甘露醇检验方法确认方案141210.docx
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甘露醇检验方法确认方案141210
甘露醇检验方法
确认方案
×××××药业有限公司
二0一四年十月
确认方案起草
姓名
部门
日期
确认方案会审
姓名
职务
职称
日期
确认方案批准
姓名
职务
职称
日期
目录
1.确认目的4
2.适用范围4
3.职责4
4.概述4
5.确认条件及计划实施时间5
6.确认依据文件5
7.确认内容与可接受标准5
7.1性状5
7.1.1比旋度5
7.2鉴别6
7.2.1甘露醇的三氯化铁鉴别6
7.2.2红外鉴别6
7.3检查6
7.3.1还原糖6
7.3.2氯化物7
7.3.3硫酸盐7
7.3.4有关物质7
7.3.5重金属8
7.3.6砷盐8
7.4含量测定8
8.异常情况处理9
9.确认会审9
10.确认结果评价与建议9
11.再确认项目及周期9
12.确认记录附件9
1.
确认目的
检验方法是质量保证体系的重要组成部分，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第十章“质量控制与质量保证”第二百二十三条规定：
采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准收载的检验方法，不需要进行检验方法的确认，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠”。
甘露醇执行的是《中国药典》2010年版二部标准，应当对该原料的分析方法进行确认，以确认该检验方法能够始终如一地获得符合客观实际的数据或结果，可用于该原料的检验。
2.适用范围
适用于本公司甘露醇原料的检验操作。
3.职责
部门
部门职责
责任人
工作划分
检验方法确认小组
方案起草、培训、组织实施、起草确认报告
罗蓉
协调确认工作、方案起草、培训、组织实施、书写报告
物料供应部
负责原料的采购及协助取样工作
卢静
采购所需试剂试药、标准品、对照品等
质量管理部
QC
负责确认实施
徐斐、钱琳
按方案进行确认，负责记录的收集整理
QA
负责现场监控，协调确认活动，确认文件归档，组织确认文件的会审
黄洪
现场全程监控
质量总监
批准确认方案和确认报告
徐川平
批准方案和报告
4.概述
我公司甘露醇原料按《中国药典》2010年版二部第83页相关内容进行检验，属于法定标准，因此我们选用原中国食品药品监督管理局认证中心编制的药品GMP指南》质量控制实验室与物料系统分册有关药品分析方法验证与确认项下方法确认第一法对该分析方法进行确认。
确认过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写确认方案变更申请及批准书，报确认小组批准。
5.确认条件及计划实施时间
5.1确认条件：
厂方设施经过确认符合要求，所需仪器设备已经过确认、校正（验）并符合要求。
5.2计划实施时间：
与物料进厂检验同步进行。
6.确认依据文件
《药品生产确认指南》（2003年版）
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
《中华人民共和国药典》2010版二部
《药品GMP指南》质量控制实验室与物料系统分册
《甘露醇质量标准》
《甘露醇原料检验SOP》
7.确认内容与可接受标准
根据《药品GMP指南》质量控制实验室与物料系统分册确定方法确认方式一：
由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），比较两人的检验结果来证明方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。
7.1性状
7.1.1比旋度
a）方法
取本品约1g，精密称定，置100ml量瓶中，加钼酸铵溶液（1→10）40ml，再加入0.5mol/L的硫酸溶液20ml，用水稀释置刻度，摇匀，在25℃时依照《旋光度检查SOP》测定。
比旋度应为+1370~+1450。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，检验结果均应符合规定，两次检验结果的相对偏差应符合仪器分析要求≤2%。
7.2鉴别
7.2.1甘露醇的三氯化铁鉴别
a）方法
取本品的饱和水溶液1ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失；滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验现象应相同。
7.2.2红外鉴别
a）方法
取本品适量，用红外光谱仪，照《红外分光光度法SOP》检查，本品红外光谱图与对照图谱应一致。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验所得红外光谱图应一致。
7.3检查
根据《药品GMP指南》质量控制实验室与物料系统分册中的相关内容，“实验室日常测试操作步骤不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣、各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如pH计”。
因此酸度、溶液的澄清度与颜色、草酸盐等项目不需进行方法确认。
7.3.1还原糖
a）方法
取本品0.5g，置锥形瓶中，加水25ml使溶解，加枸橼酸铜溶液（取硫酸铜25g、枸橼酸50g和无水碳酸钠144g，加水1000ml使溶解，即得）20ml，加热至沸腾，保持沸腾3分钟，迅速冷却，加2.4%（V/V）的冰醋酸溶液100ml和0.025mol/L的碘滴定液20.0ml，摇匀，加6%（V/V）的盐酸溶液25ml（沉淀应完全溶解。
如有沉淀，继续加该盐酸溶液至沉淀完全溶解），用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，近终点时加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果消耗硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）的体积均不得少于12.8ml。
7.3.2氯化物
a）方法
取本品2.0gg，照《氯化物检查SOP》检查，与标准氯化钠溶液（每1ml相当于10ug的Cl）6.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.003%）。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。
7.3.3硫酸盐
a）方法
取本品2.0g，照《硫酸盐检查SOP》检查，与标准硫酸钾溶液（每1ml相当于100ug的SO4）2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。
7.3.4有关物质
a）方法
取本品，加水溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释置刻度，作为对照溶液；另取甘露醇与山梨醇各0.5g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释置刻度，作为系统适用性试验溶液，取20ug注入液相色谱仪，记录色谱图，甘露醇峰与山梨醇色谱峰之间的分离度应大于2.0。
依照《高效液相色谱法SOP》测定，用磺化交联的苯乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱（或分离效果相当的色谱柱），以水为流动相，流速为每分钟0.5ml，柱温为80℃，示差折光检测器，检测温度为55℃，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20ug，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2。
供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。
供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的分可忽略不计。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度，两次实验结果应相同。
7.3.5重金属
a）方法
取本品2.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依照《重金属检查SOP》第一法，含重金属不得过百万分之十。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。
7.3.6砷盐
a）方法
取本品1.0g，加水10ml使溶解，加稀硫酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水浴上加热20分钟，使保持稍过量的溴存在（必要时可滴加溴化钾溴试液），并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使成28ml，照《砷盐检查SOP》第一法检查，应符合规定（0.0002%）。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。
7.4含量测定
a）方法
取本品约0.2g，精密称定，置250ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液［取硫酸溶液（1→20）90ml与高碘酸钠溶液（2.3→1000）110ml混合制成］50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的C6H14O6。
b）可接受标准
按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果均应符合规定（本品含甘露醇（C6H14O6）干燥品计算，含量应为98.0～102.0％），且结果的相对偏差不得过0.3%。
8.异常情况处理
在确认过程中，应严格按照确认方案进行操作和判定，出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
针对不合格指标应展开调查分析，对于确认是因操作不当等自身原因造成，应重新进行测试。
期间的分析调查按照实验室偏差处理程序进行，记录于表1中。
9.确认会审
小组成员收集各项确认数据、相关记录，确认小组长负责对确认结果进行综合评审，并做出确认结论，根据确认结果起草确认报告。
10.确认结果评价与建议
对确认结果的评审应包括：
●确认是否有遗漏？
●确认实施过程中对确认方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
●确认记录是否完整？
●确认试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
11.再确认项目及周期
本方案规定甘露醇注射液检验方法在未变更的情况下，应进行周期性再确认，再确认周期为五年，其方案与上述方案相同。
若检验方法发生变更时应对变更后的检验方法进行确认。
12.确认记录附件
附件一：
确认过程漏项、偏差记录
附件二：
甘露醇比旋度检验方法确认记录
附件三：
甘露醇三氯化铁鉴别方法确认记录
附件四：
甘露醇红外光谱鉴别方法确认记录
附件五：
甘露醇还原糖检查方法确认记录
附件六：
甘露醇有关物质检查方法确认记录
附件七：
甘露醇氯化物检验方法确认记录
附件八：
甘露醇硫酸盐检验方法确认记录
附件九：
甘露醇重金属检验方法确认记录
附件十：
甘露醇砷盐检验方法确认记录
附件十一：
甘露醇含量检验方法确认记录
附件十二：
甘露醇检验方法确认台账
附件一：
确认过程漏项、偏差记录
确认过程漏项、偏差记录
漏项或偏差描述：
签名：
年月日
漏项或偏差原因分析：
签名：
年月日
漏项或偏差处理措施：
签名：
年月日
漏项或偏差处理结果：
签名：
年月日
附件二：
甘露醇比旋度检验方法确认记录
1、试药与试液：
试药与试液名称
批号
钼酸铵溶液（1→10）
0.5mol/L硫酸溶液
2、仪器与用具：
旋光仪（型号；编号：
）、刻度吸管
电子天平（型号；编号：
）、量瓶。
3、操作步骤：
取本品约1g，精密称定，置100ml量瓶中，加钼酸铵溶液（1→10）40ml，再加入0.5mol/L硫酸溶液20ml，用水稀释置刻度，摇匀，在25℃时依照《旋光度检查SOP》测定。
供试品的重量W（g）
测得旋光度a
干燥失重%
旋光管长度（dm）
1
2
3
平均
W1
a1
W2
a2
（标准规定：
每份样旋光度最大值与最小值之差不得过0.02°）
计算公式：
[a]＝
100α
ιc
[a]1＝
[a]2＝
平均：
[a]=（+）/2=
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件三：
甘露醇三氯化铁鉴别方法确认记录
1.试药与试液
试药与试液名称
批号
三氯化铁试液
氢氧化钠试液
2.操作步骤
a）本品的饱和水溶液制备取水10ml，加入本品使饱和。
b）取饱和溶液1ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，现象；
c）振摇上述供试品，现象；
d）向上述供试品滴加过量的氢氧化钠试液，现象；
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件四：
甘露醇红外光谱鉴别方法确认记录
试药与试液：
试药与试液名称
批号
溴化钾
仪器与用具：
红外光谱仪（型号；编号：
）。
操作步骤：
取干燥后的本品适量，照《红外分光光度法SOP》检查，本品红外光谱图与对照图谱比较结果。
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件五：
甘露醇还原糖检查方法确认记录
1.试药与试液：
试药与试液名称
批号
枸橼酸铜溶液
2.4%（V/V）的冰醋酸溶液
6%（V/V）的盐酸溶液
0.025mol/L的碘滴定液
硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）
淀粉指示液
2.仪器与用具：
电子天平、量筒、移液管、滴定管。
3.操作步骤：
取本品0.5g，置锥形瓶中，加水25ml使溶解，加枸橼酸铜溶液20ml，加热至沸腾，保持沸腾3分钟，迅速冷却，加2.4%（V/V）的冰醋酸溶液100ml和0.025mol/L的碘滴定液20.0ml，摇匀，加6%（V/V）的盐酸溶液25ml（沉淀应完全溶解。
如有沉淀，继续加该盐酸溶液至沉淀完全溶解），用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，近终点时加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失。
硫代硫酸钠滴定液M（mol/L）
供试品重量
W（g）
供试品消耗滴定液体积
V（ml）
计算
消耗体积=
M×V
=
=
0.05
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件六：
甘露醇有关物质检查方法确认记录
1.试药与试液：
试药与试液名称
批号
甘露醇
山梨醇
2.仪器与用具：
电子天平、移液管，容量瓶。
高效液相色谱仪：
型号；编号；
高效液相色谱检测器：
型号；编号；
高效液相色谱柱：
型号；序列号；
3.操作步骤：
a）供试溶液制备取本品5.0g，置100ml量瓶中，用水稀释置刻度，成每1ml中含50mg的溶液，即得供试溶液。
b）对照溶液的配制精密量取供试溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释置刻度，作为对照溶液。
c）系统适用性试验溶液的配制取甘露醇与山梨醇各0.5g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释置刻度，作为系统适用性试验溶液。
d）依照《高效液相色谱法SOP》测定，以水为流动相，流速为每分钟0.5ml，柱温为80℃，示差折光检测器，检测温度为55℃，取系统适用性试验溶液、供试品溶液和对照溶液各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。
e）结果
系统适用性试验溶液
的分离度
对照溶液主峰面积
AR
供试溶液各杂质峰分面积之和A
标准规定
大于2.0
2AR＞A
试验结果
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件七：
甘露醇氯化物检验方法确认记录
1.试药与试液：
试药与试液名称
批号
标准氯化钠溶液贮备液
稀硝酸
硝酸银试液
2.仪器与用具：
电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。
3.操作步骤：
a）供试溶液制备取本品2.0g，置50m1纳氏比色管中，加水溶解使成约25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使遇pH试纸显中性），再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，应滤过；再加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
b）对照溶液的配制取标准氯化钠溶液6.0ml（每1ml相当于10ug的Cl），置另一50m1纳氏比色管中，加稀硝酸l0m1，加水使成约40m1，摇匀，即为对照溶液。
c）于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较所产生的浑浊。
d）结果样品管对照管。
（标准规定：
不得更浓，0.005%）
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件八：
甘露醇硫酸盐检验方法确认记录
1.试药与试液：
试药与试液名称
批号
标准硫酸钾溶液
稀盐酸
25％氯化钡溶液
2.仪器与用具：
电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。
3.操作步骤：
a）供试溶液制备取本品2.0g，置50ml纳氏比色管中，加水溶解使成约40ml（溶液如显碱性，可滴加盐酸使遇pH试纸显中性）；加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试溶液。
b）对照溶液的配制取标准硫酸钾溶液（每1ml相当于100ug的SO4）2.0ml，置另一50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，加稀盐酸2ml，摇匀，即得对照溶液
c）于供试溶液与对照溶液中，分别加人25%氯化钡溶液5ml，用水稀释至50ml，充分摇匀，放置10分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较所产生的浑浊。
d）结果样品管对照管。
（标准规定：
不得更浓，0.010%）
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件九：
甘露醇重金属检验方法确认记录
试药与试液：
试药与试液名称
批号
醋酸盐缓冲液（pH3.5）
标准铅溶液贮备液
硫代乙酰胺试液
混合液
仪器与用具：
电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。
操作步骤：
（1）标准铅溶液的配制精密量取贮备液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
（每1ml相当于10ug的Pb）。
（2）硫代乙酰胺试液：
取硫代乙酰胺4g，加水使溶解成100ml，置冰箱中保存。
临用前取混合液[由1mol/L氢氧化钠溶液15ml、水5.0ml及甘油20ml组成]5.0ml，加上述硫代乙酰胺溶液1.0ml，置水浴上加热20秒钟，冷却，立即使用。
（3）取25ml钠氏比色管三支，编号为甲、乙、丙。
（4）甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或该品种项下规定溶剂稀释成25ml。
（5）乙管中取本品2.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml。
（6）丙管中加入与乙管相同的供试品，加配制供试品溶液的溶剂适量使溶解，再加与甲管相同量的标准铅溶液与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，用溶剂稀释成25ml。
（7）在甲、乙、丙三管中分别加入硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，结果。
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件十：
甘露醇砷盐检验方法确认记录
1.试药与试液：
试药与试液名称
批号
盐酸
酸性氯化亚锡试液
无砷锌粒
醋酸铅棉花
溴化汞试纸
标准砷溶液贮备液
2.仪器与用具：
电子天平、量筒、移液管、刻度吸管、滴管、砷盐装置、水浴锅。
3.操作步骤：
（1）标准砷溶液的配制临用前，精密量取贮备液0.1ml，置10ml量瓶中，加稀硫酸0.1ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于1μg的As）。
（2）供试溶液的配制取各本品1.0g，加水10ml使溶解，加稀硫酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水浴上加热20分钟，使保持稍过量的溴存在（必要时可滴加溴化钾溴试液），并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使成28ml。
（3）对照液的制备：
精密量取标准砷溶液（每1ml含砷量为1.0μg）2ml，加盐酸5ml与水21ml。
（4）于供试溶液与对照溶液中，分别加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即照古蔡氏法安装好导气管，并将反应瓶置25-40℃水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，结果。
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件十一：
甘露醇含量检验方法确认记录
1、试药与试液：
试药与试液名称
批号
高碘酸钠溶液
碘化钾试液
硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）
淀粉指示液
2、仪器与器具：
电子天平（型号；编号：
）、容量瓶、碘量瓶、滴定管、移液管、滴管、水浴锅。
3、操作步骤：
取本品约0.2g，精密称定，置250ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液［取硫酸溶液（1→20）90ml与高碘酸钠溶液（2.3→1000）110ml混合制成］50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。
每1ml硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的C6H14O6。
硫代硫酸钠滴定液浓度M（mol/L）
样品重量W（g）
样品消耗滴定液的体积V（ml）
空白消耗滴定液
的体积V0（ml）
供试品
水分%
W1
V1
1#
2#
平均
W2
V2
计算公式：
C6H14O6的含量（%）＝
（VO-V）×M×0.9109×10－3
×100%
0.05×W×（1－水分%）
C1＝
（－）××0.9109×10-3
×100%=
0.1×
C2＝
（－）××0.9109×10-3
×100%=
0.1×
相对偏差%＝
︳－︳
×100%=
+
（标准规定：
不得过0.3%）
平均为：
（+）/2=
（标准规定：
按照干燥品计算，含量应为98.0～102.0％）
操作者：
日期：
复核者；日期：
附件十二：
甘露醇检验方法确认台账
结论
比旋度
三氯化铁反应
红外光谱鉴别
还原糖
氯化物
硫酸盐
重金属
砷盐
含量
升级会员 