校验的情况下比那些正好符合准确性要求的设备使用更长的时间。
但是，不应该使用“最高端”精密仪器进行常规测量，除非没有其他可行的方法。
程序
校验程序的制定可以参考许多信息来源。
仪器制造商通常会在仪器的说明书中包括校验说明。
虽然这些说明本身还不足以满足QS针对校验程序的规定，但是，通常可以将之用于实际的校验流程。
有时，存在自愿性的标准，比如美国材料与试验协会（ASTM）标准、美国国家标准学会（ANSI）的标准/以及电气与电子工程师学会（IEEE）的标准。
校验程序中所含的信息应该充分，以使得合格的人员能够正确执行校验。
本章的结尾例举了机械测量工具的校验程序实例。
常见的设备校验程序包括：
•目的和范围
•校验频率
•所需的设备和标准
•准确性和精确度的限度
•初始的检查和操作
•校验过程描述
•产品的补救措施
•文件要求。
计量管理
管理者和行政管理员应该了解计量程序的范围、重要性以及复杂程度以便进行有效管理。
选择并培训合格的校验人员是建立有效计量程序的一项重要考虑因素。
理想状态下，参与校验的人员应该具备如下资质：
•具备工作任务领域的技术教育和经验
•计量和校验理论的基础知识
•了解测量规则的基本原则、数据处理步骤以及确认要求
•整体测量程序的知识
•能够遵守有关测量设备和标准的维护和使用的说明
•良好的工作态度，以使其能够安全、细心、准确地执行其责任
校验记录
对每件设备的校验记录须包括：
•设备识别
•校验日期
•校验者
•下次校验日期
许多生产商都使用一套体系，该体系中每个设备都有贴纸或者标签，上面注明校验日期、校验人以及下次校验日期。
这些贴纸的样本见下页。
这些贴纸是用来识别测量仪器和工具状态的常见类型。
这些贴纸作为目录项提供，厂商也可以用自己的图案购买带有特制用语的贴纸。
校验日期
校验者
有效期
常见的校验贴纸表面可以书写。
出于方便使用和清除的目的，通常使用粗糙的纸、布面以及感压贴纸。
“有效期”后面的空白用来填写重新校验的到期日。
校验识别号
校验识别号或者其等同号通常是设备需要的起码信息。
这个信息使得生产者可以按照代码查找到相关的校验记录/卡片/文件。
未经校验
请勿使用
未经校验的测量设备或者不适合使用的设备应该放置于隔离区域或者贴上“未经校验”的标签。
发生破损，校验无效
这是一个用于仪器上的，露在外面的校验控制封条或者保护性遮盖物。
在没有撕掉封条或者去掉仪器包装的情况下，不得调节校验控制。
未校验仪器
用于测量或者监视仪器的贴纸，但不被用来确定在测试、生产、环境控制等方面是否与器械主记录一致。
校验信息填写到卡片或者表格上，每件设备一张卡片或者表格，或者把信息输入到计算机数据系统。
大多数数据系统包括校验日期、校验人、重新校验日期、校验原因、意见、生产商和校验实验室的地址、设备规格、序列号、用途等。
下面是用来记录校验信息的常见卡片。
卡号#______OF______
校验卡
类型生产商
型号序列号
购买日期责任人
地点校验循环
使用情况常用不常用很少使用不使用
上次校验日期
校验原因
（破损,常规校验、粗暴使用）
下次校验日期
校验信息.准确性、缺陷、润滑、清洁等
校验人姓名
公司和地址
电话
表格#1700
计划
应定期校验测量仪器，校验的时间间隔取决于设备的稳定性、用途以及使用程度。
如果先前的校验结果要求缩短校验间隔，那么应该对间隔进行缩短以确保既定的准确性。
只有先前的校验结果表明延长校验间隔不会对系统的准确性（也就是成品的质量）造成负面影响时，才能对校验的时间间隔进行延长。
生产商应该使用恰当的方法提醒员工重新校验的日期。
对于小型生产商来说，测量仪器上的校验贴纸可能就已经足够了，因为可以通过扫描贴纸对重新校验进行跟踪。
对其他的生产商来说，可能需要使用计算机系统、校验循环卡、备忘录文件或者相似物品。
校验循环卡保存在12个月（分为12部分）的备忘文件夹中。
每件测量设备有一张卡。
当月所对应部分的卡片被抽出，所列的所有设备都是经过校验的。
例如，对于半年校验循环的设备，当设备在五月份校验后，应该把卡片从五月份移动到11月份。
这样，11月份在检查文件时，循环卡就可以提醒生产商校验到期了。
重复上述过程，直到仪器发生磨损且相关的循环卡被移出文件夹为止。
如果生产商有许多仪器需要校验，那么就要使用循环卡。
仅通过浏览校验记录卡或者扫描每个仪器上的贴纸是很难对数量庞大的仪器进行跟踪的。
使用循环卡文件夹会更容易些。
如果校验记
升级会员 