格林-巴利综治疗进展.ppt
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2023/10/30,LiHaifeng,1,急性格林巴利综合征的治疗,青岛大学医学院附属医院神经内科李海峰,2023/10/30,LiHaifeng,2,GBS的发病机制,体液免疫反应为主的损害。
针对髓鞘和轴索上的多糖结构。
辅助性T细胞参与，与感染因子中的蛋白载体有关。
通过超抗原机制可直接激活B细胞。
IgG和IgM型抗体可能均具有损害作用。
抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）。
激活补体。
干扰钠离子通道，阻滞（PE可改善）和开放（轴索损害）。
2023/10/30,LiHaifeng,3,2023/10/30,LiHaifeng,4,GBS的发病机制,分子模拟：
外源性感染因子上存在与正常组织成分结构相同和相近的共同表位，抗感染免疫去除感染因子的同时产生自身抗体，损害神经组织。
空肠弯曲菌（Campylobacterjejuni，CJ）：
是探索GBS发病机制的一个重要线索。
某些特定的血清型可能在特定的遗传背景下诱发自身抗体。
神经节苷脂：
正常的神经成分，在Ranvier节附近和终板附近的轴索和髓鞘上丰富，具有相对的组织特异性，与GBS的临床受累相关。
抗神经节苷脂抗体影响钠离子通道。
CJ的某些血清型和某些神经节苷脂有共同表位。
2023/10/30,LiHaifeng,5,分子模拟学说,YukiN,1997,2023/10/30,LiHaifeng,6,临床分型,临床表现临床病理特征纯运动受损AIDPAMAN严重感觉受损AIDPAMSAN颅神经MFS后组颅神经型植物神经神经节泛植物神经功能不全,2023/10/30,LiHaifeng,7,GBS疗效的研究方法,双盲对照多中心试验。
选择病例：
按照Asbury1990年标准，通常选取肢体瘫痪的，可使用Hughes的量表。
试验时机：
多在发病后2周内开始，在不能行走的患者试验。
观察指标包括：
死亡率、病残率。
发病后短期（如4周时）和长期（如发病后6个月时）的运动功能评分（见表）。
使功能评分提高1分或达到一定运动功能（如恢复能够行走的时间）所需的时间。
2023/10/30,LiHaifeng,8,GBS疗效的研究方法,预后指标：
不可干预的指标：
年龄病前感染（腹泻和上呼吸道）发病时血清中CJ抗体和GM1抗体发病时CMAP的幅值以及传导速度的改变可干预的指标采用的疗法治疗时机。
2023/10/30,LiHaifeng,9,GBS治疗中所用的评价量表（Hughes）,分值定义0没有症状和体征1有轻微症状或体征，能够跑2没有帮助的情况下在平地可行走5米但不能跑3能够在帮助下于平地行走5米4卧床或需要坐轮椅5需要辅助呼吸6死亡,2023/10/30,LiHaifeng,10,一般治疗,2023/10/30,LiHaifeng,11,呼吸道的管理：
呼吸衰竭的危险因素,美国Mayo医院20年间共60例需要辅助呼吸和54例无需辅助呼吸的GBS患者对照研究延髓麻痹是需要辅助呼吸的独立危险因素双侧面神经麻痹植物神经功能紊乱病情迅速进展上肢瘫痪在需要辅助呼吸者的比例也较高，但是没有达到统计学意义。
而患者的年龄、胃肠道感染病史和慢性阻塞性肺病病史与需要辅助呼吸无关。
2023/10/30,LiHaifeng,12,呼吸道的管理：
临床观察呼吸衰竭,心率加快，气短。
反常呼吸运动：
膈肌。
咳嗽无力：
肋间肌。
胸锁乳突肌用力。
球麻痹：
咳嗽无力，唾液潴留。
2023/10/30,LiHaifeng,13,呼吸道的管理：
呼吸衰竭的识别,肺活量（VC）最大吸气压力（PImax）和最大呼气压力（PEmax）血气分析：
GBS患者的PaO2改变常发生较晚，而且患者多因吸氧而使PaO2趋于正常，PaO2并非反映呼吸衰竭的敏感指标。
呼吸肌力量和VC明显减低后才出现PaCO2的增高，PaCO2也不能及时反映呼吸功能的下降。
呼吸频率：
变异很大，在呼吸衰竭前的几个小时才加快，需要和无需辅助呼吸的患者之间差异无显著性。
且与多种因素（心血管功能、感染和焦虑等）有关。
2023/10/30,LiHaifeng,14,呼吸道的管理：
呼吸衰竭的识别,观察呼吸肌的力量：
最方便的床旁方法是肺活量。
如果患者的肺活量低于20ml/kg就应该进行监护，每34小时检查患者的呼吸和血气分析。
但是由于软腭无力气体可能从鼻腔漏出或者因为面部麻痹从面罩漏出，因此这时肺活量并不能准确反映缺氧状况。
考虑气管插管的时机：
如果患者出现疲乏、呼吸过速和心动过速或者异常呼吸运动（呼气时腹部外突），就应该气管插管。
这些现象通常在肺活量低于1L时出现。
最好依靠临床估计而不是血氧饱和度或动脉氧分压的下降，因为这些是呼吸储备不足的比较晚的指征。
另一指征：
严重的球麻痹，患者吞咽唾液困难。
最好观察有无患者口中唾液贮积和吞咽后呛咳。
2023/10/30,LiHaifeng,15,定量的指导原则,需要密切观察准备气管插管的指征可以概括为“20/30/40原则”，即VC低于20mL/kg，PImax低于-30cmH2O和PEmax低于40cmH2O。
Wijdicks和Hughes均提倡这一原则。
必须气管插管的临界值是VC低于15mL/kg和PImax低于-25cmH2O。
严重的植物神经功能紊乱也是GBS患者死亡以及预后不良的危险因素，也需要监护。
2023/10/30,LiHaifeng,16,定量的指导原则,2023/10/30,LiHaifeng,17,呼吸衰竭在夜间多见,80需要辅助呼吸的GBS患者在晚6时到晨8时之间气管插管。
可能的原因包括卧位时腹腔内容物会增加膈肌的负荷。
在快速眼球运动睡眠期，在发现健康人肋弓外突对呼吸的作用减弱，而膈肌是呼吸的主要承担者。
睡眠时中枢性呼吸驱动减弱。
这三个因素可使VC减少50。
快速眼球运动睡眠期的浅快不规则呼吸进一步增加死腔。
睡眠可使咳嗽反射下降减少分泌物的排出阻塞气道。
因此夜间应加强对临床征象的观察。
2023/10/30,LiHaifeng,18,一般治疗：
呼吸道的管理,气管切开的指征：
如果患者需要辅助呼吸长达10-14天以上。
护理：
很重要，保持切开部位的清洁，可在气管内滴入生理盐水和碳酸氢钠，以利于痰液稀释。
使用的呼吸机的湿化功能是保证辅助呼吸成功的关键。
呼吸肌功能的恢复的指征：
可参考呼吸运动以及由邻近神经根支配的肌肉，如颈部肌肉和斜方肌的肌力，通常它们肌力的恢复与呼吸肌的恢复平行。
2023/10/30,LiHaifeng,19,一般治疗：
呼吸道的管理,呼吸机：
SIMV方式，PEEP在5-10mmH2O，注意对血压的影响，尤其是容量不足时。
有呼吸恢复的迹象时，逐渐减少呼吸机提供的呼吸频率，6次/分以下时可考虑脱机试验。
可气管内滴入抗生素治疗感染。
2023/10/30,LiHaifeng,20,一般治疗：
呼吸道的管理,终止辅助呼吸的条件：
需要逐步进行。
首先堵管，观察患者是否有自主呼吸，并逐渐训练患者的自主呼吸使脱机时间逐渐延长，仔细观察患者是否有心率加快和紫绀。
患者能够自主呼吸而没有上述现象比较长时间后，可堵管几天，没有明显不适可脱机。
2023/10/30,LiHaifeng,21,一般治疗：
抗感染,抗感染的意义：
不仅防止感染造成的发热、心肺功能的影响和败血症等并发症，还能够减少致病性抗体的产生和致病性细胞因子的产生，促进早日恢复。
抗感染的内容：
消化道感染：
清除CJ，去除致病性抗体的来源。
可用大环内酯类抗生素。
呼吸道和泌尿道。
其他。
2023/10/30,LiHaifeng,22,一般治疗：
植物神经系统,心血管：
所有患者从诊断之日起均应该给予持续心电监护直到恢复期开始。
窦性心动过速：
很常见，通常不需要治疗。
心动过缓：
一些可能与吸痰有关，应该用阿托品治疗，并且可以用吸引前给氧预防。
严重的心脏传导阻滞和窦性停搏：
少见，但需要立即植入临时起搏器。
高血压：
可能与失神经支配后受体上调有关，可用小剂量受体阻断剂治疗。
静脉注射血管扩张剂（钙离子拮抗剂）相对禁忌，因为可导致血压下降。
低血压：
可以用胶体液或者头位向下。
2023/10/30,LiHaifeng,23,一般治疗：
植物神经系统,胃肠道出血和梗阻：
常见，尤其在使用激素时，可对症治疗。
低钠血症：
部分（10）出现由抗利尿激素异位分泌所致，因此需要保证电解质平衡和足够的入量。
尿潴留：
并不常见，但是患者插入导尿管有利于护理。
进食障碍：
应该尽早给予鼻饲高营养高维生素饮食，因为患者处于高代谢状态，肌容积损失很快。
褥疮和挛缩：
经常翻身并保持褥单平整以及被动活动。
静脉血栓：
皮下应用低分子肝素（每天给予5000U两次）和弹性长袜以及给予适当的肢体被动活动以防止。
2023/10/30,LiHaifeng,24,一般治疗：
疼痛的处理,疼痛是GBS常见的症状，可能的因素有：
神经根炎神经炎由于不能活动造成的肌肉疼痛很容易低估疼痛的严重性，而一些患者疼痛折磨着他们常常延缓恢复。
2023/10/30,LiHaifeng,25,一般治疗：
疼痛的处理,肌肉性疼痛：
一些经典的镇痛药物（如非甾体类抗炎药物）是有效的。
神经性疼痛：
对这些治疗部分有效，部分反应不佳。
并且卡马西平和阿米替林也无效。
国外有学者甚至采用吗啡。
短期应用大剂量激素有时也有效。
2023/10/30,LiHaifeng,26,一般治疗：
心理方面的干预,应该注意治疗中患者心理方面的因素。
辅助呼吸的患者不能说话，瘫痪也十分严重以至于手指滑动也不可能时，患者很快觉得沮丧。
他们觉得恢复再也无望总得依靠别人了。
他们可感到难以控制的疼痛和不适，可能出现视觉幻觉。
并且ICU中正常的睡眠节律被打断。
抑郁很常见，可以早期识别并得到适当的治疗。
2023/10/30,LiHaifeng,27,一般治疗：
心理方面的干预,三环类药物用来治疗抑郁，目前有5HT摄取抑制剂（如百忧解）可用。
三环类药物也常常用来治疗神经性疼痛。
阿米替林在失眠时有时也有效，因为它有一定的镇静作用。
可以每天晚上给药一次。
注意其副作用（抗胆碱能作用最明显）。
所有医护人员应该总是保持对患者鼓励的态度，经常安慰患者虽然恢复比较缓慢但可以完全恢复。
2023/10/30,LiHaifeng,28,一般治疗：
营养,足够的碳水化合物。
足够的蛋白质。
B族维生素。
维生素B1和B12肌肉注射。
维生素C。
电解质。
钠离子：
低血容量和低血压。
钾离子：
神经肌肉兴奋性和临床观察。
胃肠道营养的重要性。
菌群定植和菌群失调及全身感染的关系。
胃肠道功能的维持。
2023/10/30,LiHaifeng,29,一般治疗：
营养,营养物质：
容易消化的食物：
鸡蛋和米汤。
纤维素。
胃管抽吸：
胃肠道出血。
消化情况。
胃肠道反流。
胃肠道保护：
制酸剂硫糖铝保护剂和预防菌群失调。
2023/10/30,LiHaifeng,30,免疫治疗,2023/10/30,LiHaifeng,31,免疫治疗的意义和目的,意义：
GBS多为自限性，临床上于24周开始恢复，很少复发。
因此应该尽早开始免疫治疗，以期：
减轻致病性因素损害神经的作用。
促进神经组织的修复和再生。
减少瘫痪、呼吸衰竭和植物神经损害对患者生理状况的影响。
目的：
调节免疫网络的平衡，减少致病性因素的形成。
去除致病性因素，减少对周围神经的损害。
2023/10/30,LiHaifeng,32,激素治疗,原理：
抑制免疫反应。
以往的报告：
包括激素治疗有效、与安慰剂比较没有差异甚至恶化的经验。
实际上，激素的使用与疗效的关系十分复杂，涉及到使用的时机、激素的品种、剂型、剂量和给药方法等因素的影响，各报告之间没有严格的可比性，要对此作出评论还是比较困难的。
2023/10/30,LiHaifeng,33,激素治疗,Katz（1984）提出的脉冲学说:
合理的激素疗法要求药物浓度的高峰发生在用药后的-小时，而在24小时内恢复到基线。
基于这种学说，选择短效激素是有利的。
经验表明，大剂量激素治疗也许以选择青年，于发病早期治疗有效。
甲基强的松龙（MP）：
开始剂量为500-1000mg天，一次或二次点滴。
-天后剂量倍减，到120mg/天时可改为口服强的松60mg/天，迅速减量，总疗程为-周。
部分患者用MRI发现GBS急性期有神经根水肿，因此在这部分患者可用一定作用，但必须在早期。
此外可减轻疼痛。
2023/10/30,LiHaifeng,34,激素治疗：
荟萃分析的结果,【1999年2月3日】HughesRAC,vanderMechFGA.CorticosteroidtreatmentforGuillain-Barrsyndrome（CochraneReview）.In:
TheCochraneLibrary,Issue3,1999.Oxford:
UpdateSoftware.结果：
6个随机试验共包括195名采用激素治疗的GBS患者和187名对照患者。
其中一个试验的人数为243名（63%）。
并未发现激素和安慰剂组之间在功能恢复和预后方面存在差异。
结论：
不应该使用激素治疗GBS。
如果GBS患者由于其他原因需要激素治疗，也并不会带来害处。
IVIG和IVPM联合治疗的随机试验正在进行。
2023/10/30,LiHaifeng,35,血浆置换（PE）,目的：
去除致病性抗体和细胞因子，减少对神经的损害，恢复免疫网络的平衡。
疗效和方法：
三个双盲对照试验（500例）肯定了PE的疗效，通常置换的总量为200-250ml/kg体重，分46次，隔日。
置换液可用5白蛋白，以减少使用血浆的并发症。
通常疗效在置换后12天即出现，临床上可见肌力改善或病情发展停顿，伴有致病性抗体水平的下降。
2023/10/30,LiHaifeng,36,血浆置换,最少的置换：
法国556名患者的试验（采用恢复时间和随访中残障发生率评价）发现：
轻度（能够行走但是不能跑）患者2次优于0次，中度（不能站立但不需要辅助呼吸）患者4次优于2次，而重度（需要辅助呼吸）患者6次并不优于4次。
日本的一个小规模研究也得到了类似的结论，并且发现超过2次后PE使致病性抗体水平下降的幅度就变得不明显了。
置换的时机：
发病2周内，超过3周的与安慰剂的疗效相似。
预后指征：
患者年龄小和置换前CMAP的幅值没有明显降低。
2023/10/30,LiHaifeng,37,血浆置换,并发症：
血液传播疾病、低蛋白血症和低血压。
反跳：
通常在停止PE后510天出现，只发生于一部分患者，可能与免疫反应仍然进展有关。
再次PE部分仍然有效。
禁忌症：
严重感染、心律失常、心功能不全或有凝血系统疾病。
2023/10/30,LiHaifeng,38,血浆置换：
荟萃分析的结果,RaphaelJC,ChevretS,HughesRA,AnnaneD.PlasmaexchangeforGuillain-Barresyndrome（CochraneReview）.CochraneDatabaseSystRev2001;2:
CD001798PE是与支持治疗相比最早发现有效和唯一证实有效的治疗（包括感染和心律失常发生率），故成为金标准。
轻微GBS，两次治疗优于不治疗；中度GBS，4次优于2次；严重GBS，6次并不优于4次。
作为置换液，白蛋白优于冰冻血浆。
发病后7天内PE最好，但是还不明确发病后30天内患者是否同样有效（一个试验发现不如7天内）。
12岁以下儿童的疗效不明。
2023/10/30,LiHaifeng,39,静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,目的：
调节免疫网络的平衡，阻断抗体介导的免疫损害作用，促进神经再生。
兼有保护全身性体液免疫抗感染的作用。
疗效：
与PE比较疗效没有差异，因此开始用于GBS的治疗。
以后有大规模双盲对照试验验证了疗效，并进一步观察疗效的预测指标。
MFS和泛植物神经功能均有效.在儿童患者，IVIG的疗效均比较好。
2023/10/30,LiHaifeng,40,静脉注射免疫球蛋白,机制：
干扰辅助性T细胞的激活：
通过抑制可溶性HLAII基因产物和可溶性CD4分子的表达。
干扰超抗原诱导的B细胞激活：
通过抗毒素抗体。
下调B细胞产生抗体：
通过抗CD5抗体下调CD5+的B细胞。
诱导抑制性T细胞。
下调IL-2、IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子的产生。
抑制细胞因子的作用：
通过抗细胞因子抗体。
抗独特型抗体：
阻断巨嗜细胞上的Fc受体。
加速IgG的降解：
通过饱和Fc片段。
干扰抗体介导的细胞毒作用（ADCC）。
抑制和中和补体介导的攻膜效应。
促进髓鞘再生。
2023/10/30,LiHaifeng,41,静脉注射免疫球蛋白,方法：
总剂量可高达2g/kg/天，静脉点滴。
分5次，隔日。
一般从慢速开始，如40ml小时，以每30分钟增加1015ml的速度逐渐增加到100ml小时。
治疗时机：
及早（最好在发病2周内-Saida），但是没有最晚时间的报告，部分其他治疗无效的患者仍然有效。
2023/10/30,LiHaifeng,42,静脉注射免疫球蛋白,禁忌症：
以前对IVIG过敏或者先天性缺乏IgA型抗体。
副作用：
不足10，自限性。
发热、头痛、面红、皮疹、荨麻疹以及全身不适：
可以通过减慢输液速度使之减轻，非甾体类抗炎症药物有效。
肾衰或脑梗塞：
可能与血液粘度增高有关，通过减慢点滴速度预防。
无菌性脑膜炎：
各例报告。
肝功能损害：
（法国100例）停药后3个月可恢复，并非传播HBV所致，原因不明。
安全性：
没有HIV和HCV传播的报告，有意加入的病毒被制剂过程消除。
制剂过程中加入除垢剂并使pH=4。
2023/10/30,LiHaifeng,43,静脉注射免疫球蛋白,制剂：
含有95%的IgG,不足2.5%的IgA,可以忽略的IgM。
IgG1为55-70%,IgG2为0-6%,IgG4为0.7-2.6%。
药代动力学：
通常治疗神经科疾病的总量为2g/kg，注射后血浆中IgG的含量增加5倍，但是在72小时可减少50%,在21-28天恢复到注射前水平。
开始的明显下降与血管外重新分布有关。
与天然免疫球蛋白的半衰期相似。
IgG可进入脑脊液，注射后48小时脑脊液内的水平增加1倍，1周恢复正常。
治疗作用主要与周围循环和组织中的IVIG有关。
其他方法（Dalakas）：
1g/kg连续2天或2g/kg注射1天。
适于儿童和青少年，最近发现优于5天疗法。
2023/10/30,LiHaifeng,44,IVIG的疗程,疗程：
在急性GBS患者，可用足一个疗程，大多数不必再次治疗。
也有为了防止反跳而逐渐减量的疗法，用34周即可停止。
是否需要再次治疗：
如果IVIG治疗3周后没有疗效或疗效不佳,只有少量患者在发病3-4周后应用IVIG重新治疗,部分取得了疗效,但是还不明确是IVIG的疗效还是GBS的自然恢复.,2023/10/30,LiHaifeng,45,PE和IVIG的比较以及两者的联合,383名GBS患者随机分三组，分别PE、IVIG和PE后注射IVIG，随访观察48周，发现三组之间疗效没有显著差异。
【PlasmaExchange/SandoglobulinGuillain-BarreSyndromeTrialGroup.Lancet.1997Jan25;349（9047）:
225-30.】一个有369名患者的研究发现，无论患者的电生理类型和病前感染因素如何，PE、IVIG以及联合治疗的疗效在三组之间没有差异。
【HaddenRD,CornblathDR,HughesRA,etal.AnnNeurol,1998;44（5）:
780-788.】。
2023/10/30,LiHaifeng,46,IVIG荟萃分析的结果,HughesRA,RaphaelJC,SwanAV,vanDoornPA.IntravenousimmunoglobulinforGuillain-Barresyndrome（CochraneReview）.CochraneDatabaseSystRev2001;2:
CD002063。
只有一个研究不足以与支持治疗比较。
PE已经成为GBS治疗的金标准。
3个PE与IVIG比较的试验，最大的两个有398名患者合并比较。
PE与IVIG治疗疗效同等。
2个PE或免疫吸附治疗后给予IVIG与单独PE比较的试验。
PE后给予IVIG并不比单独PE有效。
目前在轻症患者和发病后2周是否有效还不明。
最佳剂量还需要确定。
2023/10/30,LiHaifeng,47,IVIG与甲基强的松龙联合,IVIG与甲基强的松龙联合治疗的大规模研究正在进行。
早期一个有25名患者的开放试验采用IVIG（0.4mg/kg/天）与甲基强的松龙（500mg/天）治疗，连用5天。
与当时报告的一个有76名患者的IVIG试验比较，4周后功能评分以及能够恢复独立行走的平均时间方面，联合治疗优于单独应用IVIG治疗。
2023/10/30,LiHaifeng,48,治疗方法的选择,PE和IVIG的费用均比较高，费用相近。
需要结合疗效、费用、治疗的便利以及患者的喜好来决定选用哪一种。
IVIG目前作为首选：
相对简便易行，不需要复杂的设备，对心血管的影响比较小（尤其是在老年患者）。
但是PE和IVIG治疗的患者仍然有仍然有1/3和1/4在发病后前两周之内继续进展。
这并不表明无效，因为需要一段时间来逆转损害的影响从而表现出疗效。
通常只选择其中一种，目前没有肯定的证据支持在一种无效时换用另一种治疗。
【VanderMecheFG】,2023/10/30,LiHaifeng,49,治疗见效后又加重,约10用IVIG治疗的患者在初期的治疗见效后重新加重，为了与复发性神经病区别，通常将这种情况描述为“治疗相关的临床波动”。
PE治疗也发现类似情况。
一些（较少）患者停止治疗后很快发生，多见于发病时病情就比较严重的患者，尽早治疗和延长IVIG治疗的时间可减少该现象。
较多患者在停止治疗几天后才发生，并且进展时间较长，高峰时间较晚，提示由免疫反应过强所致，并非与选用的治疗有关。
2023/10/30,LiHaifeng,50,治疗见效后又加重,两个研究均发现见效后加重与病前腹泻病史、发病时远端无力、急性运动轴索型以及伴有GM1抗体有关。
近年来并未肯定发现这个关系【VisserLH,etal.JNNP,1998;64:
242-244.】。
早期曾经报告PE较IVIG的发生率稍高。
一个54名患者的研究中，PE组和IVIG组见效后加重的比例没有差异，但是尽早治疗可减少这一情况的发生。
【RomanoJG,etal.MuscleNerve,1998;21（10）:
1327-1330.】。
另一个172名患者的试验中，PE和单独或与甲基强的松龙联合的IVIG治疗的患者的加重情况之间也没有差异。
2023/10/30,LiHaifeng,51,影响预后的因素,早期发现在纯运动型并且存在GM1抗体或CJ抗体阳性的患者，免疫球蛋白的治疗效果优于血浆置换。
在血浆置换组，病前腹泻、单纯运动症状、GM1抗体和CJ抗体等项指标是预后较差的指标，而在免疫球蛋白治疗组这些指标没有预测价值，治疗反应相似。
但是近年来的研究并未证实这一现象。
近年来的多中心研究发现,IVIG和PE在AIDP,AMAN,纯运动型和发病早期神经兴奋性丧失的患者疗效相似,也无论是否有CJ感染。
预后主要在于临床特点，严重程度、高峰期和恢复期时间与预后有关。
ActaNeurolScand1997;95:
298-302。
2023/10/30,LiHaifeng,52,其他治疗,干扰素-和干扰素-。
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