神经内分泌免疫调节网络与疾病.docx
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神经内分泌免疫调节网络与疾病
神经-内分泌-免疫调节网络与疾病
柳巨雄
吉林大学
1神经-内分泌-免疫调节网络
神经免疫调节（neuroimmunomodulation）是从分子水平、细胞水平、器官水平以及整体水平研究神经系统、内分泌系统和免疫系统在结构和功能上的联系。
越来越多的资料表明，神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在双向性信息传递和相互作用，而且它们之间的相互作用对机体在不同条件下稳态的维持起着决定性的作用。
1.1神经和内分泌系统对免疫功能的调节
神经系统可以通过两条途径来影响免疫功能，一条是通过神经释放递质来发挥作用，另一条是通过改变内分泌的活动间接影响免疫功能。
1.1.1免疫细胞上的神经递质及内分泌激素受体
目前已经证明免疫细胞上有多种神经递质和内分泌激素的受体。
它们包括类固醇受体、儿茶酚胺受体、组胺受体、阿片受体、胰岛素受体、胰高血糖素受体、血管活性肠肽受体、促甲状腺激素释放因子受体、生长激素受体、催乳素受体、生长抑素受体、P物质受体、升压素受体、胆囊收缩素受体、降钙素受体等等。
绝大多数神经递质及内分泌激素受体都可以在免疫细胞上找到；所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素受体。
免疫细胞上的这些受体，成为神经和内分泌系统作用于免疫系统细胞的物质基础。
1.1.2神经内分泌激素的免疫调节作用
神经内分泌系统产生的神经肽、激素和递质可通过免疫细胞表面相应的受体调节免疫功能。
如表1所示。
表1神经肽、激素和递质信息分子对免疫的调控
名称
作用
效应
糖皮质激素
ACTH
CRH
生长激素（GH）
甲状腺素
催乳素（PRL）
升压素
催产素
褪黑激素
雌二醇
P物质（SP）
血管活性肠肽
多巴胺
5-羟色胺
儿茶酚胺
乙酰胆碱
-
+/-
-
+
+
+
+
+
+
+/-
+
-
-
_
-
+
抑制单核—巨噬细胞的抗原递呈，抑制淋巴细胞的免疫应答，抑制细胞因子（IL-1、IL-2、IFN-γ）产生，抑制NK细胞活性，减少中性粒细胞在炎区积聚，大剂量则溶解淋巴细胞
降低抗体生成，抑制T细胞产生IFN-γ及巨噬细胞活化，促进NK细胞功能
抑制NK细胞的功能，阻断IL-2诱导的细胞增殖
促进巨噬细胞活化，使T辅助细胞增殖并产生IL-2，增加抗体合成，增加NK细胞和CTL的活性
促进T细胞活化
促进巨噬细胞活化，促进T辅助细胞产生IL-2
促进T细胞活化
促进T细胞活化
促进抗体合成，逆转应激的免疫抑制，中和糖皮质激素的免疫抑制作用
抑制外周免疫细胞的增殖反应以及IL-2的产生，增强中枢免疫细胞（胸腺细胞）的功能
刺激细胞因子（IL-1、IL-6、TNF）生成，增强抗体生成，增强淋巴细胞增殖
抑制抗体生成及淋巴细胞增殖，抑制细胞因子生成
减弱免疫反应，减少抗体生成
减少抗体生成
抑制淋巴细胞增殖
增加淋巴细胞和巨噬细胞的数量
-：
抑制免疫；＋：
增强免疫
此外，许多研究表明，阿片肽在免疫功能的调节中起着重要的作用。
中枢神经系统内的阿片受体主要有μ、δ和κ受体，内啡肽、脑啡肽和强啡肽与这三类受体没有严格的对应关系。
阿片肽对免疫功能的调节作用显得比较复杂，可以表现为增强免疫或抑制免疫。
阿片肽的发现人之一J.Hughes认为，阿片肽的主要功能是机体在应激条件下，在更高的水平上作复杂的调节，以使机体保持稳态。
1.1.3植物神经系统对免疫功能的调节
人及动物的淋巴器官都由交感神经和副交感神经（主要是迷走神经）的末梢支配，胸腺、骨髓和脾脏的交感神经节后纤维随血管进入后分布于胸腺、骨髓、脾脏和外周淋巴结（肠、颈和胸淋巴结）形成神经末梢与免疫器官的直接接触，交感神经释放的去甲肾上腺素可以直接扩散至免疫细胞，调节免疫细胞的功能。
胸腺和骨髓是免疫细胞发生、发育的主要场所，被称为“初级或中枢淋巴器官”。
1.1.4应激对免疫功能的调节
下丘脑是应激时神经内分泌反应的整合中枢，各种躯体应激（如创伤）、心理性应激（如忧郁、焦虑）对免疫的调节主要通过下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamuspituitaryadrenalaxis，HPA）或交感—肾上腺髓质释放的激素调控免疫系统，还有一些产生部位尚不清楚的免疫抑制因子参与。
应激时免疫功能可以表现为免疫抑制或免疫增强。
1.1.4.1免疫抑制
应激所致免疫功能下降的原因有：
①应激使下丘脑分泌CRH，刺激淋巴细胞产生ACTH，以及激活HPA轴分泌ACTH、糖皮质激素抑制免疫功能。
②垂体分泌β-内啡肽增加，β-内啡肽与ACTH来自同一前体POMC。
③交感—肾上腺髓质功能的激活，儿茶酚胺释放增加，使吞噬细胞的趋化和吞噬功能抑制，外周血淋巴细胞的增殖能力下降，抗体生成减少。
④手术后机体免疫功能抑制的主要原因是细胞因子IL-2合成下降，IL-2的生成与手术损伤的严重性呈负相关。
⑤免疫抑制因子的产生。
损伤性应激（如严重创伤、大手术、休克）动物血中可以出现一类肽类或蛋白质性质的免疫抑制因子，在体外可以明显抑制正常淋巴细胞的转化。
1.1.4.2免疫增强
应激时也可以表现为免疫功能增强。
应激时免疫功能的增加可能与一些垂体激素（除ACTH外）的释放增多有关。
①催乳素（PRL）在应激时释放增加，通过外周血淋巴细胞和单核细胞表面的催乳素受体增强免疫功能，主要是增强体液免疫。
②生长激素释放增加。
实验证明生长激素可使切除垂体动物的NK细胞活性降低得到一定程度的恢复，逆转因应激或使用外源性糖皮质激素后动物体液免疫和细胞免疫功能的抑制。
1.2.1免疫细胞产生的神经肽和激素
免疫细胞在促有丝分裂原和超抗原的诱导下可以产生神经肽或激素。
免疫细胞产生的神经肽和激素，至今已鉴定出有20余种之多，见表2。
表2免疫系统产生的神经肽和激素
细胞来源
肽类或蛋白质
T淋巴细胞
B淋巴细胞
巨噬细胞
脾细胞
肥大细胞及中性粒细胞
巨核细胞
胸腺细胞
胸腺上皮细胞
ACTH、TSH、GH、PRL、绒毛膜促性腺激素、内啡肽、甲硫脑啡肽、甲状旁腺相关蛋白、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）
ACTH、内啡肽、GH、IGF-1
ACTH、内啡肽、GH、P物质（SP）、IGF-1
LH、FSH、CRH
VIP、生长抑素
神经肽Y
β-内啡肽、甲硫脑啡肽、VIP、GH、PRL、LH、SOM、LHRH
ACTH、β-内啡肽、GH、FSH、LH、TSH、SOM、OT、AVP
1.2.2细胞因子对神经内分泌系统的调节
免疫细胞产生的细胞因子不仅对免疫细胞的功能具有调节作用，它们还可能是神经内分泌系统中的调节物质。
研究表明，神经系统内部就具有合成和分泌免疫活性物质（细胞因子）、补体及其相应受体的能力，并以自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）的形式调节神经系统和免疫系统的功能。
1.2.2.1神经内分泌系统产生的细胞因子及其受体
细胞因子（cytokine）是一类具有激素样作用的低相对分子质量（4000～6000）的多肽和糖蛋白。
在炎症和免疫应答的过程中由免疫细胞所产生。
细胞因子（主要是白介素）也可以由大脑血管内皮细胞、神经元、胶质细胞和内分泌细胞产生。
细胞因子可以通过自分泌或旁分泌作用于相应的受体，既调节免疫功能又调节神经系统和内分泌系统的功能。
1.2.2.2细胞因子对神经内分泌系统功能的调节
主要有以下几个方面：
①促进神经元和神经胶质细胞的生长和存活，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF、IFN-α、IFN-β等。
②致发热作用。
如IL-1、IL-6和TNF都是内源性致热原。
③影响睡眠，如IL-1、IL-2、IFN-α。
IL-1能延长慢波睡眠时间。
④影响摄食，如IL-1在急性感染或炎症时，由于IL-1含量的增加可以出现发热、嗜睡和厌食。
⑤对运动或行为的影响。
IL-2微量注射到大鼠的不同脑区能够引起行动迟钝，最敏感的脑区是蓝斑，蓝斑也是调节觉醒—睡眠的核团。
IL-2注入海马和下丘脑腹内侧核可引起“侵略”行为，注射到尾核、黑质引起不对称运动。
⑥镇痛效应，如IL-2、IFN-α等。
IL-2提高痛阈的作用可被纳洛酮阻断。
⑦影响神经元的电活动。
在动物，外源性给予IL-2可以抑制海马突触的长时程增强（LTP），抑制LTP的还有IL-1、IFN-α、IFN-β、TNF-α。
⑧影响中枢递质的释放。
如IL-2可抑制海马内乙酰胆碱释放。
此外，实验观察到动物体内激素的水平可因抗原的刺激而发生改变，而且这种变化的峰值与对特定抗原产生免疫应答过程相平行，说明细胞因子能作用于神经内分泌系统。
1.3神经内分泌与免疫系统之间相互作用的途径
上述的一些介导物质是神经内分泌系统和免疫系统传递信息的媒体，J.E.Blolack等将其称为“共用的生化语言”。
由于免疫系统不仅是机体的一个防卫系统，它同时还是机体的另一重要的感受和调节系统。
又由于免疫细胞可随血液循环在全身各处移动，因此有人提出免疫系统可以起“游动脑”（mobilebrain）的作用。
神经系统可以感受精神和躯体的刺激。
免疫系统可感受肿瘤、病毒、毒素等的刺激。
因此，神经内分泌系统和免疫系统在体内成为机体的两大感受和调节系统，即两个“脑”，它们通过一些共同的介导物质或称为共同的生物学语言（神经肽、激素和细胞因子）交换信息，相互作用，使机体在生理和病理条件下保持稳态（图1）。
2神经-内分泌-免疫调节网络与稳态
稳态
稳态：
内环境理化性质的相对恒定，理化性质包括：
温度、PH、渗透压、化学组成等。
目前，稳态的概念扩展到其他的生命现象。
泛指凡是通过机体自身的调节机制使某个生理过程保持相对恒定的状态，如体温的相对稳定。
稳态是内环境恒定概念的引伸与发展。
内环境恒定概念是19世纪法国生理学家贝尔纳（ClaudBernard）所提出。
他认为机体生存在两个环境中，一个是不断变化的外环境，一个是比较稳定的内环境。
内环境是围绕在多细胞动物的细胞周围的细胞外液。
内环境的特点是其理化特性及其组成分的数量和性质，处于相对恒定状态，为细胞提供一适宜的生活环境，也是维持生命的必要条件。
“内环境恒定是（机体）自由和独立生存的首要条件”，这是贝尔纳对生命现象的高度概括。
稳态即相似的状态，是美国生理学家坎农（W.B.Cannon）于本世纪20年代末提出的，是内环境恒定概念的引伸和发展。
稳态是在不断运动中所达到的一种动态平衡；即是在遭受着许多外界干扰因素的条件下，经过体内复杂的调节机制使各器官、系统协调活动的结果，这种稳定是相对的，不是绝对的。
随着控制论和其他生命科学的发展，稳态已不仅指内环境的稳定状态，也扩展到有机体内极多的保持协调、稳定的生理过程，例如生命活动功能以及正常姿势（直立以及行路姿势）的维持等；也用于机体的不同层次或水平（细胞、组织器官、系统、整体、社会群体）的稳定状态；以及在特定时间内（由几毫秒直至若干万年）保持的特定状态。
稳态不仅是生理学，也是当今生命科学的一大基本概念。
它对控制论、遗传学（基因的稳态调节）、心理学（情绪稳态等）、病理学、临床医学等多种学科都有重要意义。
内环境的稳态
内环境是体内细胞生存的直接环境。
细胞与内环境之间、内环境与外界环境之间不断地进行着物质交换，因此，细胞的代谢活动和外界环境的不断变化，必然会影响内环境的理化性质，生理学家把正常机体在神经系统和体液的调节下，通过各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态，叫做内环境的稳态。
内环境稳态的生理意义机体的新陈代谢是由细胞内很多复杂的酶促反应组成的，而酶促反应的进行需要温和的外界条件，例如温度、pH等都必须保持在适宜的范围内，酶促反应才能正常进行。
可见，内环境的稳态是机体进行正常生命活动的必要条件。
当内环境的稳态遭到破坏时，就会引起细胞新陈代谢紊乱，并导致疾病。
和内环境稳态有关的系统：
消化系统、呼吸系统、泌尿系统、循环系统。
2．1神经-内分泌-免疫调节网络与稳态机制的认识
内环境稳定的概念从贝纳德提出至今已有一个多世纪。
近半个多世纪以来，在以神经内分泌系统（NeuroendocrinologicalSystem）调节为中心的稳态机制的研究不断深入，取得了许多重要的成果。
近年来，人们认识到，在长期进化的过程中机体为适应各种周期性的外环境剧烈变化（如昼夜、季节等），已形成了一种稳态机制，它可使机体在预期发生的变化之前就先作好调整。
据此，有人提出了“预言性稳态”（PredictiveHomeosfasis）的概念，以区别于传统的“反应性稳态”（ReactionHomeosfasis）。
他们认为这是两种不同的稳态机制。
但实际上，预言性稳态在本质上并未脱出传统的所谓“反应性稳态”的范围。
因为，尽管他们引起生理变量波动的原因不同，但稳态的维持有超越神经内分泌系统调节的范围。
在生命过程中，机体除受各种物理、化学、生物、社会，以及时间节律变化等外界因素的影响外，在机体本身的生命活动中，包括分子复制、细胞分裂、细胞内外信息传导等基本生命过程都可发生误差，从而导致在“分子—细胞”这一范围内稳态的破坏。
这一“小范围”内稳态的破坏，后果有时可以是非常严重的。
当这种破坏一旦成为不可逆，如细胞分裂时，由于分子复制错误而发生基因突变，导致该细胞癌变时，为维持整个机体的健康和安全，该细胞就应当被清除。
识别和清除这种“非己”化了的自身细胞的任务是由免疫系统来完成的。
免疫系统是除神经系统外，机体唯一能特异地识别“非己”的内外信号，并对之作出精确应答，保留记忆反应的功能系统。
侵入机体的细菌、病毒等病原体，以及发生了突变了的自身细胞都会导致机体稳态的严重破坏。
要恢复这种破坏了的稳态，只靠神经内分泌系统是无法完成的。
显然，免疫系统对这种“非己”成分的精神识别，适度应答和有效排除，在维持机体内环境稳定方面具有独特的重要意义。
神经-内分泌-免疫网络理论的意义在于，它揭示了传统的“反应性稳态”与上述所谓“免疫稳态”（ImmunologicalHomeosfasis）之间在功能上的相对独立，而又有密切的相关性，并揭示了它的结构基础。
这样，我们可以说，引起机体生理变量波动的所有内外因素所导致的内环境变化，都可通过神经-内分泌-免疫网络调节来校正。
这是稳态机制的真正的再认识。
2．2为医学模式的转换提供了进一步的理论依据
神经、内分泌、免疫系统各司其职，又相互调节，是保持机体内环境稳定的基本条件。
在这个调节网络中任何一个环节的严重失调，都会明显影响其他系统的功能,导致相关疾病的发生。
免疫系统的功能紊乱，不但会引起免疫缺损、过敏性疾病和自身免疫病，而且会产生神经系统和内分泌系统的疾病。
甲状腺功能亢进、糖尿病等内分泌系统疾病的发生都与免疫功能紊乱密切相关；重症肌无力、自身免疫性脑炎等神经系统疾病，免疫功能紊乱是其发病的主要原因。
目前已发现,精神病患者的免疫功能也明显缺陷，据报告，大剂量的胸腺肽对一些精神性疾病有明显疗效。
同样，神经系统，尤其是高级神经中枢的功能紊乱，如紧张、忧虑，以及突发性的非常条件，都不但会引起神经、内分泌功能的紊乱，而且可以导致免疫功能的全面降低，使传染病和癌症的发病率都明显升高。
显然，神经-内分泌-免疫网络概念不但在生物医学范围内深化了疾病发生机理的认识，而且扩展到社会医学的领域，从而为医学模式由生物--医学模式向生物--心理--社会医学模式的转化提供了进一步的理论依据。
2．3为用微分子的活动研究机体整体功能提供了有启发意义的模式
神经-内分泌-免疫网络的概念在80年代才逐步形成，这不是偶然的。
10多年来，神经科学和免疫学向分子水平的深入，为研究神经、内分泌、免疫系统的相互关系奠定了基础。
它们之间的这种网络关系的揭示，不是通过静态的组织解剖的研究来完成的。
而且这种网络关系也并没有固定静止的解剖结构作基础。
现已证明。
神经系统、内分泌系统、免疫系统之间进行信息沟通的语言是一套通用的信息分子，即各种神经递质、激素和细胞因子。
三个系统的细胞表面都有接受这些分子语言的受体；同时也都能分泌这些信息分子。
如免疫细胞不但产生细胞因子，也能分泌神经递质和内分泌激素；而神经细胞除产生神经递质外，也可以分泌激素和细胞因子。
正是通过对这三大系统的细胞和分子（包括膜分子）的功能的深入研究和作用方式的精细描述，才揭示了连接这三大系统功能的分子的调节网络。
神经--内分泌--免疫网络的研究成功地从分子水平上整合了机体最重要三大功能系统的相互调节关系，从而为用微观分子的活动来认识机体整体功能提供了一个有启发意义的模式，对生命科学的发展是有重要意义。
3神经-内分泌-免疫调节网络与疾病
自从1977年Basodovsky提出神经免疫内分泌网络学说以来，神经内分泌免疫网络的研究已受到国内外专家的关注。
该学说提出以后不断有新的发现，逐渐形成了神经、内分泌、免疫三大系统相互交叉和渗透的跨学科的新的研究领域――神经内分泌免疫学。
这一领域是应用现代实验手段探索神经、内分泌、免疫系统之间的相互作用的生物学基础、联系途径和机制，在研究复杂性疾病的生理学、病理学和临床方面有深刻的意义。
有关神经、内分泌、免疫三大系统的产物和沟通彼此间的联系的信息传递物质细胞因子、神经肽和激素的研究已成为癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病的研究热点，神经内分泌免疫网络的研究进展为认识这些疾病和衰老的本质提供了新的线索。
有关研究发现癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病和衰老的发生过程中往往出现神经系统、内分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。
从中枢神经系统、植物神经系统、内分泌及免疫系统等方面的现代研究证明，神经、内分泌、免疫三大系统各司其职，又相互调节、相互制约，是保持机体内环境稳定的基本条件，成为机体自稳的整合和调控系统，构成了一个复杂的网络。
该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，导致相关疾病的产生。
3.1疾病定义
疾病迄今无统一的准确定义，根据目前的认识水平，可将疾病的概念概括如下：
① 致病因素→机体“稳态”破坏→生命活动障碍（功能、代谢和形态结构改变）；
② 损伤←→抗损害反应：
两者的相互斗争和消长决定疾病的发展过程；
③ 疾病是完整机体的全身性反应。
局部病变与整体相互影响，关系密切；
④ 内环境的紊乱和与外界环境协调的障碍→各种症状、体征和社会行为的异常，表现为对外界的适应能力减弱、劳动能力降低甚至丧失。
致病因素破坏人体的稳态平衡是疾病发生的重要条件
疾病到底是什么呢?
古今医家至今也没有给疾病一下一个确切的定义，也没有界定疾病的范畴，只是认为疾病是一种不健康的状态，而健康则是心身没有疾病，而且能适应社会的状态，这种健康与疾病互相诠解的方式，就说明了健康与疾病的概念从来就是模糊的。
中医学认为，健康就是机体与环境之间相互协调、相互适应，机体脏腑功能稳定平衡，而疾病则是在各种致病因素的作用下，机体内的脏腑功能、机与环境之间的平衡被破坏，从而导致机体的功能和结构发生变化。
简而言之，即阴阳平衡失调。
疾病一般是以机体自身感到不适表现出来，或者被医生检查出有异于健康的表现，由于现代科技的发展，促进了现代医学的诊断治疗技术日益先进，它可以深入到感官所不能达到的微观世界，所以在发现疾病的早期变化方面有其优势。
疾病的范围应该包括一切致病因素对机体的损害，除内科常见的各个系统的疾病外，还应包括外伤、中毒等。
各个系统的疾病如心脏病、肾病、皮肤病、等;而外伤如创伤、中毒、药物损害等。
一般认为内科系统疾病发生慢，而外伤、中毒则急，其实不然，各种疾病均有急、慢，内科疾病也有急性发病，如真心痛（心梗）、中风等，而外伤、中毒也有慢性发病，如放射性损伤、某些食物或药物的慢性中毒等。
现代医学对致病因素的认识是从宏观到微观，将致病因素分为生物的、化学的、物理的、社会的、心理的各方面，而中医学对致病因素的认识是宏观的，统称为邪气，一般分为外来的和自身的，外来的致病因素有六淫、疫戾、外伤、中毒等，自身的致病因素有饮食、七情、劳倦等。
故《内经》云“人之生也，负阴而抱阳，食味而被色，外有寒暑之相盈，内有喜怒之交侵”。
各种致病因素有其致病的条件和特点，如外来因素多在气候的剧烈变化，而人体失去保护的条件下致病，致病特点是大多由表及里;而自身的因素多在不良的生活习惯长期作用下，自身失去调节而发病，其致病特点是直接伤内，导致脏腑功能的失调。
另外，有一类疾病中医称之为“先天”而来，是察赋薄弱，先大不足造成的，如身体部分缺如或多出，智力障碍、失语、失听、失明等等。
中医学重在预防，注重受胎时的时间、地点、环境等，而对发生疾病之后，则显得无能为力。
现代医学将此类疾病称之为遗传性疾病，即“基因病”。
在此方面的研究比较深入，在治疗手段上方法不多，在预防上可望突破，现代医学在此方面的优势是中医学无法比拟的。
动物机体自身具有抵御各种致病因素侵害的能力，即机体维持一种健康的稳态平衡，中医学称之为“正气存内、邪不可干”。
致病因素是无时无处不存在的，只要致病因素对人体的影响没有超过机体自身维持稳态的能力时，并不会发生疾病。
但是，一旦致病因素的作用太强，或者机体自身维持稳态的能力减弱，致病因素的作用超出了人体自身维持稳态的能力时，就会发生疾病。
所以说，致病因素对人体稳态平衡的破坏，是疾病发生的重要条件。
要维护动物体健康，预防或减少疾病的发生，一方面要避免致病因素对机体的影响，另一方面要增强动物抵御致病因素侵害的能力，维护动物体的稳态系统不被破坏。
疾病发生发展的基本环节就是病因通过其对机体的损害性作用而使体内自稳调节的某一方面发生紊乱,而自稳调节的任何一个方面的紊乱,就会使相应的机能或代谢活动发生障碍（巨涨落效应）。
3.2癌症与神经内分泌免疫网络的相关性
癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一,癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象。
现代医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社会因素与癌症的发生和转轨相关性的研究是近十几年来研究者们关注的热点问题。
流行病学调查结果表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关。
情志因素所导致的细胞免疫功能的缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。
神经内分泌免疫网络的研究揭示激素和细胞因子对肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，有关研究证明激素存在的微环境中肿瘤细胞分化出浸润性很强的细胞。
同时研究已经证实异常的情志所导致的应激刺激可通过神经免疫内分泌网络紊乱引起免疫功能的降低而促使肿瘤的发生或恶化，其中情志因素导致的应激反应可以影响癌症的发生发展、转移与治疗。
有关情志因素与免疫相互导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑―垂体―肾上腺轴，认为内分泌激素与神经递质的相互作用是情志因素影响免疫功能的基础。
应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑―垂体―肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的平衡。
然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的发生发展提供了条件。
神经内分泌与神经免疫学变化是脑在面临应激时所激活的重要的生存机制,它包括神经内分泌途径和神经免疫途径。
研究发现心理应激有关的癌症可能与个体体内激素的改变有关。
研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。
在近70%的乳腺癌病人中可的松节律不断波动，可的松持续处于高水平，或者容易波动。
一些动物实验研究结果表明，应激所导致的糖皮质激素的升高同肿瘤的生长有关。
在一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞生长，糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌症细胞产生促进作用，影响肿瘤的发生和生长。
Prolo等发现神经内分泌免疫可以调节各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。
免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能，完善的免疫监视功能必然建立在健全的免疫系统功能
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