注射用泮托拉唑钠分析报告.docx

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注射用泮托拉唑钠分析报告

注射用泮托拉哇钠质量对比分析报告

上海医药工业研究院

二O—三年五月

概述错误!

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一、质量标准对比分析错误!

未定义书签。

二、检测结果与统讣分析错误!

未定义书签。

三、风险评仏错误!

未定义书签。

四、总体评价错误!

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附件1注射用泮托拉I坐钠样品悄况错误!

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附件2注射用泮托拉醴钠碱度测定结果错误!

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附件3注射用泮托拉I坐钠溶液的澄清度与颜色测定结果错误!

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附件4注射用泮托拉哇钠水分测定结果错误!

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附件5注射用泮托拉哇钠有关物质错误!

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附件6注射用泮托拉醴钠含量测定结果错误!

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附件7注射用泮托拉I坐钠风险评怙错误!

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概述

泮托拉醴钠（Pantoprazolesodium）是继奥美拉醴钠、兰索拉醴钠之后的新一代质子泵抑制剂，化学名：

5-二氟中氧$-2-[（3,4-二中氧基2毗唳基）-甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪醴钠盐一水物或倍半水物，分子式：

Ci6Hi4F2N3NaO4S・H2O或Ci6Hi4F2N3NaO4S-11/2H2O；该药是苯并咪怅类衍生物，具有亚磺醸基苯并咪哇化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敬感，易降解变色。

泮托拉醴钠是山德国口克顿有限公司【2007年被瑞士奈科明有限公司（NycomedGmbH收购，以下简称“奈科明”；2011年奈科明公司被武田制药有限公司（TakedaGmbH）收购）】首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：

潘妥洛克（Pantoloc®）,其粉针剂于1998年12月30日在我国获得行政保护。

注射用泮托拉醴钠现行国家标准收载于《中国药典》2010年版笫一增补本，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX相比，检测项口、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。

重要质控项LI分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与原研奈科明公司潘妥洛克相比，溶液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、朵质总量较低，其余质量指标均无显著差异。

参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据《中国药典》2010年版笫一增补本标准评估，批质量风险指数为34〜41,企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：

批质量风险指数为49〜58,企业单品种质量风险指数为53。

从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评佔惜况看，亚太药业产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克，达到国际先进水平。

一、质量标准对比分析

注射用泮托拉醴钠现行国家标准收载于《中国药典》2010年版第一增补本，在原国家标准WSl-（X-076）-2003Z的基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；与奈科明有限公司（NycomedGmbH,以下简称“奈科明”）原研产品“潘妥洛克”执行的进口药品注册标准JX相比，检测项目、检测方法基本一致，限度要求

互有差异（详见表1）。

表1注射用泮托拉哇钠质量标准比较

检验项目

《中国药典》2010年版第一增补本

进口药品注册标准JX

碱度

pH值应为9.5〜11.0

pH值应为9.0〜10.5

溶液的

澄淸度

不得比1号浊度标准液更浓

不得比1号浊度标准液更浓

溶液的颜色

不得比黄緑色2号标准比色液更深

不得比B5标准比色液（欧洲药典5.0）更深

水分

不得过4.0%

不得过5.0%

有关物质

HPLC法，梯度洗脱，自身对照法，限度：

单个杂质W0.5%,杂质总和W1.0%。

HPLC法，梯度洗脱，加校正因子的自身对照法，限度：

杂质B88O044W1.5%（相对相应因子1・0）,其他单个杂质W0.2%,杂质总和W3.0%。

装量差异

应符合《中国药典》规定

应符合《中国药典》规定

含量测定

HPLC法，含泮托拉哇钠按泮托拉哇

（Ci6Hi4F2NjNaO4S）计应为标示量的

90.0%〜110.0%°

HPLC法，含泮托拉呼钠按泮托拉呼（Cj6Hi4F2N3NaO4S）计应为标示量的90.0%〜105・0%。

二、检测结果与统计分析

为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和奈科明公司潘妥洛克3批样品（详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检测结果进行统讣分析，现将具体情况报告如下：

1、碱度。

亚太药业12批样品的pH值为10.00〜10.14,均值为10.07,极差为0.14,批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX“9.0〜10.5”和《中国药典》2010年版笫一增补本标准“9.5〜11.0”规定。

奈科明公司潘妥洛克3批样品pH值为9.93〜10.02,均值为9.97,极差为0.09,两公司产品pH值测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图1,样品检测结果详见附件2）。

图2亚太药业与辉瑞公司产品酸碱度测定结果比较图

2、溶液的澄清度与颜色。

亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品均澄清无色。

为了使该项测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外-可见分光光度法在550nm与440nm波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度与颜色。

①澄清度：

亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的澄清度（吸光度）测定值均小于1号浊度标准液测定值0.0465,对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图3）；②颜色：

亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的颜色（吸光度）测定值均小于黄色1号标准比色液测定值0.0649,对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图4,详见附件3）。

3、水分。

亚太药业12批样品水分测定结果为2.13%〜2.43%,均值为2.26%,极差为0.30%,批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX“不得过5.0%”和《中国药典》2010年版第一增补本标准“不得过4.0%”规定。

奈科明公司潘妥洛克3批样品水分测定结果为2.46%〜3.10%,均值为2.75%（见图5,样品检测结果详见附件4）。

图3溶液澄清度测定结果比较图

图4溶液颜色测定结果比较图

图5亚太药业与奈科明公司潘妥洛克水分测定结果比较图

4、有关物质。

亚太药业12批样品均检出4个杂质：

杂质4、杂质5、杂质7、杂质8,按自身对照法计算,杂质总量为0・11%~0.13%,均值为0.12%,极差为0.02%,批间无显著差异（见图6、图7）o奈科明公司3批样品共检出8个杂质：

杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、朵质9,杂质总量为0.21%~0.31%,均值为0.25%,极差为0.11%（见图8）。

亚太药业产品与奈科明公司原研产品相比，杂质个数较少，杂质总量较低（见图9、图10）。

根据《美国药典》35版⑴和《英国药典》2010版【2】及相关文献I"】报道的内容推断杂质5为杂质C（BP2010）,杂质7为杂质D或F,杂质8为杂质F或D；杂质7与杂质8为进口药品注册标准JX中收载的杂质B8810-044,是泮托拉醴的主要降解产物，其互为异构体，当HPLC系统分离效果很好时，就可分出两个峰；其他未知杂质含量均低于ICHQ3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件5）。

图6亚太药业产品有关物质检査色谱图

图7亚太药业产品杂质含量比较图

图8奈科明公司产品有关物质检査色谱图

图9亚太药业产品与奈科明公司产品有关物质检査色谱图比较

图10亚太药业产品与奈科明公司产品杂质总量比较图

5、装量差异。

亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，批间无显著差异（见图11）；12批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在0.78%〜1.93%之间。

奈科明公司3批样品装量差异检查结果均符合规定。

图11亚太药业产品装量差异测定结果比较图

6、含量。

亚太药业12批样品的绝对含量测定结果为46.26%~46.84%，均值为46.50%,极差0.58%,变异系数为0.46%,批间无显箸差异，说明其产品原辅料投料比均一；其标示含量测定结果为97.14%~99.19%,均值为98.06%,极差2.05%,变异系数为0.54%,批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX“应为标示量的90.0%〜105.0%”和《中国药典》2010年版第一增补本标准"应为标示量的90.0%~110.0%”规定（见图12、图13）o奈科明公司3批样品含量测定结果为98.49%〜98.95%（详见附件6）。

图12亚太药业产品绝对含量测定结果比较图

图13亚太药业产品标示含量测定结果比较图

三、风险评估

参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案⑹，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项LI及权重系数（详见附件7）,将进入风险评估项LI数据代入相应公式进行计算处理。

依据《中国药典》2010年版第一增补本标准评佔，亚太药业产品质量风险指数结果：

批质量风险指数为34〜41,企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：

批质量风险指数为49〜58,企业单品种质量风险指数为53（见图14）。

图15亚太药业与奈科明公司产品风险评估结果比较图

四、总体评价

注射用泮托拉醴钠现行国家标准收载于《中国药典》2010年版第一增补本，在原国家标准WS1-（X-O76）-2OO3Z的基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度,提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX相比，检测项口、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。

从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异,其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与奈科明公司原研产品相比，洛液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、杂质总量较低，产品批质量风险指数、企业单品种质量风险指数均较低。

综合上述分析，亚太药业生产的注射用泮托拉醴钠质量可控、均一、稳定，质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克产品，达到国际先进水平。

对临床使用具有重要意义。

参考文献

[11《美国药典》35版.

[2]《英国药典》2010版.

【3】USP：

PantoprazoleTabletsSummaryValidationReport,February28,2013.

[4]王嬪斯，李桂龙，王成港等.泮托拉醴钠有关物质分析方法的比较.药物评价研究.2012,35

（2）:

109-112.

【5】李玉兰，李军，王庆和.泮托拉哇有关物质及对映体的分离.辽宇药物与临床.2004,7

（2）:

71-72.

[6]郭志鑫，黄志禄，张弛等.风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用.中国药事.2011,25（8）:

764-767.

附件1注射用泮托拉哇钠样品情况

泮托拉醴钠是111德国口克顿有限公司首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：

潘妥洛克（Pantoloc®）o2007年口克顿公司被瑞士奈科明有限公司（NycomedGmbH）收购，2011年奈科明公司被武田制药有限公司（TakedaGmbH）收购，因此潘妥洛克（Pantoloc®）口前已成为武田制药旗下产品，并与2013年02月19日核发新的进口药品注册证（H）。

山于本次质量对比研究使用样品为其注册证变更前样品，生产企业标称仍为NycomedGmbHc为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对浙江亚太药业股份有限公司的12批样品和奈科明公司的3批样品进行了质量对比分析，样品具体情况见表1、表2。

表1浙江亚太药业股份有限公司样品情况

生产企业

规格

生产日期

有限期至

产品批号

浙江亚太药业股份有限公司

40mg

2011年10月

2013年09月

111001

111002

111003

2012年04月

2014年03月

120401

120402

120403

2012年10月

2014年09月

121001

121002

121003

2013年01月

2014年12月

130101

130102

130103

表2奈科明公司样品情况

生产企业

规格

生产日期

有效期至

产品批号

Nycomed

GmbH

40mg

2012年6月

2014年5月

194376

附件2注射用泮托拉哇钠碱度测定结果

生产企业

产品批号

pH值

浙江亚太药业股份有限公司

111001

10.11

111002

10.06

111003

10.03

120401

10.05

120402

10.10

120403

10.05

121001

10.00

121002

10.03

121003

10.08

130101

10.10

130102

10.12

130103

10.14

NycomedGmbH

194376

10.02

198683

9.93

198687

9.97

注：

主要仪器设备

雷磁PHS-3C型精密pH计

附件3注射用泮托拉哇钠溶液的澄清度与颜色测定结果

为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“LI视检查法”检查的同时，釆用紫外-可见分光光度法进一步测定。

一、仪器设备

岛津UV-2600型紫外-可见分光光度计

二、浊度标准曲线的制备

取浊度标准原液（《中国药典》2010年版附录IXB）与水，按表1配制标准溶液,在550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图1）。

表1浊度标准溶液的配制与测定结果

级号

1

2

3（0.5号浊

度标准液）

4

5（1号浊度标准液）

浊度标准原液/ml

0

1

2.5

4

5

水/ml

100

99

97.5

96

95

吸光度

0.0355

0.038

0.0414

0.0440

0.0465

图1浊度标准曲线

三、颜色标准曲线的制备

取黃色标准贮备液（《中国药典》2010年版附录IXA）与水，按表2配制标准溶液，在440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图2）。

表2颜色标准溶液的配制与测定结果

级号

1

2

3

4

5（黃色2号标准比色液）

浊度标准原液/ml

0

0.25

0.5

0.75

1.0

水/ml

10.0

9.75

9.5

9.25

9.0

吸光度

0.0372

0.0511

0.0649

0.0837

0.0949

图

2颜色标准曲线

四、样品测定结果

取本品5支，分别加水制成每lml中含泮托拉4.0mg的溶液，照紫外-可见分光

光度法在440nm和550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表3。

表3溶液的澄清度与颜色测定结果

生产企业

产品批号

440nm波长处吸光度（均值）

550nm波长处吸光度（均值）

浙江亚太药业有限公司

111001

0.0424

0.0393

111002

0.0411

0.0382

111003

0.0404

0.0379

120401

0.0397

0.0378

120402

0.0411

0.0379

120403

0.0413

0.0381

121001

0.0415

0.0383

121002

0.0418

0.0385

121003

0.0419

0.0384

130101

0.0418

0.0384

130102

0.0415

0.0384

130103

0.0426

0.0394

NycomedGmbH

194376

0.0486

0.0413

198683

0.0475

0.0409

198687

0.0462

0.0405

附件4注射用泮托拉瞠钠水分测定结果

生产企业

产品批号

水分（％）

浙江亚太药业股份有限公司

111001

2.34

111002

2.36

111003

2.43

120401

2.21

120402

2.24

120403

2.30

121001

2.13

121002

2.29

121003

2.17

130101

2.26

130102

2.20

130103

2.18

NycomedGmbH

194376

3.10

198683

2.46

198687

2.69

注：

主要仪器设备

Precisa-125A型电子天平

Metrohm915KFTi-touch水分测定仪

附件5注射用泮托拉哇钠有关物质

《英国药典》2010版泮托拉醴钠标准收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F等6个已知杂质（见图1）,《中国药典》2010年版方法较将标准方法的色谱条件改为梯度洗脱，有利于产品质量，保证药品使用的安全性和可靠性（见图2）。

根据《美国药典》35版和《英国药典》2010版及相关文献报道的内容推断朵质5为杂质C（BP2010）,朵质7为杂质D或F,杂质8为杂质F或D：

杂质7与杂质8为进口药品注册标准JX中收载的杂质B8810-044,是泮托拉哇的主要降解产物，其互为异构体，当HPLC系统分离效果很好时，就可分出两个峰。

图1泮托拉哇钠及其己知杂质结构（BP2010）

图2文献报道的泮托拉哇钠已知杂质色谱图

亚太药业12批样品均检岀4个杂质：

杂质4、杂质5、杂质7、杂质8：

奈科明公司3批样品共检岀8个杂质：

杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、朵质9；亚太药业产品与奈科明公司原研产品相比，杂质个数较少，杂质总量较低（见表1）。

表1亚太药业12批样品有关物质检査结果

生产企业

批号

杂质

1

（%）

杂质

（%）

未知

3

<%）

杂质

4

杂质

5

（%）

杂质

6

（%）

杂质

7

•0丿

杂质

8

（%）

杂质

9

（%）

杂质

总虽

（%）

浙江亚太药业股份有限公司

111001

/

/

/

0.019

0.059

/

0.019

0.020

/

0.116

111002

/

/

/

0.020

0.056

/

0.019

0.021

/

0.115

111003

/

/

/

0.019

0.059

/

0.018

0.021

/

0.117

120401

/

/

/

0.021

0.058

/

0.017

0.018

/

0.114

120402

/

/

/

0.020

0.075

/

0.019

0.021

/

0.134

120403

/

/

/

0.020

0.061

/

0.019

0.019

/

0.119

121001

/

/

/

0.019

0.062

/

0.018

0.020

/

0.120

121002

Z

/

/

0.019

0.058

/

0.018

0.019

/

0.115

121003

/

/

/

0.019

0.057

/

0.018

0.020

/

0.114

130101

/

/

/

0.018

0.062

/

0.018

0.020

/

0.118

130102

/

/

/

0.019

0.060

/

0.018

0.020

/

0.117

130103

/

/

/

0.019

0.058

/

0.018

0.018

/

0.113

表2奈科明公司3批样品有关物质检査结果

生产企业

批号

杂质

1

（%）

朵质

9

（%）

未知

3

（%>

朵质

4

<%）

杂质

5

（强）

朵质

6

（%）

余质

7

（%）

杂质

8

（%）

杂质

9

（%）

朵质

总量

<%）

NycomedGmbH

194376

0.012

0.010

0.006

/

0.026

0.014

0.070

0.067

0.017

0.222

198683

0.007

0.007

0.004

/

0.023

0.015

0.067

0.065

0.018

0.205

198687

0.011

0.016

0.011

/

0.021

0.012

0.114

0.113

0.015

0.313

附件6注射用泮托拉哇钠含量测定结果

生产企业

产品批号

绝对含量（％）

标示含量（％）

浙江亚太药业股份有限公司

111001

46.73

97.91

111002

46.75

98.06

111003

46.39

98.01

120401

46.30

98.61

120402

46.68

98.38

120403

46.32

97.50

121001

46.66

98.22

121002

46.26

97.73

121003

46.34

97.83

130101

46.31

97.14

130102

46.43

9&19

130103

46.84

99.19

NycomedGmbH

194376

91.45

98.49

198683

91.08

98.95

198687

91.28

98.58

注：

主要仪器设备

Precisa-125A型电子天平

Waterse2695-2489型高效液相色谱仪

附件7注射用泮托拉哇钠风险评估

参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方案和评估方法，确定风险评估项目以及各项目的权重系数（见表1）,带入公式计算浙江亚太药业股份有限公司和奈科明公司原研产品的批质量风险指数及企业单品种质量风险指数（见表2）o

表1风险评估项目及权重系数

评估项目

权重系数

溶液的澄清度（仪器测定）

0.50

溶液的颜色（仪器测定）

0.50