三合一清洗验证方案分析.docx
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三合一清洗验证方案分析
2006年新车间杆菌肽
洗涤过滤干燥机
清洗验证方案
文件编号：
三合一清洗AmB-PV-F
1目的
通过清洗验证，验证杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上的杆菌肽的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。
2系统简介
2.1设备简图
2.2概述：
洗涤过滤干燥机是将杆菌肽结晶液进行最后精处理的主要设备。
结晶液压入洗涤过滤干燥机进行过滤，收集滤液到废乙醇贮罐。
过滤完毕，氮气吹净液相，将搅拌桨下降至与滤饼刚好接触，通过搅拌桨位置读出滤饼厚度。
并据此计算出工业乙醇、工业丙酮洗涤用量，按每次洗涤加量90～140L工业乙醇、工业丙酮分次洗涤。
洗涤液通过精滤器进入洗涤过滤干燥机。
先用工业乙醇洗涤，再用工业丙酮洗涤，浸泡一定时间后将液相过滤至废溶媒贮罐，用氮气吹净液相。
每次洗涤前将搅拌桨慢下到最低位置，疏松并搅拌滤饼。
在加洗涤液的同时，将搅拌桨上升至最高位置。
最后用氮气吹干60~120分钟。
开洗涤过滤干燥机搅拌，确认搅拌转速为最小值，将搅拌桨慢下至最低位置。
打开平衡阀、真空阀，保持一定的真空度。
打开夹套热水阀门，调节水温在所需范围内，待洗涤过滤干燥机温度（下部温度计）升到40℃以上时，开始进行真空干燥。
控制洗涤过滤干燥机温度，干燥36~37小时。
本系统为温州亚光机械制造有限公司生产的集过滤、洗涤、干燥为一体的三合一设备。
该设备为不锈钢制立式容器，由罐体装置、搅拌装置、轴端密封装置、升降机构、液压装置、罐底座（可拆卸）、加热装置、传动装置、过滤装置、卸料装置、取样装置、洗涤灭菌装置、行程指示装置、触摸屏与手动操作控制装置等部件组成。
可在同一容器内完成滤、洗涤、干燥全过程连续操作。
设备在真空状态下操作，实现固液分离；其内侧装有两个360°旋转的喷淋球，使清洗液均匀分布于容器内，通过升降桨叶搅拌将滤饼和清洗液混合，使浆状结晶及滤饼得到充分洗涤；滤饼被搅拌桨叶逐层刮松，均匀对滤饼加热，同时用热水对湿物料加热，加速蒸发干燥。
排气口安装有过滤精度为0.2µm的呼吸器，进罐溶媒经过0.2μm的过滤器。
管路全部使用卫生级不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲端。
杆菌肽在生产过程中容易附着在洗涤过滤干燥机的内壁、搅拌桨等部位上。
在批号结束时，需要将这些残留在设备上的杆菌肽清洗干净才能进行下一批的生产，以避免对下一批产品产生污染。
两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。
洗涤过滤干燥机每批清洗一次。
3范围
本验证是对杆菌肽洗涤过滤干燥机的清洗方法的验证。
4可接受的标准
4.1注射用水
序号
检测项目名称
标准
1
性状
无色澄明液体、无臭、无味
2
电导率
≤1.1µs/cm
3
TOC
≤500ppb
4
细菌内毒素
＜0.25EU/ml
5
微生物限度
＜10CFU/100ml
4.2清洗水样
序号
检测项目名称
标准
1
杆菌肽允许残留浓度
≤10ppm
2
乙醇允许残留浓度
≤10ppm
3
三乙胺允许残留浓度
≤10ppm
4.3表面擦拭样
＜0.1%
其中：
3000g为试生产以来的最小投料量。
5验证小组
姓名
部门
职责
6验证方案
6.1仪器仪表检测
a）HPLC仪
b）气相色谱仪
6.2清洗方法
批号结束后，打开并卸下洗涤过滤干燥机底部滤板，1小时后操作人进入洗涤过滤干燥机内，用洁净抹布擦拭内壁、搅拌桨、波纹管、出料口等部位，直至目测无可见污物。
擦拭完毕后上好滤板。
拆洗真空捕集器。
打开洗涤过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机5～10分钟。
清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。
清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。
检查并确认结晶罐可以向洗涤过滤干燥机加三乙胺乙醇溶液。
打开洗涤过滤干燥机进料阀，用氮气将结晶罐内三乙胺乙醇溶液压到洗涤过滤干燥机中。
溶液压完后浸泡30～60分钟，浸泡时开着搅拌（搅拌桨处于最低位）。
浸泡结束后，打开洗涤过滤干燥机排水阀，排干净溶液。
排干净三乙胺乙醇溶液后从结晶罐向洗涤过滤干燥机中压注射用水，冲洗进料管道。
打开洗涤过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机15～20分钟。
清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。
清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。
6.3取样方法
6.3.1清洗水样
在注射用水清洗过程中，取第5，10分钟的清洗水样各20ml；在清洗结束后，打开注射用水阀2~3分钟，由罐底排水处取最终淋洗水样20ml于洁净取样瓶中，标明名称、编号及取样日期。
6.3.2表面擦拭样
6.3.2.1清洗结束后，用DMSO润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的DMSO，擦拭设备的指定部位A、B、C点（见设备简图）。
6.3.2.2将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，将棉签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭方向垂直（见下图）。
擦拭区域约为10cm×10cm，每擦拭一个区域，换一根棉签。
6.3.2.4擦拭完毕后将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞，标识次序。
放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。
6.3.2.5制备对照样品：
按照6.3.2.2相关内容，湿润棉签，将棉签直接放入试管并加塞。
6.3.2.6在试管上标明名称、位置、编号及取样日期。
6.3.3取样方法验证
6.3.3.1准备一块500×500mm的不锈钢板，平整即可。
6.3.3.2用钢锥划出400×400mm的区域，每搁100mm划线，形成16个100×100mm的方块。
6.3.3.3精密称取0.0080g两性霉素B，DMSO溶解后用乙醇定容至50ml。
6.3.3.4用微量移液器准确移取0.625ml上述溶液，分五次移至100×100mm的方块中，使其均匀分布。
6.3.3.5根据实际转移的溶液体积计算单位面积的两性霉素B的含量（约1µg/cm2）。
6.3.3.6自然干燥或用电吹风温和地吹干表面。
6.3.3.7按照6.3.2.2擦拭表面，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棒，共擦6个方块。
6.3.3.8擦拭完成后，将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞。
放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。
6.3.3.9计算回收率和回收率的RSD。
6.3.3.10可接受的标准
取样回收率大于70%，体现重现性多次取样回收率的RSD小于20%。
6.4检查方法
6.4.1污物目测
人工擦拭后，检查洗涤过滤干燥机罐壁、罐底、搅拌桨、波纹管及出料口处，无明显的目测污物。
6.4.2HPLC法
表面擦拭样用HPLC法测定。
6.4.2气相色谱法
清洗水样用气相色谱法测定。
6.5检查频率
全面检查设备的清洗效果3次，连续检查3批。
7验证记录
8数据分析
对检验数据进行统计分析，记录偏差及处理情况。
9偏差分析
对验证实施中出现的偏差及处理情况进行评价，确认偏差级别。
10验证小结
11附录
回收率验证记录
年AmB-QX-01
电子天平仪器型号:
仪器编号:
校验有效期:
1.0.016%两性霉素B溶液的配制:
两性霉素B批号
两性霉素B用量
g
称量人
DMSO批号
乙醇批号
配置体积
ml
配置日期
月日
2.回收率验证:
微量移液器规格
仪器编号
擦拭时间
月日:
擦拭人
取样点
1
2
3
4
5
6
取样时间
月日:
月日:
月日:
取样人
两性霉素B含量（μg/ml）
回收率
1.
2.
3.
4.
5.
6.
回收率的RSD
洗涤过滤干燥机清洗检查记录
年AmB-QX-02
上次生产产品批号第次验证
清洗步骤
注射用水
冲洗
人工擦拭
注射用水
冲洗
三乙胺的
乙醇溶液
注射用水
冲洗
开始清洗时间
:
:
:
:
:
结束清洗时间
:
:
:
:
:
清洗人
污物目测
检查
罐壁
罐底
搅拌桨
波纹管
出料口
检查人
上次生产产品批号第次验证
清洗步骤
注射用水
冲洗
人工擦拭
注射用水
冲洗
三乙胺的
乙醇溶液
注射用水
冲洗
开始清洗时间
:
:
:
:
:
结束清洗时间
:
:
:
:
:
清洗人
污物目测
检查
罐壁
罐底
搅拌桨
波纹管
出料口
检查人
上次生产产品批号第次验证
清洗步骤
注射用水
冲洗
人工擦拭
注射用水
冲洗
三乙胺的
乙醇溶液
注射用水
冲洗
开始清洗时间
:
:
:
:
:
结束清洗时间
:
:
:
:
:
清洗人
污物目测
检查
罐壁
罐底
搅拌桨
波纹管
出料口
检查人
洗涤过滤干燥机清洗验证检验记录
年AmB-QX-03
两性霉素B残留含量（g/cm2）=
取样点
检验值
含量
是否符合要求
A
μg/ml
=g/cm2
=
μg/ml
B
μg/ml
=g/cm2
=
μg/ml
C
μg/ml
=g/cm2
=
μg/ml
取样人
检验人
检验日期：
月日
注：
3180000为洗涤过滤干燥机的内表面积（cm2）。
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