生产工艺验证报告.docx

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生产工艺验证报告

*******责任有限公司

毒性饮片（姜半夏）生产工艺

验证报告

报告审批

文件编号

STP-YZ-GY-YPB-009-00

起草人

毒性饮片车间

赵小芳

日期

审核人

毒性饮片车间

吴乐

日期

生产技术部

周志军

日期

设备动力车间

龙志明

日期

质量管理部

贾光荣

日期

批准人

生产管理负责人

钟广群

日期

质量管理负责人

简勇学

日期

江西欧氏药业有限责任公司编制

一、验证小组与实施时间3

二、验证报告4

1、概述4

2、验证依据4

3、风险管理6

4、验证过程17

5、工序操作、取样计划及合格标准17

6、工序收得率、物料平衡数据及技术参数22

7、验证过程QA监控23

8、验证过程变更控制25

9、验证偏差分析25

10、验证结果风险分析26

11、验证总评价与结论26

12、再验证计划28

验证小组与验证实施时间

1.验证小组成员与职责

姓名

职务

部门

职责

吴乐

组长

毒性饮片车间

验证总负责。

组织开展验证的实施与评估。

赵晓芳

成员

毒性饮片车间

负责验证方案与报告的起草与培训，记录的整理

龙志明

成员

生产部（设备）

负责设备的维护与维修，保障验证顺利进行。

周志红

成员

质量控制室

负责验证所需的检验、检验记录与报告相关工作，整理归档

贾光荣

成员

质量保证室

全过程参与验证，负责记录与资料整理，督促小组成员按方案开展验证工作与资料归档

郑嘉

成员

质量保证室

依据方案要求，落实验证工作

何金根

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

艾青青

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

谢芬

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

刘兰

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

胡小红

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

朱运娥

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

廖庆梅

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

张佩林

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

邓玉兰

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

陈伟

成员

毒性饮片车间

相关验证具体工作的实施

2.验证实施时间：

验证实施时间为：

2016年月日至月日

验证报告

1.概述

为药品生产各部门提供必须共同遵守的技术准则，以保证生产的饮片批与批之间尽可能地与原设计吻合，证明“姜半夏”生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和质量要求的产品，

验证小组于2016年月日至月日对“姜半夏”工艺按照炙制（姜半夏）生产工艺验证方案进行3个批次的生产验证，确认“姜半夏”按此方案进行生产，产品符合预定用途和质量标准要求，能够持续生产出符合预定用途和质量要求的产品。

工艺规程及验证方案所述工艺可行。

现将验证结果报告如下：

2.验证依据

文件名称

存放地点

姜半夏生产工艺规程

档案室

半夏原料质量标准及检验操作规程

档案室

生姜质量标准与检验操作规程

档案室

白矾质量标准与检验规程

档案室

姜半夏中间产品质量标准及检验操作规程

档案室

姜半夏饮片质量标准及检验操作规程

档案室

净制岗位标准操作规程

档案室

润药岗位标准操作规程

档案室

蒸煮岗位标准操作规程

档案室

干燥岗位标准操作规程

档案室

筛选岗位标准操作规程

档案室

内、外包装岗位标准操作规程

档案室

容器具及ZYG-500数控可倾式蒸煮锅的操作、清洁规程、维护与维修规程

档案室

QY-300高速裁断往复式切药机的操作、清洁规程、维护与维修规程

档案室

CT-CII热风循环烘箱的操作、清洁规程、维护与维修规程

档案室

塑料袋、编织袋质量标准及检验操作规程

档案室

变更控制管理规程、偏差处理管理规程、质量风险管理规程

档案室

验证所需相关记录表格

档案室

2.1验证所需的文件

结论：

检查人：

　　　日期：

年月日

2.2物料条件：

应经检验符合质量标准的合格物料

物料品名

编号

批号

各批产品所用物料质量情况

结论

20160701

20160702

20160703

半夏

生姜

白矾

塑料袋

编织袋

结论：

检查人：

　　　日期：

年月日

2.3设备条件

应经确认合格的完好设备。

验证生产前确保生产所需设备确认、设备清洁验证完成，计量器具及仪表校验完成。

设备性能、技术参数符合工艺要求。

设备名称

是否完成确认

厂房

是否

ZYG-500数控可倾式蒸煮锅确认与清洁验证

是否

QY-300高速裁断往复式切药机确认与清洁验证

是否

CT-CII热风循环烘箱确认与清洁验证

是否

自动塑料袋薄膜封口机（FRB-12）

是否

电子天平（JM-B6002）

是否

电子天平（BT500）

是否

电子台秤（XK3100）

是否

结论：

检查人：

　　　日期：

年月日

2.4环境条件：

取半夏净制、浸泡、蒸煮、切片、干燥、包装生产均在一般区进行。

生产操作前对各操作间卫生（含设备、地面、墙面、门、窗等）及温湿度进行确认，确保操作间卫生符合好或很好标准要求，确保温湿度控制符合相应标准要求。

房间名称

温湿度标准

温湿度监测结果

操作间环境卫生、

女更衣间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

男更衣间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

缓冲间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

浸泡间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

蒸煮间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

切制间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

干燥间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

筛选间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

包装间

≤30℃、35～75%

很好□好□一般□差□

2.5人员条件：

在岗人员应均经过GMP知识、药品有关法律、法规的培训；经过岗位SOP及工艺规程专业知识的培训经考核合格上岗，并能严格按岗位SOP进行操作的熟练工人。

岗位名称

人员名单

是否经培训考核合格上岗

前处理、炮制岗位

廖庆梅

是□否□

黎素梅

是□否□

张佩林

是□否□

谭青香

是□否□

包装岗位

刘兰

是□否□

刘拾香

是□否□

结论：

检查人：

日期：

年月日

3.风险管理

此产品工艺验证过程中风险管理采用失败模式（FMEA）效果分析工具，通过对失败模式产生结果严重性、可能性、可检测性来评估风险，失败模式（FMEA）合进地对得杂过程进行分析，将其分解为可操作的步骤，在总结重要的失败模式、引起这些失败的因素和这些失败潜在后果方面，是一个强有力的工具。

本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：

3.1风险识别：

识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

3.2风险鉴定：

包括评估先前识别风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

3.3风险评价：

风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性和可检测性从而确认风险的等级。

3.3.1严重程度（S）：

测定风险的潜在后果，主要对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。

严重程度分为10个等级，如下：

表2严重程度的10分制

结果

结果的严重性描述

得分

无警告的

严重危害

在没有任何在没有任何预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失效模式

10

有警告的

严重危害

在有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失效模式

9

非常高

造成生产线的较大破坏，可能造成100%的产品报废，使产品或系统丧失主要功能的失效模式。

顾客非常不满

8

高

造成生产线的较小破坏，可能需对产品进行挑选、有部分需报废。

导致产品或系统降级工作。

顾客不满意

7

中等

对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）。

顾客感觉不方便

6

低

对生产线造成较小的破坏。

可能需对100%的产品进行返工。

顾客感觉到有些不满

5

非常低

对生产线造成较小的破坏。

可能需对产品进行挑选，部分产品返工。

大部分顾客可以发现这些缺陷

4

较小

对生产线造成较小的破坏。

部分产品需进行返工。

一半的顾客可以发现到缺陷

3

非常小

对生产线造成较小的破坏。

部分产品需进行返工。

但很少有顾客可以发现到缺陷

2

无

无影响

1

注：

表中的“顾客”一词可以是内部顾客，例如下一个工序，也可以是最终用户。

3.3.2可能性程度（P）：

测定风险产生的可能性。

根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。

为建立统一基线，建立以下等级：

表3可能性程度的10分制

失效发生的可能性

失效的几率

举例

得分

非常高：

几乎不可避免失效

≥1/2

－

10

1/3

－

9

高：

反复发生的失效

1/8

每日发生

8

1/20

7

中等：

偶尔发生的失效

1/80

每月发生

6

1/400

5

1/2000

4

低：

相对很少发生的失效

1/15000

－

3

非常低：

相对非常少发生的失效

1/150000

－

2

微小的：

几乎不可能发生的失效

≤1/150000

仅发生过一次

1

3.3.3可检测性（D）：

在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：

表4可检测性的10分制

可检测性

在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小

得分

绝对不可能

完全没有有效的方法可以检测出失效模式

10

可能性极小

目前的方法几乎不可能检测出失效模式

9

可能性小

目前的方法只有极小的可能性可以检测出失效模式

8

可能性很低

目前的方法只有很低的可能性可以检测出失效模式

7

可能性低

目前的方法有较低的可能性可以检测出失效模式

6

中等可能性

目前的方法有中等的可能性可以检测出失效模式

5

中等偏上的可能性

目前的方法有中等偏上的可能性可以检测出失效模式

4

可能性大

目前的方法可以检测出失效模式的可能性大

3

非常大的可能性

目前的方法可以检测出失效模式的可能性非常大

2

几乎肯定能

目前的方法几乎可以肯定的检测出失效模式；有可靠的检测方法

1

3.3.4RPN（风险优先级数）计算及风险评定

3.3.4.1风险优先级数（RPN）=严重性（S）×可能性（P）×可测定性（D）

3.3.4.2失效模式与影响分析矩阵

表5失效模式与影响分析矩阵

风险

行动

RPN

高

此为不可接受风险。

必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。

由严重程度为10导致的高风险水平，必须将其降低RPN至不大于70。

RPN>100

或严重程度=10

中

此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。

所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。

100≥RPN＞70

低

此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。

RPN≤70

3.4半夏姜制工艺流程及风险分析

3.4.1姜半夏生产工艺流程图

YES

NO

3.4.2中药材炙制设备及工艺风险评估

应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对中药饮片生产过程炙制工艺中涉及到的设备及工艺进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行评分，具体结果见表6、7、8、9。

表6中药饮片生产设备及工艺风险评估表（净制）

编号

步骤

子步骤

潜在的失效模式

可能的影响效应

S

失效模式的可能原因

P

现有控制手段

D

起始

RPN

风险

水平

质量控制要点

验证活动

1

备料

—

中药材领用错误

产品成分错误

10

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按有关SOP要求操作，并严格执行复核制度。

3

90

高

YES

验证生产工艺

2

—

领用中药材质量不符合要求

产品失效

9

没有按要求检查领用中药材质量

3

1、领用前确认中药材已经检验合格，有合格标识。

2、不领用已过贮存期的中药材。

3、不领用其他存在质量风险的中药材。

1

27

低

3

—

领用中药材数量与指令不符。

产品成分比例错误

9

没有根据SOP要求操作

3

1、使用前确认计量器具已经校验，且在有效期内。

2、称量过程须双重复核，并须进行独立复核。

1

27

低

4

净选

筛选

筛目不当

筛选质量不佳

4

没有根据工艺要求选用筛目

2

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按相关SOP要求选用筛目。

1

8

低

YES

1、设备确认（IQ、OQ、PQ）

2、验证生产工艺

5

振动频率不当

筛选质量不佳

3

设备性能/工艺参数不当

2

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按相关SOP要求进行工艺参数控制。

2

12

低

6

进料速度不当

筛选质量不佳

4

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按相关SOP要求进行工艺参数控制。

2

24

低

7

拣选

拣选操作不当

选净质量不符合要求，存在杂质、异物、非药用部分、虫蛀、霉变部分

9

没有根据SOP要求操作

5

1、操作人员上岗前资格认证。

2、净选过程中加强质量检查，发现异常及时处理。

3

135

高

YES

验证生产工艺

表7中药饮片生产设备及工艺风险评估表（净制、切制、姜炙）

编号

步骤

子步骤

潜在的失效模式

可能的影响效应

S

失效模式的可能原因

P

现有控制手段

D

起始

RPN

风险

水平

质量控制要点

验证活动

10

清洗

淘洗

洗涤用水为非流动水

洗涤质量不符合要求

9

没有根据工艺要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按工艺要求选用流动水洗涤药材。

1

27

低

YES

验证生产工艺

11

洗涤次数不当

洗涤质量不符合要求

9

没有根据工艺要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按工艺要求次数和质量检查结果洗涤药材。

1

27

低

12

用过的水用于洗涤其他药材

交叉污染

9

没有根据工艺要求操作

2

1、操作人员上岗前资格认证。

2、用过的水不得用于洗涤其他药材。

1

18

低

13

不同的药材在一起洗涤

交叉污染

9

没有根据工艺要求操作

1

1、操作人员上岗前资格认证。

2、不同的药材不得在一起洗涤。

1

9

低

14

砂石淘洗不干净，还留有部分砂石

产品质量不符合要求，杂质超标

9

没有根据工艺要求操作

6

1、利用砂石与药材重量差异将药材与砂石分离；2、小的砂石未分离开应拣选干净

2

108

高

15

切制

常规

浸润

加水量不当

药材浸润不均匀

2

未大小分级；加水量不符合要求

2

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行工艺参数控制。

2

8

低

YES

验证生产工艺

16

时间不当

药材浸润不均匀，药材软化程度不符合要求

8

未每天换水；浸泡时间不够；未进行检查

5

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行参数控制。

3

120

高

17

晾干

常温

晾干

未晾至规定的9成干

姜汁无法渗透至半夏内，影响药效

5

没有根据工艺规程要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺规程要求进行工艺控制。

2

50

低

YES

验证生产工艺

18

制姜汁

煮

切片太厚或煎煮时间不当

姜汤煮制不充分

2

没有根据工艺规程要求操作

2

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺规程要求进行工艺控制。

2

8

低

YES

——

19

姜炙

煮

清水或生姜片用量不当

产品性状、煮透程度不符合要求

5

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行清水或辅料用量控制。

3

45

低

YES

1、设备确认（IQ、OQ、PQ）

2、仪表校准（IQ）3、验证生产工艺

20

装量不当

蒸透程度不符合要求

5

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行装量控制。

3

45

低

21

蒸汽压力不当

产品性状、煮透程度不符合要求

5

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行压力控制。

3

45

低

22

煮制温度不当

产品性状、煮透程度不符合要求

5

设备性能/工艺参数不当

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行生产前检查和工艺参数控制。

3

45

低

23

煮制时间不当

产品性状、煮透程度不符合要求

5

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行煮制时间控制。

3

45

低

24

煮制操作不当

产品性状、煮透程度不符合要求

9

没有根据SOP要求操作

4

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行操作。

3

108

高

表8中药饮片生产设备及工艺风险评估表（切制、干燥、包装）

编号

步骤

子步骤

潜在的失效模式

可能的影响效应

S

失效模式的可能原因

P

现有控制手段

D

起始

RPN

风险

水平

质量控制要点

验证活动

25

切制

刨片机切制

速度不当

规格、片型不符合要求

9

速度过快或过慢；刀片失效；刀片装载不符

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行工艺参数控制及操作。

3

81

中

YES

1、设备确认（IQ、OQ、PQ）

2、验证生产工艺

26

干燥

烘箱

干燥

干燥温度不当

饮片性状、水分、含量不符合要求

9

设备性能/工艺参数不当

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行生产前检查和工艺参数控制。

3

81

中

YES

1、设备确认（IQ、OQ、PQ）

2、验证生产工艺

27

干燥时间不当

饮片水分不符合要求

5

没有根据工艺要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行干燥时间控制。

3

45

低

28

装量不当

饮片水分不符合要求

5

没有根据工艺要求操作

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行装量控制。

3

45

低

29

热风循环不当

药材干燥不均匀

5

设备性能/工艺参数不当

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按工艺要求进行生产前检查及操作。

2

30

低

30

包装（备料）

中间产品领用

中间产品领用错误

产品成分错误

10

1、物料无状态标志或状态标志错误

2、没有根据工艺要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按工艺要求操作，并严格执行复核制度。

3

90

中

YES

—

31

领用的中间产品质量不符合要求

产品失效

9

没有按要求检查及核实领用中间产品质量

3

1、领用前确认中间产品已经检验合格，有合格标识。

2、不领用已过贮存期的中间产品。

3、不领用其他存在质量风险的中间产品。

1

27

低

32

包装材料领用

包装材料领用错误

包装规格不符合要求

5

1、物料状态标志错误

2、没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按工艺要求操作，并严格执行复核制度。

3

45

低

YES

—

33

领用的包装材料质量不符合要求

包装质量不符合要求

5

没有按要求检查及核实领用包装材料质量

3

1、领用前确认包装材料已经检验合格，有合格标识。

2、不领用其他存在质量风险的包装材料。

1

15

低

34

领用数量与指令不符

不能按要求包装

2

没有根据SOP要求操作

2

1、使用前确认计量器具已经校验，且在有效期内。

2、称量过程须双重复核，并须进行独立复核。

1

4

低

表9中药饮片生产设备及工艺风险评估表（包装）（续前）

编号

步骤

子步骤

潜在的失效模式

可能的影响效应

S

失效模式的可能原因

P

现有控制手段

D

起始

RPN

风险

水平

质量控制要点

验证活动

35

内

包

装

手工

分装

称量错误

饮片装量与包装规格不符

4

1、称量器具失效

2、每次称量前未按要求校准

3、没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、每次称量前按要求对称量器具进行校准，发现问题及时处理。

3、按有关SOP要求进行称量。

3

36

低

YES

1、计量器具校准（IQ）

2、验证生产工艺

36

在同一分装间分装两个或两个以上的品种或不同规格或不同批号的产品

混淆或混批等

9

没有根据SOP要求操作

1

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按有关SOP要求操作，严禁同时分装不同的品种等。

3

27

低

37

分装操作不当

装量不符合要求

7

没有根据SOP要求操作

4

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按有关SOP要求操作。

3

84

中

38

封口

热封温度不当

包装密封不符合要求

5

设备性能/工艺参数不当

3

1、操作人员上岗资格认证。

2、按相关SOP要求进行工艺参数控制。

3

45

低

YES

1、设备确认（IQ、OQ、PQ）

2、验证生产工艺

39

热封操作不当

包装密封不符合要求

5

没有根据SOP要求操作

3

1、操作人员上岗前资格认证。

2、按有关SOP要求操作。

3

45

低