同型半胱氨酸及其临床意义.docx

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同型半胱氨酸及其临床意义

同型半胱氨酸及其临床意义

同型半胱氨酸及其临床意义

----心脑血管疾病独立危险因子

一：

同型半胱氨酸理论

虽然早在20世纪30年代就有人提到同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy），但Hcy理论的真正奠基人是美国哈佛大学的病理学家McCully。

McCully在翻阅麻州总医院历史资料时偶然发现一个奇特的病例，一名8岁的男孩死于动脉粥样硬化造成的颈动脉狭窄。

基于历史中有关该男孩尿中含有大量Hcy的记载引起了McCully的注意。

经过大量实验研究，McCully于1969年首次向外界公布了他的研究成果：

造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱而是血中Hcy过高，即氨基酸代谢紊乱。

遗憾的是，McCully的理论整整被忽略了26年，McCully本人也因为哈佛大学禁止他以哈佛的名义发表“异端邪说”而辞去了其在哈佛大学和麻州总医院的职务。

90年代，在哈佛公共卫生学院对8万人跟踪研究14年得出的结论证明了McCully的理论之后，1995年以McCully论述Hcy的理论专著《心脏革命》的出版和第一届Hcy国际学术会议的召开为标记，Hcy理论正式被医学界接受。

最近10年有关同型半胱氨酸的研究论文,在MEDLINE数据库中就有7000篇之多；研究证实,高浓度的Hcy是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病独立的危险因子。

血Hcy增高与多种疾病相关,如动脉硬化相关疾病（冠心病、中风、糖尿病等）,静脉栓塞,肾脏疾病,骨质疏松,老年性痴呆,肿瘤,妊娠并发症,习惯性流产及新生儿缺陷等。

因此监测和降低同型半胱氨酸的浓度，具有十分重要的临床意义。

二：

同型半胱氨酸简介

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一种含硫分子的氨基酸。

本身不参与蛋白质合成，也没有特异的三个DNA碱基对其进行编码，食物中不含Hcy，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,主要通过再甲基化和转硫途径代谢。

需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶（CBS）及维生素B12、叶酸、维生素B6参与。

酶功能障碍或维生素的缺乏等均可导致同型半胱氨酸升高。

　HCY代谢途径有3条：

①HCY被重新甲基化为蛋氨酸：

又称为再甲基化途径，再甲基化反应需要蛋氨酸合成酶参与，同时需要维生素B12作为辅酶，在此条件下，HCY与5′-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。

肝脏中存在着另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱HCY甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。

②HCY与丝氨酸缩合为胱硫醚的反应：

又称为转硫化途径，反应由胱硫醚合成酶催化，维生素B6为辅酶，缩合成胱硫醚及水。

这一反应在生理条件下不可逆，利于HCY的转运。

生成的胱硫醚在γ-胱硫醚酶作用下裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸。

③直接释放到细胞外液。

这部分与血浆浓度密切相关。

释放到细胞外HCY的增加反映了其生成和代谢的紊乱。

有研究表明[5]，蛋氨酸的浓度可以影响HCY从细胞释放，在低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响；而高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。

同型半胱氨酸分子中的巯基具有高度的反应性，参与氧化还原反

血Hcy每增加1μmol/L，患MI危险增加18.2%，Hcy高于15.8者比低于14.1者患MI的相对危险性增加3.13倍。

Hcy是中风的一个强烈独立的危险因素。

研究还证实：

中度Hcy升高是TIA与脑卒中的独立的危险因子，叶酸可通过降低Hcy防止出血性卒中的发生。

张氏等研究1698例经冠脉造影确诊的CHD患者,302例冠脉造影阳性及500名健康国人血浆总Hcy、血脂、血糖及其他危险因素的关系，证实高Hcy血症是国人CHD，尤其是MI的独立危险因素，且Hcy水平与CHD严重程度一致。

印度研究人员对936名高危病人研究（平均随访4.5年）报告，高Hcy血症是高血压病人死亡和左室射血分数（LVEF）低的独立预测因子

瑞士Schnyder等报告，血浆Hcy可独立预测经皮冠脉介入治疗（PCI）后死亡、非致死性MI及靶病变血运重建（TLR）等不良事件。

美国专家在Framingham心脏病研究项目中发现，Hcy与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3倍。

【糖尿病及并发症防治】

国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。

监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。

Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重，与无糖尿病但具相同浓度的Hcy相比，糖尿病患者血浆总Hcy每升高5μmol/L，在未来5年的死亡率将增加3倍。

高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。

【CRF并发症防治】

慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。

高Hcy血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在CRF患者中发生率高。

Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。

补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。

Hcy水平甚至比血肌酐更能反映肾功能。

【肺血栓栓塞症防治】

研究表明，高Hcy血症（>20μmol/L）使得深静脉血栓的危险性明显增大，可能是进一步发展为肺动脉栓塞的病因，高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍。

高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。

【预测骨折风险，防治骨折】

美国和荷兰分别进行的两项流行病学研究近日得到了相同的结果：

含Hcy高的人容易骨折。

这两项结果已同时刊登在日前出版的《新英格兰医学杂志》上。

计4405人（55-91岁）观察近20年，结果，高Hcy组与低Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的4倍，女性为1.9倍。

研究证实作为骨折风险指标的“骨密度”与血中Hcy含量无关。

研究还显示，老年人骨折中19%是由高Hcy引起的，高于“骨密度低”（13%），也就是说，与使用提高骨密度的药物相比，利用维生素B类保健品降低血Hcy可能会有更好的骨折预防效果。

Hcy阻碍骨胶原这种纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。

因为，在人体骨格中的大腿骨和手腕等部位，这种“骨胶原网状结构”是人体保持骨格强度所不可缺少的。

【诊断与监测肝损伤】

常规检测方法诊断、监测肝损伤的灵敏度和特异性较低，且费用较高，本研究结果显示，血浆t-Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性；血浆t-Hcy浓度对诊断慢性肝病的特异性和敏感性较常规检测为好。

血浆t-Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。

以病理组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。

血浆t-Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选，这对引起慢性肝损伤的乙型肝炎的高发地区防治慢性肝损伤导致的肝硬化和肝癌可起到重要作用。

【优生优育与母婴健康】

流行病学研究报导5883位妇女和14,492位有怀孕并发症妇女，追踪時间1980-1996，统计结果：

血中Hcy值高的妇女容易产生：

妊娠并发症（32%）；早产（38%）；新生儿体重减低（>99%）。

叶酸与母婴健康

●母亲补充叶酸：

对胎儿及胎盘生长十分重要；可防止胎儿神经管畸型；可防止同型半胱氨酸（Hcy）值上升。

●孕妇若Hcy增高,会产生：

冠心病；妊娠合并症。

叶酸与畸型儿

●1871位孕妇来自各国,分四组:

服用叶酸;服用叶酸和其他维生素;服用维生素;皆不服用.

●结果:

服叶酸组比沒有服用组出生脑神经管缺陷发生率低72%。

美国卫生部发表声言

●“只要生育年龄的妇女,不论何時怀孕,每天都一定要摄足400微克的叶酸,才能确保日后出生的宝宝健康,聪明”。

●叶酸是胎儿脑部细胞和脊椎发育時,不可缺乏的营养素.●孕妇追踪检查同型半胱氨酸及叶酸可以确保孕育健康新生命及保障生产过程顺利。

孕妇检测Hcy临床意义：

对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意义。

【肿瘤防治】

Hcy大部分来源于细胞蛋氨酸。

蛋氨酸是需由饮食摄入的必须氨基酸。

细胞内Hcy通常以较快速率向胞外分泌，Hcy在血浆和尿中的浓度反映了细胞内Hcy产生和利用之间的平衡，而Hcy的血液浓度反映了细胞的Hcy浓度。

Hcy的检测目前已作为临床冠心病的一独立风险因子。

现研究发现：

未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有许多患者的血清tHcy升高。

Ueland和Refsum在白血病患者的研究中对此的一个解释为tHcy升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致。

另一方面，我们知道许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的，因为恶性细胞不能转化Hcy为蛋氨酸。

蛋氨酸的依赖或高Hcy血症可能是恶性肿瘤的一表型表达。

LilyL等在一组未用药的肿瘤患者中将tHcy浓度同主要的肿瘤标志物进行了比较，发现tHcy血清浓度的变化同血清肿瘤标志物卵巢癌的CA125，乳腺癌的CA-15-3，胰腺癌的CA19-9及结肠癌的CEA的变化是平行的。

这个结果强烈提示血清tHcy与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生率。

换言之，血循环中的tHcy似是在治疗中监测癌症患者的更好的肿瘤标志物，因为它不仅可准确反映肿瘤细胞的增生率，还具有作为肿瘤发生的早期标记物和监测复发的敏感标记物的潜力。

【老人痴呆早期诊断与监控】

弗明汉医学研究中心对1092例（>76岁）追踪调查8年Hcy值，结果：

tHcy超出14μmol/L，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍

；英国OPTIMA项目研究发现：

同型半胱氨酸水平大于11.2μmol/L的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。

阿尔茲海默症（Alzheimer’sDisease）又称初期老年性痴呆，因缺乏叶酸引起高Hcy血症引起。

高Hcy能够通过血管疾病、淀粉毒性或者对神经细胞的直接毒性，升高早老性痴呆的发病率。

脑卒中、老年性痴呆或轻度认知功能受损的病人，应检查是否同时患有高Hcy血症，如患有高Hcy血症或与之有关的肾功能衰竭及甲状腺功能低下等应及时用叶酸治疗。

检测对象

◆心脑血管疾病患者及有心脏病家族史者。

◆体检：

育龄妇女和40岁以上者。

◆Hcy相关疾病患者。

适用科室

体检科、心脏科、神经科、内分泌科、肾脏科、老年科、消化科、呼吸科、妇产科、眼科、肿瘤科、骨科、外科等。

四：

同型半胱氨酸的检测方法

最早检测同型半胱氨酸是氨基酸分析法，Ueland等测定血清中同型半胱氨酸，后经改良，目前常用方法包括以下几种。

（1）同位素法：

由Refsum等1985年建立的方法。

该方法通过14C标记的腺苷与HCY缩合后，经色谱分离，液体闪烁计数放射强度来测HCY浓度。

该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有放射污染，未能推广使用。

（2）色谱法：

1987年Stabler首先报道了气相色谱――质谱法测定同型半胱氨酸。

该法可同时测定半胱氨酸、蛋氨酸、胱硫醚和甲基甘氨酸等多种物质。

虽然灵敏度、特异性好，但仪器价格昂贵而不能推广。

高效液相色谱法（HPLC）是目前比较成熟且推广使用的方法，不足之处是样品处理、层析条件医学教育`网搜集整理、样品检测及定量的诸多变异医学教育`网搜集整理，使其难以标准化。

Fiskertrand等首先于1993年用全自动高效液相色谱法对血浆和尿液的HCY和硫醇物进行测定。

HPLC根据衍生方式（柱前或柱后衍生）、检测方法（荧光、电化学）可分为多种方法。

应用HPLC准确测定同型半胱氨酸需要优良的设备、高超的技术经验和应用HPLC方法适当的时间，另外选择和制备内部质控也相当重要。

（3）免疫学法：

该法应用特异性的抗S-腺苷同型半胱氨酸单克隆技术，采用荧光偏振法或免疫法测定HCY。

此方法快捷、操作简单、自动化程度高，可减少人为误差，具有良好的准确度与精密度，适合大多数临床实验室应用。