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循证医学与Meta分析
尽可能搜集最大量的各种经验事实,并把这些事实加以比较,然后以最简单最全面的命题总结出来。
换句话说,我们必须采用归纳法。
普朗克（德国物理学家,1858—1947）
第二十章循证医学与Meta分析
随机对照试验是过去半个世纪中医疗卫生领域中的最重要发展，而未来20年的最重要发展将是借助Cochrane协作网传递随机对照试验的系统评价。
目前的最重大挑战之一是为一线工作的医生提供有用的信息，帮助他们采纳证据和实施循证医学。
第一节循证医学简介
一、循证医学的提出及涵义
半个世纪前，英国Sackett教授首先开始了随机对照临床试验，率先把严格的数理统计理论应用于临床研究中，此后英国流行病学专家ArchieCochrane教授于1979年提出各专业应将所有的随机对照试验（RCT）资料收集起来进行系统评价（systematic review，SR），并随着新的试验的出现随时更新，为临床医疗实践提供可靠依据。
这一观点得到世界医学界的强烈反响，于上世纪80年代出现了跨国合作，对心血管、癌症、消化道疾病等常见病的疗法进行系统评价，这些评价报告对改进临床实际工作和指导临床研究课题的方向，产生重大影响，被认为是临床学发展史上的一个重要里程碑，也由此导致了循证医学的诞生。
那么什么是循证医学呢？
循证医学是以科学证明的最佳临床研究为依据，谨慎、明确和确切地做出医疗决策。
在大规模临床试验结果基础上，同时注重结合医生个人专业知识和临床经验，考虑病人的情况后做出的医疗决策，目的是更好地解决临床实际问题，包括发病与危险因素、疾病的早期诊断与提高诊断的准确性、疾病的正确合理治疗与应用有疗效的措施、疾病预后的判断与改善预后以及提高病人生存质量等内容。
循证医学将试验结果和结论应用到某个疾病的治疗中，使治疗方案更趋合理化。
它的最大特点是评价治疗方式的有效性及安全性时，以患者的“预后”为指标，进行大规模的随机对照研究。
循证医学实践由三部分内容组成：
第一部分是病人，病人的知识、态度、行为及所处的社会背景对治疗决策是有影响的，因此病人需要参与到治疗决策中来；第二部分是医生，医生面临着疾病的诊断和治疗，要正确诊疗疾病，除了丰富的临床经验和已掌握的医学理论知识之外，还需要因地制宜地解决病人的疑难问题，不断地更新知识以及掌握新技能；第三部分内容就是需要发掘和掌握当前研究的最佳证据。
这三部分内容的有机结合可以取得对病人诊治的最佳效果。
二、循证医学的一些特点
循证医学是在临床实践中医生对病人的诊治决策，建立在最新、最佳的研究证据、临床经验和病人的选择三方面恰当结合的基础上。
循证医学强调研究证据，但其不是片面强调研究证据，还需医生的丰富实践经验和病人的主动参与。
循证医学中所要求的证据是“最佳研究证据”，包括关于诊断、治疗、预后、预防和康复护理等方面的高质量临床研究数据和结论。
循证医学的研究证据可扩展到多种研究方法所提供的研究结论，但人们最为关注的是由随机对照试验研究所供的研究证据。
循证医学对临床试验中随机对照研究的研究证据评价的要求是：
在明确研究对象的纳入条件和排除条件的前提下，有足够大的样本，随机化分组，并有研究条件齐同的对照，实施中遵循盲法原则。
循证医学的研究方法往往是多中心大规模的、前瞻性的并随机双盲的研究，而非传统的对药物疗效评价的方法，循证医学的研究方法需对病人进行长时间的随访观察，一般多为跨国、数十甚至上百家医疗中心参加的研究，因此可以认为所得到的研究结论更可靠。
临床医师的经验证据与循证医学的证据不完全相同,循证医学证据在取舍标准、方法及证据的社会含义方面有较大的变化。
随机对照临床试验（RCT）既是一种临床研究最佳方法，也是评判一个临床研究的金标准。
最佳证据的来源，包括收集高质量的临床研究成果，对现代基础医学研究成就、专著和专辑等资料进行严格评价后获得。
同时，循证医学的基础学科----临床流行病学强调以人群整体作为研究对象，而不是以单个的人，更不是动物。
因此循证医学认为从临床试验中获取证据较动物实验具有更重要的意义。
循证医学十分重视治疗措施对于患者的生活质量、功能状态、病死率和卫生经济学指标的评价。
它尤其强调证据的可靠性，即证据必然来源于设计严谨、方法科学、结论可靠的临床研究报告。
从随机对照临床试验（RCT）中所获取的证据，被认为真实性和可靠性是最强的。
而对多个随机对照试验进行系统评价和Meta-分析的综合结论比单个的随机对照试验具有更强的说服力。
三、循证医学与Meta分析
开展循证医学的一条途径是对临床研究资料进行二次分析评价，即撰写系统评价，为循证医学实践者提供最佳研究证据。
在分析评价中，一种称做Meta分析（也称荟萃分析）的方法可将若干个单中心随机对照试验的数据结果进行综合分析。
在循证医学中临床研究证据的论证强度分级，按其质量和可靠程度可分为五级，其可靠性依次降低。
一级：
按照特定病种的特定疗法，收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）后所作的系统评价/Meta分析。
二级：
单个样本量足够的RCT结果。
三级：
设有对照组但未用随机方法分组。
四级：
无对照的病例观察。
五级：
专家意见。
循证医学中，提供最佳研究证据的方法是撰写系统评价。
什么是系统评价呢？
系统评价是循证医学的主要分析方法之一，它是用系统、明确的方法针对某一特定的临床问题的相关研究进行鉴定、选择和严格评价，从符合纳入的研究中提取并分析资料，得出综合性的研究结论。
在系统评价中如果采用统计学的方法对资料进行定量的综合即为Meta分析，当资料不适合作定量合并时，也可对资料进行定性的综合，即不用Meta分析的方法，称为定性的系统评价。
因此系统评价有定量和定性之分，可见系统评价与Meta分析不完全等同，Meta分析强调对同一问题的研究结果进行定量的合并分析，但它可以是系统的，也可以是不系统的。
在进行综述时，全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床科研结果与数据，筛选出符合质量标准者，进行Meta分析（一种定量合成的方法），以得出综合可靠的结论称之为定量的系统评价。
那么什么是Cochrane系统评价呢？
Cochrane系统评价是系统地对医疗保健干预措施的获益和危险的可靠证据进行更新的概括，Cochrane系统评价旨在帮助人们在实际工作中进行决策。
其制作是通过Cochrane协作网提供的ReviewManager（RevMan）软件进行的，在该软件的手册中有一套固定的格式可供系统评价者使用。
Cochrane系统评价完成后在Cochrane图书馆上发表。
医学实践中当某种疗法的多个临床试验显示疗效不一致时，或当单个的样本量都偏小不能显示出统计学差异时，或当大规模的临床试验花费太大不可能开展及临床中计划开展新的临床试验时，可开展系统评价的研究。
以往的实践证明随机对照试验及Meta分析的许多研究结果，对改进临床实践及指导临床研究课题的方向，具有重要的临床指导意义。
目前循证医学的系统评价发展迅速，已日趋广泛地应用于各种临床科研。
系统评价的制作成功使人们更确切地了解各种临床诊疗方法的应用场合及应用效果，帮助医生决定在不同的病人群体、不同的应用背景下如何选择最佳治疗方案。
循征医学的内容十分丰富，目前研究的领域涵盖着病因学、诊断试验、治疗性临床试验、药物不良反应、疾病预后、临床经济学、卫生技术评估、临床决策分析等方方面面的研究评价。
第二节 Meta分析
一、Meta分析的含义
Meta分析方法是近年来发展起来的一种分析方法，1976年由Glass命名，最初主要用于心理治疗的评价。
上世纪80年代后不断完善，现已广泛用于临床研究。
Meta分析的定义为对具有相同目的相互独立的多个研究结果进行定量综合分析，被称之为“分析的分析”。
它是一种对研究结果进行齐性检验并对其合并的一种统计方法。
1991年，Fleiss和Gross对其的定义如下：
“Meta分析是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。
比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。
”这一定义不仅明确了Meta分析的目的是比较和综合多个同类研究结果，而且明确指出Meta分析与其它统计方法一样，对资料也有一定要求，而不是不论什么研究的结果均能进行Meta分析。
二、发展概况
19世纪30年代，人们研究开发了一些统计学技术来用于不同研究资料的合并，如Tippett于1931年、Fisher于1932年及Cochran于1937年等均提出合并资料的方法，然而过了相当长的时间后，Meta分析才被引用于医学领域研究对干预效果的评价，其中有些例子见于1966年和1977年。
Meta分析由Glass1976年首次提出，ThomasCChalmers在1982年对该方法产生了疑虑，而正是ThomasCChalmers和他的小组提出累积性Meta分析的概念。
累积性Meta分析只需将每一项新的随机试验结果累加到已知的针对某病某干预的随机临床试验Meta分析结果中。
这也是Cochrane协作网蕴藏的基本理念之一。
以此，用户和医疗卫生提供者能够以最新的干预效果对评价不断地进行更新。
三、应用Meta分析的基本步骤
Meta分析本质上是一种观察性研究，包括提出问题，收集文献、评价研究过程和提取分析数据，撰写综述报告等基本研究过程。
完整的Meta分析研究，应包括下面几个步骤：
（一）提出问题，并制定研究的计划。
在医学科研中，开展一项研究前均需要做出详实的研究计划，这样才能保证科研的质量和研究的顺利完成。
Meta分析同样需要先做出一份研究设计方案。
研究方案的首要内容是明确研究目的，提出研究问题，此过程即文献复习过程。
Meta分析课题一般来自临床研究或流行病学研究中的不确定或有争议的问题，比如一些临床治疗方案的研究结论不一致，一些预防干预措施的收益难以确定，众说不一；人群研究中对疾病病因的研究结论不明确等等，在这种情况下，需对多个研究结果进行综合和评价。
在研究目的中应明确提出研究因素、研究对象和试验效应，利于研究的顺利进行，也为人们应用研究结果时提供必要的参考。
（二）收集文献收集的文献主要是原始研究文献。
全面系统和完整地收集与研究目的相关的文献是Meta分析有别于传统综述的重要一点。
制定研究计划时就应初步确定检索策略，遗漏文献可能会对结果的评价产生重要影响。
收集文献的方法形式很多，如人工检索、光盘检索或互联网检索等。
下面是部分常用的医学数据库：
1.Medline数据库：
此数据库是检索国外医学文献的首选检索工具。
Medline数据库提供了多种检索入口，特别是可以用规范化的主题词进行检索，有着较好的查全率和查准率。
在网上检索Medline数据库，其数据每周更新，且免费使用。
还可利用美国国立图书馆提供的网络检索系统PubMed网址为：
。
2.中国生物医学文献数据库（CBMdisc）：
是检索中国国内文献的首选检索工具。
它的检索方式与Medline数据库相似。
此数据库存收录了1980年以来中国的100多万条医学文献记录，但其缺点是更新较慢。
3.Cochrane图书馆（CochraneLibrary）：
是由Cochrane协作网出版的电子出版物，用于临床医生、临床科研和教学工作者、医疗卫生行政部门有关人员等，其主要包括以下内容：
（1）Cochrane系统评价资料库（Cochranedatabaseofsystematicreview,CDSR）：
该库收集了各Cochrane系统评价组在统一工作手册指导下对各种健康干预措施作出的系统评价，包括全文（completereview）和研究方案（protocol）。
（2）疗效评价文摘库（databaseabstractsofreviewsofeffectiveness,DARE）：
该库包括非Cochrane协作网成员发表的系统评价的摘要和目录。
（3）Cochrane临床对照试验注册资料库和Cochrane临床对照试验资料库（CCTR）：
资料来源于专业临床试验资料库和在MEDLINE上被检索出来的临床试验报告，还包括协作网成员从有关医学杂志、会议论文集和其他来源中收集到的临床试验报告等。
CENTROL资料库主要为各Cochrane系统评价组提供所有可能与系统评价相关的研究信息，帮助系统评价组检索有关研究报告。
除了这些常用的数据库外，一些医学期刊也提供部分免费的全文服务，如BMJ、JAMA等。
手工检索也常作为数据库检索的重要补充。
此外，还有很多文献如专著、会议论文、学位论文、政府出版物等，为保证查全，应尽可能地收集这些文献。
如果是临床试验的课题，还应考虑向国内外各种临床试验资料库索取资料，特别是这些资料库中可能有一些是未发表的阴性结果，如果未能检出，可能导致发表偏倚，对Meta分析的结论会产生比较大的影响。
（三）选择符合纳入研究的文献首先需确定文献的纳入标准和排除标准。
在制定文献纳入和剔除标准时，应尽可能减少选择偏倚，使分析结果有较好的可重复性。
这些标准的制定需从研究对象、研究设计类型、暴露和干预措施、研究结局、研究开展的时间、发表的语种及样本大小、随访的年限等方面加以考虑和限定。
之后需列出所有检索的文献，根据制定的纳入和排除标准进行选择和判断，对于排除的文献要说明排除理由及对总的结果有无影响。
（四）提取纳入文献的数据信息，制定综合分析方案。
从纳入文献中提取的信息必须是可靠、有效和无偏的，提取的信息应包括基本信息、研究特征、结果测量等内容。
为保证数据收集的质量，最好由两人以上独立进行文献选择和资料提取工作。
在提取信息时，应考虑效应指标的选取，在进行Meta分析时，应明确对哪些效应指标进行合并。
（五）纳入研究的质量评价。
纳入研究的质量评价是对Meta分析结果进行敏感性分析时判断文献权重的依据，可用于考察和解释研究间的异质性及研究结果的差异。
临床流行病学的文献质量评价方法包括内在的真实性、外在真实性和影响结果解释的因素等三个方面。
研究的内在真实性是最重要的，主要是考察各个研究是否存在偏倚及其影响程度，纳入文献的质量高低可以用权重表示，也可以用量表或评分系统进行系统评分。
但目前文献质量的评价尚缺乏一个“金标准”，各种评分系统有待在实践中进一步验证和完善。
（六）资料的统计分析统计学处理是Meta分析最重要的步骤之一，这种定量合并的方式是Meta分析有别于一般意义上的文献复习。
统计分析内容主要包括：
1.对收集到的各项研究结果进行同质性检验。
2.使用目前得到公认的随机效应模型或固定效应模型计算各项研究结果合并后的指标和统计量等，如事件发生率、相对危险度/特异危险度（RR/OR）等，并检验其结果是否一致。
3.计算各种效应指标的可信区间。
这些内容将在下一节中详细述及。
（七）结果分析与讨论Meta分析的结果常包括各种效应指标，如标准化的均数差值、相对危险度、相关系数、生存率等等。
对Meta分析的结果，不仅要看其数值的大小，还需要做更多的分析讨论。
这些分析讨论主要在下面几个方面：
1.当纳入的研究存在异质性时，应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响。
异质性的主要来源有研究纳入和剔除标准不一致，各个研究的基线水平、干预措施和结局变量不同等。
对有明显异质性的研究，如可得到原始资料，可深入讨论异质性的来源，并采用多重回归模型进行分析。
2.讨论是否需做亚组分析。
3.讨论各种偏倚的识别和控制：
在Meta分析的各个步骤中，均有可能产生偏倚。
在看Meta分析结果时应考虑偏倚的影响。
4.对Meta分析结果的实际意义进行讨论。
在报告Meta分析的结果时，应结合研究背景和实际意义进行讨论，必要时可比较大样本的单独研究与Meta分析结果的一致性。
第三节Meta分析的统计分析方法及软件实现
Meta分析根据效应指标选择的不同，可分为对离散型资料和连续型资料等的合并计算。
下面结合软件分别加以介绍。
一、Meta分析资料合并计算步骤和分析模型的选择
（一）Meta分析研究资料的统计学合并分析步骤。
一般可分为下面几个步骤：
1.每个独立研究中效应指标和统计量的计算。
2.选择适当的统计分析模型。
3.对各研究进行齐性检验。
4.计算合并效应的大小及可信区间的估计。
5.进行合并后效应的假设检验。
（二）Meta分析的原理及模型选择
Meta分析的效应合并时的变异来自于研究内的变异和研究间的变异。
如果变异主要来自于研究的内部，则可选用Meta统计分析的固定效应模型进行分析。
如果变异中研究间的不同所占的比例较大，则需选用随机效应模型进行分析。
较常用的固定效应模型的Meta分析方法有Mantel-Haenszel统计方法（仅适用于效应指标为OR）、Peto法和General-Variance-Based统计方法。
固定效应模型的统计方法要求Meta分析中的各个研究的总体效应指标（如：
两组均数的差值等）是相等的，并称为齐性（Homogeneity）。
随机模型对效应指标没有齐性要求。
有些研究的研究目的是相同的。
但由于它们的观察指标往往采用不同的检测方法而使各个研究的结果无法进行直接的比较。
因此这些效应指标通过标化后就有可能进行比较及进行Meta分析。
在具体运用Meta分析方法可采用下列分析策略：
如果各个研究的效应指标是齐性的，则选用固定效应模型统计方法：
（1）效应指标为OR，采用Mantel－Haenszel统计方法及Peto法。
（2）效应指标为两个均数的差值、两个率的差值、回归系数、对数RR等近似服从正态分布的效应指标，则采用General-Variacne-Based方法进行Meta统计分析。
如果各个研究的效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用固定效应模型解释，则采用随机模型进行Meta统计分析。
常用分析方法是D-L法。
为了使读者较容易地掌握Meta分析方法，以下将结合CHISS软件的Meta分析操作命令，通过实例介绍Meta分析步骤和软件操作以及相应的统计分析结果的解释。
二、离散型资料的Meta分析方法及软件实现
离散型资料的Meta分析方法即研究资料的效应指标为OR值时的合并。
下面举例说明。
例20-1为了研究阿斯匹林（Aspirin）预防心肌梗塞（MI）后死亡的发生情况，美国在1976年－1988年间进行了7个关于Aspirin预防MI后死亡的研究，其结果见下表20-1，在这些研究中6次研究结果表明Aspirin组与安慰剂组的MI后死亡率的差别无统计意义，只有一个研究的结果表明Aspirin在预防MI后死亡有效并且差别有统计学意义。
现根据表20-1所提供的资料作Meta分析。
表20-1Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果
研究
Aspirin组
安慰剂组
编号
观察
人数
死亡
人数
死亡
率PE（%）
观察人数
死亡人数
死亡率PC（%）
P值
OR*
1
615
49
7.97
624
67
10.74
0.094
0.720
2
758
44
5.80
771
64
8.30
0.057
0.681
3
832
102
12.26
850
126
14.82
0.125
0.803
4
317
32
10.09
309
38
12.30
0.382
0.801
5
810
85
10.49
406
52
12.81
0.229
0.798
6
2267
246
10.85
2257
219
9.70
0.204
1.133
7
8587
1570
18.28
8600
1720
20.00
0.004
0.895
注：
。
可以证明：
OR>1对应PE>PC；OR<1对应PE（一）手工计算步骤
本例的具体分析和计算步骤如下：
1.首先将资料改写为下表：
表20-2Mantel-Haenszel计算用表
Aspirin组
安慰剂组
研究
编号
死亡人数
（a）
存活人数
（b）
死亡人数
（c）
存活人数
（d）
样本量
（n）
权重
（w）
OR
w×OR
1
49
566
67
557
1239
0.0389
0.7197
0.0280
2
44
714
64
707
1529
0.0412
0.6808
0.0280
3
102
730
126
724
1682
0.0205
0.8029
0.0165
4
32
285
38
271
626
0.0648
0.8007
0.0519
5
85
725
52
354
1216
0.0352
0.7981
0.0281
6
246
2021
219
2038
4524
0.0096
1.1327
0.0109
7
1570
7017
1720
6880
17187
0.0015
0.8950
0.0013
合计
0.2116
0.1647
其中括号中的a,b,c,d,w为统计计算公式中所对应的符号。
表中权重
2.计算Mantel-HaenszelOR:
3.OR的齐性检验
H0：
各个研究的总体OR相同
H1：
各个研究的总体OR不全相同。
OR的齐性检验在统计软件中一般采用Breslow-Day齐性检验。
由于Breslow-Day齐性检验方法计算步骤较为复杂。
请另参阅相关书籍。
各个研究的OR齐性检验的卡方值为9.95，自由度为6，相应的P值=0.1269，设齐性检验的检验水平α=0.1，P>0.1，因此可近似认为OR是齐性的。
如果OR齐性，则用Mantel－Haenszel方法计算总体ORMH的95％可信区间以及检验H0：
总体ORMH＝1。
综合效应的统计检验H0：
总体OR＝1；H1：
总体OR≠1
设综合效应的统计检验水平α=0.05，对应的Mantel－Haenszel卡方=10.82，自由度为1，相应的P值=0.0010<0.05，因此可以推断综合分析中总体OR不等于1，OR的Mantel－Haenszel估计值＝0.8968，相应的95%可信区间为（0.8405，0.9570），因此在95%可信程度下推断综合分析的总体OR<1（即总体OR<1的概率大于0.95）。
4.结论
由于本研究的
，因此可以推断：
Aspiring组的死亡率低于安慰剂组的死亡率，并且差别有统计意义。
结论：
服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。
（二）应用CHISS软件运算
1.进入数据模块：
打开已有数据文件b20-1.DBF.
点击数据→文件→打开数据库表→找到文件名：
b20-1.DBF→确认
2.进入评价模块，进行统计计算。
点击评价→评价方法→Meta分析→两组OR的值合并。
在如下的结构中选择相应的变量。
暴露组 未暴露组
病例：
暴露发生数 病例：
未暴露发生数
对照：
暴露未发生数 对照：
未暴露未发生数
→确认
3.进入结果模块，查看结果。
以下内容为Peto法计算结果：
Meta分析，病例-对照研究OR值的合并与齐性检验（Peto法）。
检验假设：
H0：
总体OR=1;H1:
总体OR≠1
表20-3Peto法计算结果：
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
OR值标准误95%置信区间
─────────────────────────
固定效应模型
合并OR0.89680.03310.84
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