药物化学101.ppt

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第十章抗寄生虫病药物,药物化学,知识目标：

学习目标,了解抗丝虫病、抗血吸虫病药的类型和常用药物理解驱肠虫药、抗疟药的类型及常用药物理解抗疟药青蒿素的构效关系掌握驱肠虫药、抗疟药、抗滴虫病药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,能力目标：

学习目标,能写出驱肠虫药盐酸左旋咪唑、阿苯达唑的结构特点和抗疟药青蒿素的结构特点，能认识青蒿素、磷酸氯喹、乙胺嘧啶、甲硝唑的结构式能应用驱肠虫药、抗疟药典型药物的理化性质解决该类药物的鉴别、贮存保管及临床应用问题,本章结构图,简介,抗寄生虫病药物（antiparasitics）是指可杀灭、驱除或预防寄生在人体或其他牲畜体内的寄生虫的药物。

由于对寄生虫病的防治工作十分重视，自20世纪80年代以来，我国寄生虫病发病率已经明显下降，抗寄生虫药物市场份额也愈来愈小。

只要诊断明确，绝大多数寄生虫病患者均可治愈，抗寄生虫病药物在防治寄生虫病的综合措施中起必不可少的作用。

抗寄生虫病药物按寄生虫病的主要种类可分为：

驱肠虫药抗血吸虫和血丝虫药抗疟药抗滴虫病药其他抗寄生虫病药,相关链接,常见的寄生虫病有蠕虫病（如钩虫病、蛔虫病和丝虫病等）、吸虫病（如血吸虫病、肝吸虫病等）、原虫病（如疟疾、阿米巴病、滴虫病等）等，上述疾病多由肠虫、丝虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴原虫及滴虫等引起。

肠虫主要有蛔虫、钩虫、蛲虫、绦虫等；丝虫有多种，在我国主要是马来丝虫及班氏丝虫；血吸虫主要包括埃及血吸虫、日本血吸虫及曼氏血吸虫；能够寄生于人体并引起疟疾的疟原虫有四种，分别为恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫，在我国临床常见的为间日疟原虫和恶性疟原虫引起的疟疾；阿米巴是一种单细胞原虫；滴虫一般指阴道毛滴虫。

常见的寄生虫病及相应的寄生虫,第一节驱肠虫药,结构类型,驱肠虫药按化学结构可分为：

哌嗪类咪唑类嘧啶类三萜类酚类目前临床使用的驱肠虫药物大多数都是咪唑类药物。

咪唑类的典型药物,本类药物主要包括左旋咪唑及其衍生的含有咪唑环的药物。

相关链接,左旋咪唑是四咪唑的左旋体，保留其结构中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到了阿苯哒唑（Albendazole）、甲苯哒唑（Mebendazole）、氟苯哒唑（Flubendazole）、奥苯哒唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药。

咪唑类驱肠虫药的结构改造与常用药物,相关链接,其中阿苯哒唑具有广谱、高效、低毒等优点，为该类药物中驱虫谱广、杀虫作用最强的一种，奥苯哒唑为广谱驱肠虫药，主要适用于钩虫、蛔虫及鞭虫，作用机制与阿苯哒唑相同。

甲苯哒唑常以与盐酸左旋咪唑制成的复方制剂应用于临床，二者配伍，驱虫效力增强，且减少两者的不良反应，使排虫集中和时间提前，确保驱虫效果。

特别是人类比翼线虫病是一种罕见的人体寄生虫病，自1913年发现至今，全球病例近100多例。

但给予甲苯达唑治疗后，感染症状完全消失。

咪唑类驱肠虫药的结构改造与常用药物,盐酸左旋咪唑LevamisoleHydrochloride,性状：

本品为白色或微黄白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。

在水中极易溶解，易溶于乙醇，微溶于氯仿。

鉴别：

本品水溶液与氢氧化钠溶液共沸，放冷，滴加亚硝基铁氰化钠试液，显红色，放置后颜色逐渐变浅。

本品因分子结构中具含氮杂环，可与碘试液、碘化汞钾和苦味酸试液作用分别产生红棕色、淡黄色和黄色沉淀。

作用：

本品为广谱驱肠虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫都有效，也能抗丝虫，尤其对蛔虫的效果最佳，比哌嗪的抗蛔虫作用强而快。

本品能够抑制蛔虫肌肉中琥珀酸脱氢酶的活性，但对哺乳动物的琥珀酸脱氢酶无影响，故对宿主的毒性很小。

本品呈左旋光性，活性为消旋体的1-2倍。

此外，本品又是一种非特异性免疫调节剂，有免疫增强功能，增强机体抗感染能力，并可用于癌症的辅助治疗。

盐酸左旋咪唑,阿苯哒唑Albendazole,鉴别：

本品为苯并咪唑类化合物，在稀硫酸中，滴加碘化铋钾试液产生红棕色沉淀。

药用品的商品名为肠虫清。

作用：

本品口服后胃肠道吸收较差，但在体内迅速代谢为亚砜和砜类化合物，仍有驱虫活性。

本品为广谱、高效驱虫药，对蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫有作用，对成虫和虫卵均有抑制活性，也可用于家畜驱虫如治疗囊虫和包虫病。

但实验发现治疗剂量有致畸作用和胚胎毒性，故2岁以下幼儿及孕妇禁用。

阿苯哒唑,实例分析,阿苯哒唑商品名为肠虫清，因为其对虫卵发育有显著的抑制作用，服药后部分患者腹痛持续1天3天，并有少数呕吐蛔虫，或出现食道及咽部虫蠕动感，所以很多人认为，服用肠虫清对成虫无效。

这种说法不正确。

分析：

阿苯哒唑在体内可迅速代谢为亚砜和丙硫唑砜等化合物，抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致虫体糖原耗竭，同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍三磷酸腺苷的生成，导致虫体失去能量供应而不能生存和繁殖。

为该类药物中驱虫谱广、杀虫作用最强的一种，对于肠道内外寄生虫均有杀灭作用，适用于各种线虫、血吸虫、绦虫、囊虫及钩虫的驱虫治疗。

但阿苯达唑对虫体作用缓慢，不能迅速杀死蛔虫，以致服药后部分患者腹痛延续，少数呕吐蛔虫等现象，阿苯达唑和噻嘧啶两药复方制剂有明显协同作用，可加速蛔虫排出，减少腹痛反应和蛔虫骚动引起的并发症。

其他类型驱肠虫药,嘧啶类的驱肠虫药有噻嘧啶（Pyrantel）和奥克太尔（酚嘧啶，Oxantel）等，二者均以双羟萘酸盐供药用。

三萜类驱虫药主要为楝科植物苦楝树或川楝树的根皮和树皮中的有效成分川楝素（Toosendanin），为含呋喃环的三萜化合物，主要用于治疗蛔虫病。

酚类药物如鹤草酚（Agrimophol）及氯硝柳胺（Niclosamide）等。

前者可用于驱绦虫、蛔虫等。

氯硝柳胺又名灭绦灵，主要用于驱牛绦虫和猪绦虫等，也可用作杀螺剂。

此外中药槟榔、南瓜子、仙鹤草等均有驱绦虫作用，特别是南瓜子无毒性，可作为首选驱绦虫药。

课堂活动,理想的驱肠虫药，应口服有效，通过胃肠道时不易为人体吸收，而在肠道局部却保持高浓度，对肠寄生虫具有高度的选择性；对人体毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小；性质稳定，生产简便，贮存、运输方便，价格低廉。

根据所学知识分析理想的驱肠虫药的特点是什么？

第二节抗血吸虫和血丝虫病药,抗血吸虫病药,抗血吸虫病药和抗肺吸虫病药、抗华支睾吸虫病药共同是抗吸虫病药，其中血吸虫病在全世界流行最广。

在我国及亚洲流行的是日本血吸虫病。

血吸虫病治疗药可分为锑剂和非锑剂两类。

锑剂主要有酒石酸锑钾，其毒性较大且必须静脉注射，停药后复发率高，现已少用。

葡萄糖酸锑钠、没食子酸锑钠和二巯基丁二酸锑钠等是我国相继合成的新锑剂，主要是肌肉注射。

非锑剂早期药物主要有硫恩酮、羟恩酮（海恩酮）等，我国于1962年设计并合成了高效杀菌剂5-硝基呋喃类的衍生物-呋喃丙胺（F30066，Furapromide）。

对血吸虫的幼虫和成虫均有杀灭作用，且对急性血吸虫病或慢性血吸虫病重复感染而有急性症状者，有明显的退热作用。

还有吡喹酮（Praziquantel）原为抗绦虫药，后来发现为广谱抗吸虫药。

呋喃丙胺,吡喹酮,寄生于人体的丝虫有多种，在我国主要是马来丝虫及班氏丝虫。

抗血丝虫病药物早期以砷剂为主，但由于毒性大、疗效差，现已不用。

1947年发现的乙胺嗪（Diethylcarbamazine），虽然疗效较差，副作用较大，但至今仍为治疗血丝虫病的首选药物。

我国通过化学合成的抗丝虫新药呋喃嘧酮（Furapyrimidone）作用优于乙胺嗪，机制与其相同。

伊维菌素为一种广谱抗生素，是防治盘尾丝虫病（我国目前无此病）的首选药。

抗血丝虫病药,枸橼酸乙胺嗪呋喃嘧酮,第三节抗疟药,简介,抗疟药是指能预防、治疗或控制疟疾传播的药物。

疟疾是由受疟原虫感染的雌性蚊子传染给人类的一种传染性疾病。

在我国临床常见的为间日疟原虫和恶性疟原虫引起的疟疾。

类型,抗疟药的早期开发是从天然产物中得到活性成分，可直接成为药物，或经过结构改造发展成活性药物，现亦采用全合成方法制备，因此抗疟药按来源可分为天然药物、半合成药物和合成药物三类。

天然药物主要有第一个抗疟药-奎宁（Quinine）、青蒿素半合成药物主要是青蒿素衍生物如双氢青蒿素（科泰新）、蒿甲醚（Artemether）、-青蒿酸钠和青蒿琥酯等合成药物主要包括奎宁的结构改造产物如氯喹、伯氨喹等目前国内外正在进行寻找更稳定的青蒿素类衍生物及人工合成三噁烷类和四噁烷类药物的探索性工作，进展也十分喜人。

人工合成的四噁烷类体外抗疟作用较青蒿素高出数千倍，且容易制备，很有发展前景。

典型药物,磷酸氯喹ChloroquininePhosphate,性状：

本品结构中含有手性碳原子，药用品为消旋体。

遇日光渐变色，应避光贮存。

鉴别：

本品分子结构中含有碱性的叔氮原子，水溶液与苦味酸试液作用，可生成黄色沉淀。

作用：

本品作为抗疟药，主要作用于红细胞内期裂殖体，有效地控制疟疾症状的发作，其特点是作用快、效力强、作用持久。

实例分析,磷酸伯氨喹具有8-氨基异喹啉结构，不溶于水，其固体露置空气中很稳定，贮存过程中不必采取任何防分解的措施。

磷酸伯氨喹（PrimaquinePhosphate）的性质,伯氨喹,分析：

上述说法不准确，伯氨喹具有8-氨基喹啉结构，显弱碱性，可与磷酸成盐，溶于水，其固体露置空气中短时间虽较稳定，但水溶液露置空气中遇光易变色，应避光贮存。

课堂活动,奎宁分子结构中喹啉环的氮原子碱性较弱，而喹核碱环部分的氮原子碱性较强；该药可通过与强酸如盐酸等成盐，提高其在水中的溶解度。

根据奎宁的分子结构判断其分子中含有的两个氮原子的碱性大小，结合判断结果指出提高该药水溶性的方法。

奎宁,实例分析,奎宁可制成注射剂，用于不能口服给药的脑型或其它严重疟疾病例。

因奎宁水中溶解度小，故配制注射液宜用酸性较强的氢卤酸溶解奎宁，而不能用含氧无机酸溶解。

下列溶解奎宁原料，配制其注射剂的方法对吗？

分析：

正确。

奎宁虽溶于各种无机酸，但若溶于含氧无机酸，在高压加热时，可产生有毒性的产物称奎宁毒。

溶液中如有奎宁毒，通过加碳酸钠和亚硝基铁氰化钠，即显红色。

青蒿素Artemisinin,本品是我国首次从菊科植物黄花蒿（AremisiaannuaLinn）提取、分离得到的一种高效、低毒的抗疟药。

性状：

本品为白色或无色针状结晶，味苦。

几乎不溶于水，但可溶于乙醇、甲醇和乙醚，易溶于氯仿、丙酮和乙酸乙酯。

分子中含有七个手性碳原子。

稳定性：

本品遇强碱如碳酸钠，或强酸如硫酸等均可将过氧键破坏。

鉴别：

本品具有倍半萜内酯的结构，加氢氧化钠水溶液加热后发生水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液可生成深紫红色的异羟肟酸铁。

本品结构中含有过氧键，遇碘化钾试液可氧化析出碘，再加淀粉指示剂即显紫色。

作用：

本品为一高效、速效抗疟药，能有效控制恶性疟及间日疟的临床症状，特别是对耐氯喹的恶性疟原虫感染有显著疗效。

由于脂溶性较大，易于通过血脑屏障，对脑疟也有效；但体内代谢和排泄的速度都很快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，复发率较高。

青蒿素,拓展提高,青蒿素的构效关系研究表明：

结构中内过氧化物对活性存在是必需的，如双氧桥被还原为单氧成为脱氧青蒿素，会完全失去抗疟活性。

只有内过氧键还不能产生足够的抗疟活性，本品的抗疟活性更应归于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构。

经进一步的研究认为疏水基团的存在和过氧键的位置对其活性也至关重要。

如在其分子中引入亲水性基团或使其极性增大，则导致抗疟活性减少。

为保持和增加抗疟活性，其亲脂性是非常重要的。

青蒿素的构效关系,相关链接,蒿甲醚为青蒿素的羰基还原衍生物双氢青蒿素的醚化产物，对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用。

杀灭疟原虫和控制疟疾症状迅速，对氯喹耐药的恶性疟有较强的活性，也可作为对多种药物存在耐药性的恶性疟疾患者新的治疗药物，且抗疟作用较青蒿素强1020倍。

在体内的主要代谢为脱甲醚基生成双氢青蒿素。

青蒿素的衍生物-蒿甲醚,乙胺嘧啶Pyrimethamine,鉴别：

本品溶于稀硫酸后，滴加碘化汞钾试液即生成乳白色沉淀。

作用：

本品为抗疟药，通过抑制疟原虫的叶酸代谢而发挥抗疟活性。

临床上主要用作病因预防药，作用较持久。

另本品还可用于抗弓形虫，一般需要与磺胺嘧啶合用治疗弓形虫病。

性状：

本品几乎不溶于水，乙醇、氯仿和乙醚微溶。

有弱碱性，可溶于强酸。

第四节抗滴虫病药及抗阿米巴原虫药,典型药物,滴虫病常用的治疗药物有甲硝唑、替硝唑（Tinidazole）、哌硝噻唑（Piperanitrozole）及硝氯丙唑等，而且上述药物均有抗阿米巴原虫作用。

甲硝唑,替硝唑,哌硝噻唑,课堂活动,结构共同点：

三者结构中均含有硝基，甲硝唑、替硝唑结构中还共同含有甲基取代的咪唑环。

结构不同点：

替硝唑是甲硝唑的乙磺酰基衍生物，哌硝噻唑结构中含有噻唑环、哌嗪环和乙酰基。

理化性质：

三者因含有硝基，在水中溶解度较小；具弱碱性，均可溶于强酸。

均含有含氮杂环，可与苦味酸试液反应生成沉淀。

请比较一下甲硝唑、替硝唑、哌硝噻唑的结构异同点，简单归纳三种药物理化性质。

甲硝唑Metronidazole,性状：

本品微溶于水，略溶于乙醇。

又名灭滴灵,鉴别：

本品含咪唑环，具弱碱性，加强酸溶解后，与苦味酸试液反应生成黄色沉淀。

本品分子中的硝基，在锌粉和盐酸作用下，可还原生成氨基，继而与亚硝酸钠、盐酸和碱性-萘酚可发生重氮化-偶合反应。

本品加氢氧化钠试液，温热后溶液显紫红色，滴加稀盐酸成酸性后变为黄色，再滴加过量的氢氧化钠试液则变成橙红色，此为芳香性硝基化合物的一般反应。

作用：

本品为治疗阴道滴虫病的特效药，又有抗抗阿米巴原虫作用。

临床用于阴道滴虫病和肠道内、外阿米巴病，如严重的阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿及其他肠外阿米巴病的治疗。

本品对厌氧菌感染也有良效，适用于厌氧菌引起的口腔、盆腔或其他部位的感染或败血症的治疗。

甲硝唑,重点提示,抗疟药的类型青蒿素、磷酸氯喹、盐酸左旋咪唑、甲硝唑的结构特点、稳定性、显色反应和作用特点阿苯哒唑、奎宁、乙胺嘧啶、蒿甲醚的结构特点和作用特点,课程小结,抗寄生虫病药,抗滴虫及抗阿米巴原虫药,驱肠虫药,抗血吸虫病药,抗血丝虫药,抗疟药,类型,哌嗪类,咪唑类,典型药物,盐酸左旋咪唑,阿苯哒唑,嘧啶类,主要药物：

噻嘧啶，奥克太尔,三萜类及酚类,主要药物：

川楝素、鹤草酚、氯硝柳胺等,类型,锑剂,非锑剂,酒石酸锑钾、没食子酸锑钠等,吡喹酮,枸橼酸乙胺嗪,类型,天然的,半合成及合成药,典型药物,青蒿素,磷酸氯喹,乙胺嘧啶,典型药物,常用药物,替啸唑、哌硝噻唑等,甲硝唑,同步测试,单项选择题,1驱肠虫药按化学结构可分为哪几类（）。

A.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类B.锑类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类C.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚酸类D.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、喹啉类、酚类,A.哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类、酚类,2左旋咪唑的结构改造得到哪些衍生物（）。

A.奥美拉唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑B.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑C.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、甲硫达嗪D.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、苯噻唑3我国科学家发现的抗绦虫药鹤草酚是属于（）。

A.哌嗪类B.三萜类C.咪唑类D.酚类,B.甲苯达唑、氟苯达唑、阿苯达唑、奥苯达唑,D.酚类,4.具有免疫活性的抗寄生虫药物是（）。

A.左旋咪唑B.氟苯达唑C.阿苯达唑D.甲苯达唑5.由奎宁结构改造得到的合成抗疟药是（）。

A.奎尼丁B.氯喹C.青蒿素D.蒿甲醚6.通过抑制疟原虫的叶酸代谢而发挥抗疟活性的抗疟药为（）。

A.乙胺嘧啶B.氯喹C.青蒿素D.阿苯达唑,A.左旋咪唑,B.氯喹,A.乙胺嘧啶,多项选择题,1.用作驱肠虫的药物是（）。

A.阿苯达唑B.氯喹C.青蒿素D.乙胺嘧啶E.左旋咪唑,A.阿苯达唑,E.左旋咪唑,2.分子中含有咪唑环的药物有（）。

A.奎宁B.乙胺嘧啶C.左旋咪唑D.氯喹E.阿苯达唑3.属于半合成的抗疟药为（）。

A.青蒿素B.蒿甲醚C.奎宁D.双氢青蒿素E.乙胺嘧啶,C.左旋咪唑,E.阿苯达唑,B.蒿甲醚,D.双氢青蒿素,4.属于天然的抗疟药为（）。

A.青蒿素B.奎宁C.乙胺嘧啶D.氯喹E.伯氨喹5.人工合成的抗寄生虫药是（）。

A.氯喹B.奎宁C.阿苯达唑D.甲硝唑E.青蒿素,A.青蒿素,B.奎宁,A.氯喹,C.阿苯达唑,D.甲硝唑,区别题,甲硝唑与左旋咪唑,甲硝唑,左旋咪唑,发生重氮化-偶合反应（甲硝唑）,无变化（左旋咪唑）,Zn粉，HCl,NaNO2,HCl碱性-萘酚,甲硝唑分子中的硝基，在锌粉和盐酸作用下，可还原生成氨基,（用化学方法区别下列各组药物）,青蒿素与氯喹,青蒿素,氯喹,呈深紫红色（青蒿素）,无变化（氯喹）,NaOH，,盐酸羟胺试液FeCl3试液,青蒿素具有倍半萜内酯的结构，加氢氧化钠水溶液加热后发生水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液可生成深紫红色的异羟肟酸铁。

问答题,青蒿素具有倍半萜内酯和过氧键的结构，几乎不溶于水，但可溶于乙醇、甲醇和乙醚，易溶于氯仿、丙酮和乙酸乙酯。

本品遇碳酸钠等强碱或硫酸等强酸均可将过氧键破坏。

具有的倍半萜内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后可发生水解。

根据青蒿素的结构特点，说明该药的溶解性和稳定性。