肌苷口服溶液验证验证方案0911102已审.docx
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肌苷口服溶液验证验证方案0911102已审
类别：
验证方案 编号：
TV-12-001（01）
部门：
生产技术部 页码：
共14页，第1页
肌苷口服溶液
产品工艺再验证方案
版次：
□新订□替代：
起草人：
年月日
批准人：
年月日
验证方案审批表
文件编号：
R－V－002（00）
审核人
部门
职务
签名
日期
生产技术部
生产技术部
质量保证部
质量保证部
一车间
批准人
年月日
目 录
1验证概述
2验证目的
3参与验证部门职责及分工
4 验证小组成员及分工
5 验证小组成员培训
6 验证文件基础
7 验证工艺流程图
8 验证所涉及的主要设备及相应操作
9 验证过程
10 偏差分析及漏项说明
11 验证结论
12 确立文件
13再验证计划
14附件
1验证概述：
肌苷口服溶液属于我公司老产品，工艺条件成熟，生产过程始终处于受控状态，产品质量稳定。
本次产品工艺验证属到期再验证，由于本产品生产少，采用同步验证的方式进行，验证批量为2-8万支。
在特殊监控条件下，随生产进行3批同步验证，通过对影响质量的关键工序如配制、洗瓶干燥与灭菌、灌装、灭菌等工艺条件的可控性、物料收率的稳定性、中间产品质量及成品质量符合性进行验证，从而证明该产品的工艺是稳定、可靠的，所生产的产品能达到预定要求。
2验证目的：
确认该产品工艺的稳定性、可靠性和控制参数的合理性；能生产出合格的产品。
3参与验证的部门职责
3.1验证委员会：
负责审核、批准验证方案和验证报告，发放验证证书。
3.2GMP办公室：
负责审核验证方案和验证报告，全面协调各项验证工作。
3.3生产技术部：
负责验证方案的设计，对验证小组的人员进行培训、考核，参与各项验证工作，并写出验证报告。
3.4质量保证部：
负责中间产品和成品取样、检验，质量监控与审核。
3.5一车间：
负责实施验证，收集验证数据及记录。
3.6动力工程部：
负责验证相关设备技术支持与服务。
4验证小组成员分工：
表1：
姓 名
部 门
职 务
分 工
生产技术部
项目组长
生产技术部
技术主管
审核方案和报告，参与实施
生产技术部
工艺员
起草方案和报告，参与实施
GMP办公室
办公室主任
质量终审
质量保证部
副经理
组织质检
质量保证部
现场监督
质量监督、取样
一车间
车间主任
组织实施
一车间
工艺员
工艺设计、参与实施
一车间
班长
参与实施
5验证培训要求：
参与本次验证的主要人员必须在生产技术部的统一组织下对验证方案及试行工艺进行培训学习，经验证小组考核确认合格。
表2：
姓名
培训内容
培训时间
培训地点
授课人
授课时间
考核结果
王志秀
高金山
何源
王玉萍
王会然
陈隽
黄林
6验证文件基础：
《肌苷口服溶液工艺规程》、《肌苷口服溶液（中间产品）质量标准》、《肌苷口服溶液（中间产品）检验操作规程》、《肌苷口服溶液质量标准》、《肌苷口服溶液检验操作规程》。
7验证工艺流程图（见附表）
8验证所涉及的主要设备及相应操作规程：
《口服液理瓶岗位操作规程》、《口服液玻璃瓶清洗岗位操作规程》、《口服液配料岗位操作规程》、《口服液灌装、轧盖岗位操作规程》、《口服液灭菌岗位操作规程》、《口服液体剂瓶盖、胶塞、清洗干燥岗位操作规程》。
9验证过程:
9.1 配制、过滤：
9.1.1 验证内容：
9.1.1.1 工艺参数的可控性：
配制：
在洁净XP-1000L配料罐中加入20万ml纯化水，用氢氧化钠调PH值至9.0，加热至80℃，加入己称量好的肌苷粉（投料量按105.0%），搅拌并保温30分钟，使其完全溶解。
再用氢氧化钠调节pH值为7.8-8.2（调整应搅拌10分钟后取样），加入甜菊素（80g），再补加纯化水至应配制量。
搅拌10分钟后，板框过滤器过滤（0.65μm），滤液经中间产品质量检验合格后，交下工序灌装（配制时间不得超过4小时，精滤时间不得超过60分钟）。
9.1.1.2 收率的稳定性：
每2万支体积为20万ml。
9.1.1.3 配液质量的符合性：
性状：
无色至微黄色液体；PH值：
7.8-8.2；
含量：
0.0186g-0.0216g/ml。
9.1.2 验证过程：
9.1.2.1 设备操作按《液体制剂配料罐操作规程》、《板框过滤机操作规程》。
9.1.2.2 岗位操作按《口服液配料岗位操作规程》。
9.1.3 检测：
按《肌苷口服溶液（中间产品）检验操作规程》检测配液性状。
9.1.4 取样方法：
分别在搅拌5分钟、10分钟、15分钟后，在配料罐的上、下部位各取样20ml检测性状、pH、含量。
9.1.5 记录：
9.1.5.1 工艺条件：
配制工艺条件记录表3：
01
02
03
项目
工艺条件
配制
肌苷
4Kg
加热纯化水量
20万ml
甜菊素
80g
搅拌保温时间
30分钟
配液体积
20万ml
精滤
滤膜孔径
0.65μm
过滤压力
0.05～0.20MPa
精滤时间
≤60分钟
滤液体积
20万ml
操作人
日期
9.1.5.2配液质量：
批号01：
表4：
搅拌时间
外观
性状
PH值
含量测定
上部
下部
上部
下部
上部
下部
5分钟
符合规定
10分钟
符合规定
15分钟
符合规定
日期
检测人
批号02：
表5：
搅拌时间
外观
性状
PH值
含量测定
上部
下部
上部
下部
上部
下部
5分钟
符合规定
10分钟
符合规定
15分钟
符合规定
日期
检测人
批号03：
表6：
搅拌时间
外观
性状
PH值
含量测定
上部
下部
上部
下部
上部
下部
5分钟
符合规定
10分钟
符合规定
15分钟
符合规定
日期
检测人
精滤液质量记录表7：
项目批号
01
02
03
体积
性状
PH值
含量
日期
检测人
9.1.6 评价与小结：
评价人：
年 月 日
9.2 洗瓶、干燥：
9.2..1 验证内容：
9.2.1.1 工艺参数的可控性：
清洗速度150～250支/分钟，清洗水温50℃～60℃，纯化水压力≥0.15MPa，压缩空气压力≥0.2MPa，循环水压力≥0.15MPa
干燥、灭菌速度150～250支/分钟，控制温度180～250℃，铝盖干燥温度为80～100℃。
9.2.1.2 质量的符合性：
异物：
无肉眼可见的玻屑、纤维等异物；
污渍：
无肉眼可见的明显污渍；干燥度：
无潮瓶。
微生物限度：
细菌≤90CFU/瓶。
9.2.2 验证过程：
9.2.2.1 设备操作：
按《QCL40立式超声波洗瓶机操作规程》[SOP-EM-16]、《SZK620/42型远红外杀菌烘干机操作规程》［SOP-EM-175］操作。
9.2.2.2 岗位操作按《口服液理瓶、洗瓶、干燥岗位操作规程》[SOP-PM05-003]。
9.2.2.3 物料：
10ml玻瓶
9.2.3 取样方法及检测：
清洁度：
随机取清洗、烘干后的口服液瓶5只检查瓶壁清洁度，再灌注纯化水，加盖密封后振摇。
参照2005版药典二部附录ⅨＢ《澄清度检查法》项下检测。
微生物限度检查：
随机取清洗、干燥灭菌后口服液瓶5只灌注无菌生理盐水，加盖密封后振摇，水样按2005版药典附录《微生物限度检查》中细菌检测方法检测。
9.2.4 验证过程：
9.2.4.1 工艺条件：
清洗、干燥灭菌工艺条件记录表8：
项目参数批号
01
02
03
洗瓶速度
150～250支/分钟
清洗水温
50℃～60℃
纯化水压力
≥0.15MPa
压缩空气压力
≥0.2Mpa
控制温度
180～250℃
干燥、灭菌速度
150～250支/分钟
操作人
日期
9.2.4.2 质量：
清洁度检验记录表9：
批号：
编号
项目
异物
污渍
干燥度
细菌菌落数
1
2
3
4
5
日期
检测人
清洁度检验记录表10：
批号：
编号
项目
异物
污渍
干燥度
微生物
1
2
3
4
5
日期
检测人
清洁度检验记录表11：
批号：
编号
项目
异物
污渍
干燥度
微生物
1
2
3
4
5
日期
检测人
9.2.5 评价与小结：
本工序按验证方案顺利实施，结果证明洗烘瓶工艺参数可控，洗烘后玻瓶质量符合预期的质量标准。
评价人：
年 月 日
9.3 灌装：
9.3.1 验证内容：
9.3.1.1 工艺参数的可控性：
灌装时间不得超过8小时；压盖压力稳定。
9.3.1.2 收率的稳定性：
≥95%。
9.3.1.3 质量的符合性：
装量差异：
装量不得少于10.0ml。
外观质量及密封性：
铝盖外观均衡光滑，无绉纹，无毛刺，无歪盖，不松动。
澄清度：
澄清。
9.3.2 验证过程：
9.3.2.1 设备操作：
按《YGZ12/25-B型灌轧机操作规程》操作。
9.3.2.2 岗位操作按《口服液灌装岗位操作规程》。
9.3.3 检测项目：
按《肌苷口服溶液（中间产品）检验操作规程》检测装量差异、外观质量、澄清度。
9.3.4 取样方法：
每30分钟在每个灌注头取样一次，测定装量差异、澄清度；每30分钟在出瓶口取样一次，检查轧盖外观质量及密封性。
9.3.5 验证结果：
9.3.5.1 工艺条件：
灌装压盖工艺条件记录表12：
批号
01
02
03
项目
工艺条件
灌装时间
滤液体积
≤8小时
操作人
日期
9.3.5.2 收率与质量：
收率记录表13：
批号
项目
01
02
03
收率95%～101%
操作人
日期
外观质量、密封性检验记录表14：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
外观质量、密封性检验记录表15：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
外观质量、密封性检验记录表16：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
装量检验记录表17：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
装量检验记录表18：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
装量检验记录表19：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
澄清度检验记录表20：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
澄清度检验记录表21：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
澄清度检验记录表22：
批号
时间
…
1号针
2号针
3号针
…
日期
检测人
9.3.6 评价与小结：
评价人：
年 月 日
9.4 灭菌：
9.4.1 验证内容：
9.4.1.1 工艺参数的可控性：
灭菌温度115℃，保温时间20分钟。
装量≤54盘。
装载方式：
将灌装轧盖后的中间产品装满盘后，每层6盘×9层的方式装入灭菌车架内，推入XG1.0SB-1.2B型手动门安瓿灭菌柜内，按《XG1.OSB－1.2B手动门安瓿灭菌器操作规程》灭菌，控制装量不超过54盘（分9层），关紧柜门（若不足54或27盘应用灌注注射用水的空白品补足）。
9.4.1.2 灭菌质量的符合性：
微生物限度检查：
细菌菌落总数≤90个/ml，霉菌及酵母菌≤90个/ml，大肠埃希菌不得检出。
9.4.2 验证过程：
9.4.2.1 岗位操作:
按《口服液灭菌岗位操作规程》。
9.4.2.2 设备操作:
按《XG1.OSB－1.2B手动门安瓿灭菌器操作规程》。
9.4.3 检测：
按《微生物限度检验操作规程》进行微生物限度检查。
9.4.4 取样方法：
每批冷点取样检验微生物，热点取样检验性状、澄清度、pH、含量，按中间产品质量标准检验。
冷点、热点各取10支（混合后检测，每批一个样）。
9.4.5 记录：
9.4.5.1 工艺条件：
灭菌工艺条件记录表23：
批号、柜次
01
02
03
项目
标准
1
2
1
2
1
2
升温时间
10～25（分钟）
灭菌温度
115（℃）
保温时间
20（分钟）
装量
≤54（盘）
检漏真空度
-40～-60（Kpa）
真空检漏时间
100（秒）
操作人
日期
9.4.5.2 灭菌质量：
微生物检验记录表24：
（冷点）
项目批号
01
02
03
微
生
物
细菌数
霉菌酵母菌数
大肠埃希菌及活螨
日期
检测人
灭菌质量检验记录表25：
（热点）
项目批号
01
02
03
性状
澄清度
pH值
含量测定
日期
检测人
9.4.6 评价与小结：
评价人：
年 月 日
9.5成品综合质量：
9.5.1 成品质量标准：
成品质量标准表26：
检验项目
法定标准
内控标准
检验依据
性状
符合规定
符合规定
《中国药典》2005年版二部第205页
鉴 别
（1）
呈正反应
呈正反应
（2）
符合规定
符合规定
检查
pH值
7.5～8.5
7.8～8.3
《中国药典》2005年版二部附录ⅥH
装量
取供试品10支，每支装量均不得少于标示装量。
取供试品10支，每支装量均不得少于标示装量。
《中国药典》2005年版二部附录ⅩF
含量测定
含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的90.0%～110.0%。
含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的92.0%～108.0%。
《中国药典》2005年版二部第205页
微生物限度
细菌数
不得过100CFU/ml
不得过90CFU/ml
《中国药典》2005年版二部附录ⅪJ
霉菌
酵母菌数
不得过100CFU/ml
不得过90CFU/ml
大肠埃希菌及活螨
均不得检出
均不得检出
9.5.2 成品检测方法：
按《肌苷口服溶液检验操作规程》[SOP-QC-10-001]检测.
9.5.3 取样方法：
按《成品取样操作程序》[SOP-QC-005]取样。
9.5.4 成品质量：
成品质量标准表27：
检验项目
内控标准
01
02
03
性 状
无色或微黄色澄清液体
鉴别
（1）
呈正反应
（2）
符合规定
检查
pH值
7.8～8.3
装量
取供试品10支，每支装量均不得少于标示装量。
含量测定
含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的92.0%～108.0%。
微生物限度
细菌数
不得过90CFU/ml
霉菌
酵母菌数
不得过90CFU/ml
大肠埃希菌及活螨
均不得检出
9.5.5 评价与小结：
评价人：
年 月 日
10偏差分析及漏项说明：
对验证过程中产生的偏差应进行分析，确认不影响验证结果，否则验证失败。
因某种原因不能进行的验证项目应充分说明理由。
11验证结论：
（根据验证结果进行总结评价，并提出可行的建议）。
批准人：
年 月 日
12确立文件（包括验证涉及的工艺、规程、设备操作、记录等文件有无修改内容）。
13 再验证计划：
13.1关键工艺，设备，程控设备在预定生产4年后需要进行再验证。
13.2影响产品质量的主要因素，如工艺，质量控制方法，主要原辅料、生产设备或生产介质发生变化时需要进行再验证。
13.3批次量有数量级的变更需要进行再验证。
13.4趋势分析中发现有系统性偏差需要进行再验证。
13.5法规强制要求需要进行再验证。
14附件：
各种验证记录。
附图：
产品工艺流程注：
虚线匡内为本次验证内容：
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